CN111004256B - 氯诺昔康葛根素共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯诺昔康葛根素共晶，所述共晶由氯诺昔康与葛根素按摩尔比1:1结合形成，并具有以2θ角值表示的粉末X‑射线衍射图、以及红外谱图。制备方法包括步骤：氯诺昔康与葛根素按照一定的摩尔比溶解于有机溶剂中，经减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，置于电阻炉内脱去溶剂，即得氯诺昔康葛根素共晶。本发明的共晶与氯诺昔康单体和葛根素单体及其物理混合物的粉末X射线衍射及红外均不同，所述共晶的结晶形态是一种不同于单体及物理混合物的新晶型，提高氯诺昔康的可压性，及氯诺昔康与葛根素的水溶性。

Description

氯诺昔康葛根素共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及氯诺昔康葛根素共晶及其制备方法。
背景技术
氯诺昔康(Lornoxicam)属昔康类的非甾体抗炎镇痛药，其作用部位主要在中枢神经系统和外周疼痛区，具有止痛、抗炎和解热功效，临床上广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等疾病的治疗，在非甾体类镇痛抗炎药中占据重要地位，具有较好的市场发展前景。其化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，分子式为C13H10ClN3O4S2，结构式如下所示：
Figure BDA0002314388260000011
葛根素(Puerarin)是从豆科植物葛根和野葛干燥根中提取的一种异黄酮类化合物，具有广泛的药理作用。临床上作为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量和抗血小板聚集的作用；同时葛根素可改善微循环，去除骨内的静脉瘀积，降低骨内压，对治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎有确切疗效。其化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羟基异黄酮，分子式为C21H20O9，结构式如下所示：
Figure BDA0002314388260000012
非甾体类抗炎药作为治疗骨性关节炎的常用药物，常与软骨保护剂联合使用，例如，参见张晨等人的研究(Chin J Joint Surg(Electronic Edition).2017Apr；11(02):180-184.)。葛根素通过提高软骨中基质金属蛋白酶抑制剂的表达，抑制基质金属蛋白酶对关节软骨的降解作用，保护软骨细胞外基质降解、减轻软骨破坏，可作为软骨保护剂。氯诺昔康为非甾体类抗炎药，其与软骨保护剂(葛根素)之间存在联合用药潜质，具有良好的应用前景。氯诺昔康为BCSⅡ类药物，在水中几乎不溶，且其可压性较差。葛根素为BCSⅣ类药物，溶解度与渗透性均较低。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种氯诺昔康葛根素共晶及其制备方法，该共晶解决了氯诺昔康和葛根素水溶性差的问题；同时，解决了氯诺昔康可压性较差的问题。
技术方案：本发明的氯诺昔康葛根素共晶，所述共晶由氯诺昔康与葛根素按摩尔比1:1结合形成，并具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，粉末X射线衍射分别在9.39°、12.15°、13.97°、15.03°、22.48°、23.12°、39.65°、39.90°处有特征衍射峰。
所述共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱分别在3900.07cm-1、3849.92cm-1、3672.47cm-1、3645.46cm-1、3360.00cm-1、3093.82cm-1、2924.09cm-1、2353.16cm-1、1639.49cm-1、1600.92cm-1、1562.34cm-1、1516.05cm-1、1431.18cm-1、1392.61cm-1、1342.46cm-1、1296.16cm-1、1242.16cm-1、1207.44cm-1、1188.15cm-1、1161.15cm-1、1126.43cm-1、1099.43cm-1、1080.14cm-1、1041.56cm-1、921.97cm-1、887.26cm-1、829.39cm-1、794.67cm-1、779.24cm-1、748.38cm-1、667.37cm-1、628.79cm-1、613.36cm-1、582.50cm-1、547.78cm-1、524.64cm-1、501.49cm-1、459.06cm-1、420.48cm-1处有吸收峰。
