CN111001039A - 一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用。所述材料的制备方法包括：将如下混合溶液进行固型和干燥的步骤：所述混合溶液的溶质包括胶原蛋白和壳聚糖，溶剂为酸溶液；所述胶原蛋白在所述混合溶液中的浓度为60‑90mg/mL；所述壳聚糖在所述混合溶液中的浓度为20‑40mg/mL。本发明产品保留了原有胶原蛋白神经修复产品的优点，在缝合性能、降解性能方面得到了明显提升，还可以增加导电功能，更加符合理想神经导管的要求，且本发明选择的材料适于神经修复，不增加新溶剂，无新的化学试剂残留问题。

Description

一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体说是一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用。
背景技术
随着工业生产机械化程度的提高和交通事业的发展，周围神经损伤的发生率呈大幅度上升的趋势。在我国这类神经损伤每年约发生200万例。随着显微外科设备和技术的发展，周围神经损伤修复的临床疗效不断提高，缺损间隙较短可直接精细缝合或小间隙桥接；缺损距离较长可采用神经组织移植或神经导管桥接。对于短距离缺损，直接缝合修复时在断端吻合口周围很容易形成瘢痕组织，阻碍神经向远端再生，且在吻合口处周围组织的粘连还会大大降低神经恢复效果。对于长距离缺损的修复，单纯神经缝合修复会因张力过大会抑制轴突再生，且神经直接缝合有一定的错长率。自体神经移植，由于神经来源有限，神经匹配度差，存在需要进行多次手术的问题。综上，越来越多的研究学者在寻找一种“神经再生室”，即神经导管，用以桥接神经断端。
周围神经损伤后，远端神经在特定条件下可以引导近端神经生长，该特定条件即一个特定的微环境。神经导管通常是以生物或非生物的材料预制成合适的管状支架，桥接神经断端，在提供神经再生微环境的同时，通过神经趋化诱导、神经营养作用促进神经再生。利用神经导管修复受损神经有以下优点：可减轻缝合口的张力，引导神经纤维的生长，提高神经束对合的精确度，防止瘢痕组织侵入再生的神经纤维；同时在神经导管中置入神经营养因子可以提高神经再生的速度和质量。
理想的神经导管能够最大限度地模拟体内生长环境，为神经再生提供良好的空间、机械性能和营养物质等，即应具备以下特点：①力学性能和机械性能稳定；②组织相容性好，不产生机体免疫反应；③神经再生速度与导管降解速度相匹配；④具有一定的组织渗透性，能吸取氧气和营养等必须物质；⑤导电性，能够刺激神经再生。
市场上的神经修复材料有合成高分子和天然高分子，而天然高分子相对于合成高分子具有更加优异的生物相容性。已经上市应用的I型胶原蛋白神经导管，作为天然高分子，存在力学强度不足，降解过快以及不导电特点，和理想的神经导管仍有一定的差距。此外，现有的研究中已有许多高分子材料与胶原蛋白的复合改性技术，但胶原与大多数高分子材料相容性较差，难以产生协同效应，而且复合过程溶剂选择多样，步骤复杂，最终效果并不理想。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种神经损伤修复材料及其制备方法和应用。本发明产品保留了原有胶原蛋白神经修复产品的优点，在缝合性能、降解性能方面得到了明显提升，还可以增加导电功能，更加符合理想神经导管的要求，且本发明选择的材料适于神经修复，不增加新溶剂，无新的化学试剂残留问题。
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
一方面，本发明提供了一种神经损伤修复材料的制备方法，包括将如下混合溶液进行固型和干燥的步骤：
所述混合溶液的溶质包括胶原蛋白和壳聚糖，溶剂为酸溶液；
所述胶原蛋白在所述混合溶液中的浓度为60-90mg/mL；
所述壳聚糖在所述混合溶液中的浓度为20-40mg/mL。
在一种优选的实施方式中，所述胶原蛋白在所述混合溶液中的浓度为70-80mg/mL；
所述壳聚糖在所述混合溶液中的浓度为25-35mg/mL；优选，30mg/mL。
具体实施时，所述胶原蛋白包括Ⅰ型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、Ⅺ型胶原蛋白、ⅩⅩⅩ型胶原蛋白、ⅩⅩⅩ型胶原蛋白或其任意组合，优选，Ⅰ型胶原蛋白。
