CN112237567B - 一种介孔海绵骨针及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种介孔海绵骨针,所述的介孔海绵骨针是在海绵骨针的表面修饰介孔材料。海绵骨针尤其是蜂海绵骨针(SHS)可刺入皮肤角质层打开皮肤屏障,并长时间滞留于皮肤角质层形成大量持续存在的微通道,远高于传统微针作用皮肤后微通道持续的时间。本发明中的介孔海绵骨针(Mesoporous Sponge Spicules,mSS)尤其是介孔蜂海绵骨针(mSHS)的表面修饰了介孔材料,可以吸附装载各种药物,尤其是难溶性药物或者生物活性成分,这样可以使被装载的药物或者生物活性成分随着介孔骨针进入皮肤而后再从介孔层释放到皮肤深层。
Description
技术领域
本发明涉及一种介孔海绵骨针(surface modified sponge spicules withmesoporous silica,mSS)。
背景技术
皮肤给药(Skin Drug Delivery)相比其他给药途径有很多独特的优势,主要体现在:避免肝脏首过效应;药物吸收不受消化道环境和胃肠道功能的影响;可缓释或控释给药;病人治疗的顺应性好;等等。然而,皮肤的本质是一种生物膜屏障,除了极少数的药物分子(分子量小于500Da且油水分配系数适中)可以通过皮肤角质层屏障,绝大部分的药物分子很难通过皮肤渗透吸收,因此,如何克服皮肤屏障,安全有效地将各种理化性质不同的生物大分子药物或活性物质经皮输送至病灶部位,是一项极具挑战性的工作,同时也是皮肤给药领域的研究难点和热点。
在所有的皮肤促渗技术中,微针技术最具发展前景。微针技术自从1998年面世以来,已经逐渐发展出五大类别,包括实心微针、空心微针、可溶微针、涂层微针及相转化微针,主要用于疫苗接种,胰岛素给药和皮肤疾病的治疗等方面。然而,微针技术在皮肤疾病治疗上依然面临着一系列挑战及瓶颈问题,包括:实心微针的微孔维持时间太短,微通道通常会在微针离开皮肤后的20min内自动闭合,这极大地限制了药物的经皮渗透量和生物利用度。微针贴片(包括可溶微针、涂层微针、空心微针等)的给药面积固定且相对较小(通常1cm2),限制了其用于大面积皮肤病变的治疗。微针通常为阵列排布,在鼻翼等异面和非平坦区域难以发挥作用。
申请人从人工养殖的蜂海绵(Sponge Haliclona sp.)中分离纯化获得的蜂海绵骨针(Sponge Haliclona sp.spicules),其末端尖锐,性质稳定且机械强度高(SiO2含量95%),形态单一且尺寸均匀(长度约120μm,直径约7μm),可作为一种微针技术应用于皮肤给药,有效促进模型药物(S.Zhang,et al.,2017)和纳米载体的经皮吸收(C.Zhang,etal.,2019)。SHS在小鼠活体皮肤上递送模型药物(葡聚糖,分子量10KDa)的效率是商业化实心微针200μm的大约15倍。然而,SHS用于皮肤给药仍然存在多个不足之处:1)SHS的促渗效果随着药物的分子量的增加而急剧减小;2)整个给药步骤要分为两步,不够便捷。先用SHS预处理皮肤打开皮肤通道,再在预处理后的皮肤表面涂抹药物;3)药物长时间停留在皮肤表面,需要通过SHS形成的微通道逐渐被吸收进入皮肤,期间某些药物会降解或失活。
发明内容
本发明的主要目的,在于提供一种介孔海绵骨针。
本发明解决其技术问题的所采用的技术方案是:
一种介孔海绵骨针,是在海绵骨针的表面修饰介孔材料。
优选地,所述的介孔海绵骨针的比表面积为5-50m2/g。
优选地,所述的海绵骨针为蜂海绵骨针。
所述的介孔材料,优选为二氧化硅。其它可用的介孔材料还包括TiO2,Al2O3,ZnS、MnO2、ZnCrAlPO和CrAlPO等。
本发明还提供所述的介孔海绵骨针,在作为经皮递送活性物质或者经皮给药的载体上用途。