上述的氯诺昔康葛根素共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氯诺昔康与葛根素溶解于溶剂中，得到制晶溶液。
(2)在温度为30-80℃的条件下去除步骤(1)中得到的制晶溶液中的溶剂，并真空干燥24h，得到共晶前体；其中，温度优选35-55℃。
(3)将步骤(2)中得到的共晶前体在温度为155-175℃的条件下脱去溶剂，得到所述氯诺昔康葛根素共晶。
步骤(1)中，所述氯诺昔康与葛根素的摩尔比为1:0.9-1.1。
步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲醇与氯仿的混合溶剂，且甲醇与氯仿的体积比为1:1-8，优选1:1.5-5。
步骤(2)中，去除制晶溶液中溶剂的方式为减压旋转蒸发。
步骤(2)中，真空干燥的温度为18-37℃，优选20-35℃。
步骤(3)中，脱去溶剂的方式采用在电阻炉内加热，加热时间为1-3min，优选2min。
有益效果：1、本发明的共晶与氯诺昔康单体和葛根素单体及其物理混合物的粉末X射线衍射及红外均不同，共晶的结晶形态是一种不同于单体及物理混合物的新晶型；2、氯诺昔康与葛根素制备形成氯诺昔康葛根素共晶，与原料药相比，该共晶可增加氯诺昔康与葛根素在水中的溶解度，提高氯诺昔康的可压性。
附图说明
图1是氯诺昔康晶体的粉末X射线衍射图；
图2是葛根素晶体的粉末X射线衍射图；
图3是氯诺昔康与葛根素晶体物理混合物的粉末X射线衍射图；
图4是氯诺昔康葛根素共晶的粉末X射线衍射图；
图5是氯诺昔康晶体的红外光谱；
图6是葛根素晶体的红外光谱；
图7是氯诺昔康与葛根素晶体物理混合物的红外光谱；
图8是氯诺昔康葛根素共晶的红外光谱；
图9是氯诺昔康葛根素共晶的DSC图；
图10是氯诺昔康葛根素共晶的TGA图；
图11是氯诺昔康晶体与氯诺昔康葛根素共晶的可压性比较示意图。
具体实施方式
实例1
氯诺昔康葛根素共晶的制备方法：
将0.371g氯诺昔康与0.434g葛根素加入80mL甲醇和120mL氯仿的混合溶剂中，溶解至澄清液体，经30℃下减压旋转蒸发，于20℃真空干燥24h后，放置于155℃电阻炉内2min脱去溶剂，得到氯诺昔康葛根素共晶。
实例2
氯诺昔康葛根素钠盐复合物的制备方法：
将0.371g氯诺昔康与0.434g葛根素加入40mL甲醇和160mL氯仿的混合溶剂中，溶解至澄清液体，经55℃下减压旋转蒸发，于25℃真空干燥24h后，放置于165℃电阻炉内2min脱去溶剂，得到氯诺昔康葛根素共晶。
实例3
氯诺昔康葛根素钠盐复合物的制备方法：
将0.371g氯诺昔康与0.434g葛根素加入25mL甲醇和175mL氯仿的混合溶剂中，溶解至澄清液体，经80℃下减压旋转蒸发，于35℃真空干燥24h后，放置于175℃电阻炉内2min脱去溶剂，得到氯诺昔康葛根素共晶。
测试例
对实施例1-3的原料及制得的氯诺昔康葛根素共晶进行检测，具体如下：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker公司)
靶：Cu-Kα靶
波长：
Figure BDA0002314388260000041
管压：50kV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
测定结果：氯诺昔康葛根素共晶在9.39°、12.15°、13.97°、15.03°、22.48°、23.12°、39.65°、39.90°处有特征峰，见图4。
其中，氯诺昔康晶体、葛根素晶体及氯诺昔康与葛根素晶体物理混合物的粉末X射线衍射图分别见图1-3。
2、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：IRAffinity-1S傅立叶变换红外光谱仪
光谱范围：4000-400cm-1
测定结果：氯诺昔康葛根素共晶在3900.07cm-1、3849.92cm-1、3672.47cm-1、3645.46cm-1、3360.00cm-1、3093.82cm-1、2924.09cm-1、2353.16cm-1、1639.49cm-1、1600.92cm-1、1562.34cm-1、1516.05cm-1、1431.18cm-1、1392.61cm-1、1342.46cm-1、1296.16cm-1、1242.16cm-1、1207.44cm-1、1188.15cm-1、1161.15cm-1、1126.43cm-1、1099.43cm-1、1080.14cm-1、1041.56cm-1、921.97cm-1、887.26cm-1、829.39cm-1、794.67cm-1、779.24cm-1、748.38cm-1、667.37cm-1、628.79cm-1、613.36cm-1、582.50cm-1、547.78cm-1、524.64cm-1、501.49cm-1、459.06cm-1、420.48cm-1处有吸收峰，见图8。
其中，氯诺昔康晶体、葛根素晶体及氯诺昔康与葛根素晶体物理混合物的红外光谱分别见图5-7。
3、差示扫描量热法(DSC)