在一种优选的实施方式中，所述固型前，包括向所述混合溶液中添加石墨烯的步骤，优选的，所述石墨烯与所述混合溶液的用量比例为2-20mg：1mL，更优选的，5-18mg：1mL，更优选的，8-15mg：1mL。
在一种优选的实施方式中，所述酸溶液包括乙酸溶液、盐酸溶液、三氟乙酸或其任意组合；优选，乙酸溶液，更优选的，所述乙酸溶液的浓度为20-50mg/mL，更优选，20-40mg/mL，更优选，30mg/mL。
在一种优选的实施方式中，所述干燥包括冷冻干燥；优选的，所述冷冻干燥的程序包括：
S1、在温度-80℃-60℃维持30-50min，在温度-20℃～-30℃解冻1-3h；
S2、在常压、温度为-30—-40℃条件下预冷冻处理30-60min；
S3、在气压150-250μbar、温度-20—0℃条件下干燥处理18-20h；
S4、在气压150-250μbar、温度10—25℃条件下干燥处理4-6h。
在一种优选的实施方式中，所述冷冻干燥后还包括高温真空固定，优选的，所述高温真空固定的压力为-0.15—-0.05MPa，温度为100-110℃的条件下固定20-30h。
在一种优选的实施方式中，所述干燥后还包括灭菌的步骤，优选的，所述灭菌为环氧乙烷气体灭菌。
在一种优选的实施方式中，所述神经损伤修复材料包括神经导管和神经支架，优选，神经导管。
另一方面，本发明还提供了一种神经损伤修复材料，由以上任一所述方法制备得到。
本发明保护以上任一所述方法或神经损伤修复材料在制备医用产品中的应用，所述医用产品具有神经损伤修复功能。
本发明的有益效果如下：
1、配方改进不增加新溶剂，无新的化学试剂残留问题；
2、产品制备工艺简单可行，不需要另外增加加工设备；
3、本申请的神经导管产品在缝合性能、降解性能方面得到了明显提升，并增加了导电功能，更加符合理想神经导管的要求。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为石墨烯的X射线衍射(XRD)结果。
图2为石墨烯的原子力显微镜(AFM)结果。
图3为产品1的神经导管管壁处的横切面扫描电镜照片。
图4为产品15的神经导管管壁处的横切面扫描电镜照片。
图5为神经导管对细胞的毒性评价结果。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的胶原蛋白为源自牛跟腱中提取的I型胶原蛋白；
下述实施例中所用的壳聚糖的脱乙酰度为80-95％，粘度为50-800mPa·s；
壳聚糖具有优良的组织相容性、无毒无害、无免疫原性、可生物降解，其代谢产物无毒，且能被生物体完全吸收，且其降解速率可控，并能支持神经细胞粘附和迁移，壳聚糖体内降解的中间产物壳寡糖具有保护神经细胞、促进神经再生等作用。
下述实施例中所用的石墨烯为将300目石墨采用改进的hummers法制备并进一步还原或物理法剥离制备而成，XRD(图1)中2θ为26°附近出现了明显的衍射峰，在2θ为10.7°附近没有出现衍射峰，说明该物质为石墨烯。AFM结果(图2)显示石墨烯表观形貌，石墨烯易团聚，边缘有折叠，厚度约4nm。
石墨烯，是二维的平面多环芳香烃原子晶体，碳原子以sp2杂化轨道呈蜂巢晶格排列构成，具有高导电导热、大比表面积等特性，在生物医学领域的应用包括生物元件、微生物检测、疾病诊断和药物输送、载药、生物成像等。
实施例1、神经导管的制备及性能检测
一、神经导管的制备
1、神经导管用材料的制备
取胶原蛋白、壳聚糖、乙酸水溶液(乙酸浓度为3％)和石墨烯按表1所示浓度混合，获得混合浆液。表1中的“％”代表g/100mL。
2、注入模具
取步骤1得到的17种混合浆液，分别注入中空不锈钢圆柱状模具(直径6mm，长度30mm)，再向模具中央插入直径为4mm的中轴，然后在模具两端安装固定帽，固定中轴。
3、冷冻干燥
1)梯度冷冻干燥：将步骤2的模具置于升降机中，下降速度为10转/min，角度调节为9，时间间隔1.5s，温度降至-60℃关闭升降机，在-80℃-60℃维持40min，在冷冻室-20℃～-30℃条件下解冻2h，打开模具两端的固定帽，取出中轴，得到柱状中空型神经导管，该导管外径6mm，内径4mm。
2)二次冷冻干燥：将步骤1)得到的柱状中空型导管按表2所示程序进一步冷冻干燥。
4、高温真空固定
将步骤3的柱状中空型神经导管在压力为-0.09MPa、温度为105±2℃的条件下固定24h。
5、灭菌
将经步骤4固定的柱状中空型神经导管进行环氧乙烷气体灭菌，灭菌参数如表3所示，得到一系列神经导管，具有三维孔状结构(如图3产品1横截面，图4产品15横截面所示)。图3和图4展示了产品的多孔隙结构，类似细胞外基质结构，形成神经生长通道，并良好的组织渗透性，有利于营养物质的运输。产品15与产品1相比增加了壳聚糖和石墨烯，冻干后仍保留三维多孔结构。