进一步,本发明还提供所述的介孔海绵骨针,在作为经皮给药的脂溶性药物或者活性物质的载体上用途。
优选地,所述的活性物质为分子量小于2000的分子,其均可以用介孔海绵骨针携载。进一步优选,所述的活性物质为分子量小于800的分子。
本发明的进一步技术方案为:
一种介孔海绵骨针的制备方法,包括如下步骤:
1)1重量份的海绵骨针加入去离子水中,其质量体积比g/ml为1:100-500,然后加入海绵骨针0.1-1倍重量份的阳离子表面活性剂,以及适量硅源的水解聚合的催化剂,100-1000体积小分子醇类,搅拌20-40min形成均一的溶液;
2)0.1-1体积硅源逐滴加入其中,然后30-100℃静止反应20-100小时,用水清洗去除副产物,100-120℃老化过夜;
3)去除表面活性剂,制得介孔海绵骨针。
优选地,所述的阳离子表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)或十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)。
优选地,所述的硅源的水解聚合催化剂为浓氨水或氢氧化钠中的一种;氢氧化钠或盐酸的浓度分别为20-50%,加入体积为0.01-0.5体积。
优选地,步骤2)所述的硅源包括正硅酸甲酯、正硅酸乙酯或正硅酸丙酯中的至少一种。
优选地,去除表面活性剂的方法为通过溶剂萃取,所述的溶剂萃取条件为70-95℃回流10-15h,萃取1-5次,或是通过煅烧法去除,500-600℃下煅烧6-10h。
本发明所述的小分子醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
优选地,所述的萃取溶剂包括以下的至少一种:体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1-1M盐酸溶液的混合液、体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1-1M硝酸铵溶液的混合液、体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1-1M氯化钠溶液的混合液。
本技术方案与背景技术相比,它具有如下优点:
1.介孔海绵骨针(mSS)尤其是介孔蜂海绵骨针(mSHS)可刺入角质层打开皮肤屏障,并长时间滞留于皮肤角质层形成大量持续存在的微通道(至少72h),远高于传统微针作用皮肤后微通道停留的时间(20min);
2.mSS可以单独或和多种半固体制剂混合,用于任意面积且任何非平坦的皮肤病变部位;
3.整个给药步骤只分为按摩一步,方便快捷;
4.由于介孔材料具有同时装载多种药物的能力,因此mSS也可以同时装载多种药物一并递送到皮肤内,有望实现对某些皮肤疾病的协同治疗;
5.可以将不同类型的药物分子装载到mSS表面的介孔层内,有效地提高了药物的溶解度或稳定性,药物会随着mSS一起刺入皮肤且不受药物自身理化性质的影响,而后再从介孔层中释放出来
6.mSS作用于皮肤后,将随着角质细胞的生理性剥落而自动脱离皮肤,皮肤屏障可逐渐恢复,不会对皮肤造成严重的创伤。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为介孔蜂海绵骨针(mSHS)和蜂海绵骨针(SHS)的扫描电镜表征结果及其对比。A,B分别为介孔蜂海绵骨针正面和截面扫描电镜图;C,D分别为蜂海绵骨针正面和截面的扫描电镜图。图A显示介孔蜂海绵骨针表面修饰一层介孔材料,截面图(图B)显示了蜂海绵骨针外成功修饰一层介孔材料。
图2为介孔蜂海绵骨针(mSHS)和蜂海绵骨针(SHS)的透射电镜表征结果及其对比。A为介孔蜂海绵骨针透射电镜图;B为蜂海绵骨针透射电镜图。图中显示出蜂海绵骨针表面修饰的是中空介孔材料。