仪器：NETZSCH DSC 204F1型差示扫描热分析仪
范围：50-250℃
升温速度：10℃/min
测定结果：氯诺昔康葛根素共晶在205.8℃处出现降解峰，如图9所示。
4、热重分析仪(TGA)
仪器：NETZSCH TG209C热重分析仪
范围：50-300℃
速度：10℃/min
测定结果：氯诺昔康葛根素共晶的热重曲线显示在约200℃开始降解，如图10所示。
5、溶解度测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：
仪器：安捷伦(Agilent，1260)
色谱柱：Ultimate XB-C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：水相为NaH2PO4(pH 5.0)、有机相为纯乙腈，按表1进行梯度洗脱
流速：1ml/min
柱温：40℃
检测波长：376nm，250nm
进样量：20μl
表1梯度洗脱程序
Figure BDA0002314388260000051
以水为介质，采取摇瓶法进行氯诺昔康晶体、葛根素晶体和氯诺昔康葛根素共晶的平衡溶解度测定。即分别量取4ml水于西林瓶中，加入过量的药物，置于恒温25℃条件下震荡48h后，取上层清液经0.22μm亲水PTFE微孔滤膜过滤，续滤液经适当稀释后注入HPLC进行测定，计算溶解度。结果见表2。
表2各样品在水中的溶解度结果
Figure BDA0002314388260000061
测定结果：氯诺昔康葛根素共晶中氯诺昔康和葛根素在水中的溶解度均有显著提高，与原料药相比，氯诺昔康与葛根素溶解度分别提高约4倍和1.5倍。
6、可压性测定
分别取氯诺昔康晶体、氯诺昔康与葛根素晶体物理混合物和氯诺昔康葛根素共晶0.25g，于不同压力下(1-5T)压制成片后测定片剂硬度，考察不同样品的可压性。结果见附图11。
测定结果：氯诺昔康本身在低压力(3T以下)无法压制成片；相较氯诺昔康晶体及物理混合物，氯诺昔康葛根素共晶显著提高了氯诺昔康的可压性。

Claims (6)

1.一种氯诺昔康葛根素共晶，其特征在于：所述共晶具有以2θ角值表示的粉末X射线衍射图，如图4所示，粉末X射线衍射分别在9.39°、12.15°、13.97°、15.03°、22.48°、23.12°、39.65°、39.90°处有特征衍射峰；
所述共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱分别在3900.07 cm-1、3849.92 cm-1、3672.47cm-1、3645.46 cm-1、3360.00 cm-1、3093.82 cm-1、2924.09 cm-1、2353.16 cm-1、1639.49 cm-1、1600.92 cm-1、1562.34 cm-1、1516.05 cm-1、1431.18 cm-1、1392.61 cm-1、1342.46 cm-1、1296.16 cm-1、1242.16 cm-1、1207.44 cm-1、1188.15 cm-1、1161.15 cm-1、1126.43 cm-1、1099.43 cm-1、1080.14 cm-1、1041.56 cm-1、921.97 cm-1、887.26 cm-1、829.39 cm-1、794.67cm-1、779.24 cm-1、748.38 cm-1、667.37 cm-1、628.79 cm-1、613.36 cm-1、582.50 cm-1、547.78 cm-1、524.64 cm-1、501.49 cm-1、459.06 cm-1、420.48 cm-1处有吸收峰。
2.权利要求1所述的氯诺昔康葛根素共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将氯诺昔康与葛根素溶解于溶剂中，得到制晶溶液，所述氯诺昔康与葛根素的摩尔比为1:0.9-1.1，所述溶剂为甲醇与氯仿的混合溶剂，且甲醇与氯仿的体积比为1:1-8；
（2）在温度为30-80℃的条件下去除步骤（1）中得到的制晶溶液中的溶剂，并真空干燥，得到共晶前体，所述真空干燥的温度为18-37℃；
（3）将步骤（2）中得到的共晶前体在温度为155-175℃的条件下脱去溶剂，得到所述氯诺昔康葛根素共晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述溶剂为有机溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，去除制晶溶液中溶剂的方式为减压旋转蒸发。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，脱去溶剂的方式采用在电阻炉内加热。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：加热时间为1-3min。
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