二、神经导管的性能测试
1、溶解情况
记录步骤一中17种神经导管产品(编号为1-17)制备过程中在步骤1的混合浆液中胶原蛋白和壳聚糖的溶解情况，结果如表1所示。
结果表明，在不添加石墨烯的情况下，壳聚糖的添加量为2g/100mL，胶原蛋白的添加量为10g/100mL以上时，混合浆液中的胶原蛋白和壳聚糖不能完全溶解，而胶原蛋白的添加量为5g/100mL，壳聚糖的添加量为5g/100mL以上时，混合浆液中的胶原蛋白和壳聚糖也不能完全溶解，因此，为了保证混合浆液中胶原蛋白和壳聚糖的溶解性，胶原蛋白的添加量应小于10g/100mL，壳聚糖的添加量应小于5g/100mL。乙酸溶液为壳聚糖和胶原的共溶剂，总含量过高，导致无法完全溶解。
2、成型难易
记录步骤一中17种神经导管产品在步骤1和2操作的难易情况，结果如表1所示，其中，“难”表示制作过程中很难操作，混合和注入模具过程很难实现，“易”表示混合和注入模具过程均容易操作。
结果表明：在胶原蛋白和壳聚糖完全溶解于混合浆液的情况下：
当不添加壳聚糖时，胶原蛋白的添加量为10g/100mL以上时，神经导管产品难成型，胶原蛋白的添加量为7g/100mL以下时，神经导管产品易成型，即胶原蛋白添加量越高越难成型；
当添加壳聚糖时，胶原蛋白的添加量为7-8g/100mL且壳聚糖的添加量为1-4g/100mL，神经导管产品易成型；胶原含量过低，产品可成型，但成品力学、降解等性能均较差，胶原含量过高，成型非常困难，难以实现工业化。当胶原含量在一定范围内，适当地加入壳聚糖，壳聚糖分子链上含有大量质子化的氨基，使之具有较强吸附作用，其与胶原分子间产生静电吸引作用；同时壳聚糖分子链上的羟基和氨基可以与胶原分子链产生氢键交联，使混合物中同时存在静电吸引力与氢键作用。胶原纤维由于壳聚糖分子的竞争吸引，改变胶原的分子链状态，从而达到良好的共溶状态。
3、缝合强度
将步骤一中17种神经导管产品分别按照如下方法进行缝合强度测试：
将神经导管的一端固定，在另一端距边缘2mm处用6-0尼龙单丝缝合线穿刺，将缝合线与拉力机相连，以10mm/min的速度进行拉伸，记录瞬间拉断时的最大承受力，结果如表1所示。
结果表明：产品的缝合强度与胶原蛋白的添加量和壳聚糖的添加量成正比，当壳聚糖的添加量增加至3％后产品的缝合强度有下降的趋势；产品的缝合强度与石墨烯含量成反比。
4、电导率
将步骤一中编号为2、12-17的神经导管产品分别采用四探针法测定在湿润状态下的电导率，结果如表1所示。
结果表明：产品的电导率与石墨烯含量、壳聚糖含量和胶原蛋白含量成正比，当石墨烯含量增加至1％后产品的电导率有下降的趋势。
5、破裂时间
取等长的步骤一中编号为1-17的神经导管产品，分别置于等量的浓度为PBS缓冲溶液(pH为7.4)中，于37℃、150r/min条件下震荡，每24h换一次PBS缓冲溶液，记录神经导管的破裂时间，结果如表1所示。
结果表明：产品的破碎时间与胶原蛋白含量和壳聚糖含量成正比，与石墨烯含量无关，其中，产品4-7和13-17的破碎时间为60天以上，相比未加入壳聚糖的纯胶原导管(临床上普遍反应，已经上市的神经导管即产品1，降解时间过快，缝合能力不足)，破碎时间更长，能更长时间和更好地保持原有结构，为神经再生提供良好的微环境。
表1、神经导管的原料组成及性能测试结果
Figure BDA0002320227420000081
表2、制备神经导管的二次冷冻程序
Figure BDA0002320227420000091
表3、环氧乙烷灭菌参数
灭菌剂 50％环氧乙烷：50％二氧化碳
预温温度 54℃±2℃
预温湿度 20％-70％RH
预温时间 2小时
灭菌温度 54℃±2℃
预真空 -60Kpa
药量 1400g(以700g/l纯环氧乙烷计算)
灭菌计时压力范围 10～30Kpa
灭菌时间 4小时
换气真空度 -50Kpa
换气次数 6次
6、毒性评价(CCK-8法)
取RSC96细胞(大鼠雪旺细胞)，种植细胞量为5000个/孔，待细胞种植到96孔板2h后进行饥饿处理，12小时后，将DMEM完全培养基更换为等体积混合液(DMEM完全培养基与不同处理的浸提液按体积比为1：1混合得到)，72h后，每孔加入10μL的CCK8试剂2h，450nm条件下测量细胞培养液的吸光度，结果如图5所示。