图3为mSHS及SHS比表面积。经表面修饰一层介孔二氧化硅材料后,mSHS比表面积显著高于SHS组,经全自动比表面分析仪测定得出mSHS表面修饰的介孔二氧化硅的介孔直径为7.05nm。*表示mSHS与SHS组的比表面积有显著性差异(p<0.05)。
图4为装载香豆素6(Coumarin 6)后的mSHS(mSHS@Coumarin 6)在共聚焦显微镜下成像。
图5为各皮层Coumarin 6含量(μg)(透皮16h)。
图6为不同皮层Coumarin 6荧光分布图。A为mSHS@Coumarin 6组荧光分布图,B为SHS+Coumarin 6(SHS按摩后涂抹Coumarin 6)组荧光分布图,C为直接涂抹Coumarin 6荧光分布图,D为空白猪皮的荧光分布图。
图7为mSHS在对不同浓度Coumarin 6载药量。
图8为mSHS装载不同浓度Coumarin 6荧光图。a为1mg/ml,b为2mg/ml,c为5mg/ml,d为10mg/ml,e为20mg/ml,f为30mg/ml,g为40mg/ml
具体实施方式
实施例1
蜂海绵骨针表面修饰介孔二氧化硅
蜂海绵骨针:制备方法见CN201610267764.6“高纯度海绵骨针的制备方法”
可以采用如下的方法制备蜂海绵骨针表面修饰介孔二氧化硅:
①100mg的蜂海绵骨针,加入35ml的去离子水、80mg十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)或十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、浓氨水(也可为氢氧化钠或盐酸)(3-10ul,20-50wt%)、乙醇(10-100ml),搅拌30min形成均一的溶液;
②30-100ul正硅酸甲酯(也可为正硅酸乙酯或正硅酸丙酯)逐滴加入其中,然后30-100℃静止反应20-100小时,用水清洗去除副产物,100-120℃老化过夜;
③通过溶剂萃取的方法去除表面活性剂除,其中溶剂可为乙醇溶液和0.1M盐酸溶液的混合液(v/v,10:1)、乙醇溶液和0.1M硝酸铵溶液的混合液(v/v,10:1)、乙醇溶液和0.1M氯化钠溶液的混合液(v/v,10:1),70-95℃回流12h,重复回流3次,(去除表面活性剂也可采用在550℃下煅烧8小时的方法)。
具体的,在本实施例中,是采用如下方法制备:
①100mg的蜂海绵骨针,加入35ml的去离子水、80mg十六烷基三甲基溴化铵(CTAB),浓氨水10ul,25wt%、乙醇50ml,搅拌30min形成均一的溶液;
②50ul正硅酸甲酯逐滴加入其中,然后60℃静止反应24小时,用水清洗去除副产物,100℃老化过夜;
③通过溶剂萃取的方法去除表面活性剂除,其中溶剂为乙醇溶液和0.1M盐酸溶液的混合液(v/v,10:1),90℃回流,时间为12小时,重复回流3次。制得介孔蜂海绵骨针。
用扫描电子显微镜、透射电子显微镜以及全自动比表面分析仪对介孔骨针进行表征,其结果见图1和图2。
mSHS及SHS比表面积对比见图3。
实施例2
以香豆素6(Coumarin 6)作为脂溶性模型药物,研究mSHS对Coumarin 6的载药及经皮给药效果。
①载药过程:二氯甲烷作为溶剂,制备不同浓度的Coumarin 6溶液;称取10mgmSHS置于离心管后,加入600μl不同浓度的Coumarin 6,旋转震荡12h,载药结束,然后将mSHS和Coumarin 6的混合液离心,除尽上清药物溶液后,将载药后的mSHS置于通风橱中自然晾干,即制备出装载Coumarin 6的mSHS(mSHS@Coumarin 6)。见图4。
将mSHS@Coumarin 6置于一定量的乙醇溶液中,置于摇床震荡12h(28℃,200rpm),然后根据乙醇溶液中Coumarin 6的含量,计算出对应mSHS的载药量。其结果见图7.
载药量定量结果
载药量:每毫克mSHS装载Coumarin 6的质量(μg)
表1mSHS在对不同浓度Coumarin 6载药量
Coumarin 6浓度(mg/ml) | 载药量(μg/mg) |
1 | 1.25 |
2 | 2.19 |
5 | 4.30 |
10 | 12.52 |
20 | 27.64 |
30 | 30.28 |
40 | 52.56 |
从载药量结果可以看出(表1&图7),随着Coumarin 6浓度的不断增大,mSHS对Coumarin 6的装载量也不断增加,因Coumarin 6在二氯甲烷中的溶解度有限,所以最终选择药物浓度为40mg/ml的浓度,作为mSHS装载Coumarin 6的最佳装载药物浓度。
载药量定性结果
将mSHS@Coumarin 6于激光共聚焦显微镜下观察荧光强度,结果见图8。
3.mSHS@Coumarin 6应用于体外经皮促渗效果研究
mSHS@Coumarin 6装载条件:载药药物浓度为40mg/ml。实验分为三组,分别为:(1)mSHS@Coumarin 6组;(2)SHS按摩+Coumarin 6;(3)仅Coumarin 6给药组。其中2,3两组给药体系为Coumarin 6在30%乙醇中的饱和溶液,给药体积为200μl。
取新鲜猪皮截取直径为40mm的圆片,除去皮下脂肪组织,将猪毛剃至不长于2mm。将猪皮用清水冲洗干净,安装在Franz扩散透皮装置上,除去猪皮与接收池中缓冲液间的气泡。在给药池(直径15mm,给药面积1.77cm2)加入1mL缓冲液,用波形发生器和万用表测试猪皮电导性能,施加100mV,100Hz交流电,若通过猪皮的电流小于10uA,则说明皮肤角质层屏障功能完好,可以用于实验,然后除去皮肤上的缓冲液,待用。第一组实验中,在给药池中加入10mg mSHS@Coumarin 6,然后借助迷你按摩装置或者手动按摩2min,然后直接透皮16h即可。第二组实验中,在给药池中加入10mg SHS,然后借助迷你按摩装置或者手动按摩2min,按摩完成后,缓冲液或清水清洗该部位皮肤,去掉残留SHS,然后再在皮肤上加入200uLCoumarin 6(30%乙醇中Coumarin 6的饱和溶液)溶液,并使液体均匀铺在SHS按摩过的皮肤,透皮16h。第三组实验中,直接在皮肤上加入200uL Coumarin 6(30%乙醇中Coumarin 6的饱和溶液)溶液,并使液体均匀铺在皮肤表面,透皮16h。透皮结束后,在接受池(Rec)中取样。用缓冲液清洗五次,取下猪皮。采用两种方法检测Coumarin 6促透效果。(1)取下猪皮后,把给药部位的皮肤切下,使用胶带剥离方法依次剥下10层角质层,刮下表皮层,切碎真皮层,分组浸泡于4mL磷酸盐缓冲液甲醇(体积比为1:1),室温200r/min的方式分别提取第一-层角质层(SC1),第二到五层角质层(SC2),第六到十层角质层(SC3),表皮层(Epi)和真皮层(Der)中Coumarin 6。在全波长酶标仪上读取测定各层皮肤组织及接受池中Coumarin6的含量。(2)在皮肤的给药部位用冲子切下直径为5mm的组织块,迅速冻在冷冻包埋剂中。在冷冻切片机上将包有组织的包埋块切成厚度为20um的薄片,用中性树胶封片,使用共聚焦显微镜观察不同皮层荧光强度。
表2各皮层Coumarin 6含量(μg/1.77cm2)(透皮16h)
组别 | SC1 | SC2 | SC3 | Epi | Der | Rec | Total |
mSHS | 0.139±0.038 | 0.258±0.076 | 0.228±0.049 | 13.272±2.716 | 0.936±0.261 | 0.253±0.137 | 15.085±2.955 |
SHS | 0.003±0.000 | 0.014±0.001 | 0.025±0.007 | 0.035±0.003 | 0.007±0.004 | 0.156±0.025 | 0.241±0.025 |
Control | 0.005±0.001 | 0.009±0.002 | 0.019±0.003 | 0.021±0.007 | 0.015±0.011 | 0.130±0.043 | 0.199±0.047 |
从定量结果来看,mSHS组的透皮量远高于其余两组的透皮量,但是主要集中在表皮层,在实验过程中也会发现这一现象,表皮层的含量明显较高。透皮池里的含量三者没有显著差别,可能是脂溶性的物质相对于水溶性的物质来讲,更难达到皮肤深层,大都积聚在皮肤表层。