其中，无菌环境下不同处理的浸提液分别如下(依据标准GB/T16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验和GB/T16886.12-2017医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品)：
处理A2：PBS缓冲溶液(pH为7.4)；
处理B2：使用PBS缓冲溶液(pH为7.4)对产品1按照浸提比例为3cm2/ml在37℃培养箱中浸提26h后的溶液；
处理C2：使用PBS缓冲溶液(pH为7.4)对产品15按照浸提比例为3cm2/ml在37℃培养箱中浸提26h后的溶液；
处理D2：使用PBS缓冲溶液(pH为7.4)在37℃培养箱中条件下浸提石墨烯(与处理C2中产品15中石墨烯的用量相同)26h后的溶液。
图5的结果显示，B2和C2结果与A2结果相比具有统计学的差异(P＜0.05，用*标记)，B2和C2结果相比没有统计学差异，D2结果与A2结果相比没有统计学的差异；说明产品1和产品15对细胞具有促增殖作用，壳聚糖和石墨烯加入后对细胞增殖无抑制作用，且产品15中石墨烯含量对细胞毒性小。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (10)

1.一种神经损伤修复材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括将如下混合溶液进行固型和干燥的步骤：
所述混合溶液的溶质包括胶原蛋白和壳聚糖，溶剂为酸溶液；
所述胶原蛋白在所述混合溶液中的浓度为60-90mg/mL；
所述壳聚糖在所述混合溶液中的浓度为20-40mg/mL。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原蛋白在所述混合溶液中的浓度为70-80mg/mL；
所述壳聚糖在所述混合溶液中的浓度为25-35mg/mL；优选，30mg/mL；
所述胶原蛋白包括Ⅰ型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、Ⅺ型胶原蛋白、ⅩⅩⅩ型胶原蛋白、ⅩⅩⅩ型胶原蛋白或其任意组合，优选，Ⅰ型胶原蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述固型前，包括向所述混合溶液中添加石墨烯的步骤，优选的，所述石墨烯与所述混合溶液的用量比例为2-20mg：1mL，更优选的，5-18mg：1mL，更优选的，8-15mg：1mL。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于，所述酸溶液包括乙酸溶液、盐酸溶液、三氟乙酸或其任意组合；优选，乙酸溶液，更优选的，所述乙酸溶液的浓度为20-50mg/mL，更优选，20-40mg/mL，更优选，30mg/mL。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于，所述干燥包括冷冻干燥；优选的，所述冷冻干燥的程序包括：
S1、在温度-80℃-60℃维持30-50min，在温度-20℃～-30℃解冻1-3h；
S2、在常压、温度为-30—-40℃条件下预冷冻处理30-60min；
S3、在气压150-250μbar、温度-20—0℃条件下干燥处理18-20h；
S4、在气压150-250μbar、温度10—25℃条件下干燥处理4-6h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥后还包括高温真空固定，优选的，所述高温真空固定的压力为-0.15—-0.05MPa，温度为100-110℃的条件下固定20-30h。
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于，所述干燥后还包括灭菌的步骤，优选的，所述灭菌为环氧乙烷气体灭菌。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于，所述神经损伤修复材料包括神经导管和神经支架，优选，神经导管。
9.一种神经损伤修复材料，由权利要求1-8中任一所述方法制备得到。
10.权利要求1-8中任一所述方法或权利要求9所述神经损伤修复材料在制备医用产品中的应用，所述医用产品具有神经损伤修复功能。
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