参见图5,图中定量结果可知:mSHS组的总透皮量远高于其余两组的透皮量,药物主要集中在表皮层,透皮池里的含量三者没有显著差别,脂溶性的物质相对于水溶性的物质来讲,更难达到皮肤深层,大都积聚在皮肤表层。由结果可知mSHS技术显著促进了Coumarin 6的经皮递送效果。
参见图6,Coumarin 6在猪皮中的荧光分布来看,mSHS@Coumarin 6组荧光强度远高于其余两组(B,C),说明mSHS携载Coumarin 6可以显著提升Coumarin 6的溶解度及经皮吸收量,三种经皮给药方式,Coumarin 6均主要集中于皮肤表皮层,真皮层含量不多。
以上所述,仅为本发明较佳实施例而已,故不能依此限定本发明实施的范围,即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰,皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (12)
1.一种介孔海绵骨针,其特征在于:所述的介孔海绵骨针是在海绵骨针的表面修饰介孔材料,所述的介孔材料为介孔二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的介孔海绵骨针,其特征在于:所述的介孔海绵骨针的比表面积为5-500 m2/g。
3.根据权利要求1所述的介孔海绵骨针,其特征在于:所述的海绵骨针为蜂海绵骨针。
4.根据权利要求1或2或3所述的介孔海绵骨针,在制备经皮递送活性物质的载体上的用途。
5.根据权利要求1或2或3所述的介孔海绵骨针,在制备经皮给药的载体上的用途。
6.根据权利要求1或2或3所述的介孔海绵骨针,在制备经皮给药的脂溶性药物载体上的用途。
7.如权利要求1所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,包括如下步骤:
1)1重量份的海绵骨针加入去离子水中,其质量体积比g/ml为1:100-500, 然后加入海绵骨针0.1-2倍重量份的阳离子表面活性剂,以及适量硅源的水解聚合的催化剂,100-1000体积小分子醇类,搅拌20-40 min形成均一的溶液;
2)0.1-1体积硅源逐滴加入其中,然后30-80 ℃静止反应20-100小时,用水清洗去除副产物,100-120℃老化过夜;
3)去除表面活性剂,制得介孔海绵骨针。
8.如权利要求7所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,其特征在于,所述的阳离子表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)或十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)。
9.根据权利要求7所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,其特征在于:所述的硅源的水解聚合催化剂为浓氨水或氢氧化钠中的一种;氢氧化钠的浓度为20-50%,加入体积为0.01-0.5体积。
10.根据权利要求7所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的硅源包括正硅酸甲酯、正硅酸乙酯或正硅酸丙酯中的至少一种。
11.根据权利要求7所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,其特征在于:去除表面活性剂的方法为通过溶剂萃取,所述的溶剂萃取为70-95℃回流10-15 h,萃取1-5次;或是通过煅烧法去除表面活性剂,所述的煅烧法为500-600℃下煅烧6-10h。
12.根据权利要求11所述的一种介孔海绵骨针的制备方法,其特征在于:所述的溶剂包括以下的至少一种:体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1-1M盐酸溶液的混合液、体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1 -1M 硝酸铵溶液的混合液、体积比为5-15:1的乙醇溶液和0.1-1 M氯化钠溶液的混合液。
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