CN110974937B - 一种多粘菌素e脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。本发明所涉及的多粘菌素E脂质体本发明所涉及的多粘菌素E脂质体区别于其他磷脂复合物产品，其微观结构是药物嵌入脂质体磷脂双分子层内，并不是简单地将药物和磷脂进行复合，其具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。

Description

一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

多粘菌素E是由多粘芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素，常用其硫酸盐，为白色结晶性粉末，易溶于水，有引湿性，在酸性溶液中稳定，其中性溶液在室温放置一周不影响效价，碱性溶液不稳定。对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、以及嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等革兰阴性菌有抗菌作用。变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、普鲁威登菌、革兰阴性菌和专性厌氧菌均对本类药物不敏感。细菌对本品与多粘菌素E之间有交叉耐药性，但对本类药物与他类抗菌间则没有交叉耐药性发现。

多粘菌素于20世纪70年代批准上市，20世纪80年代，因其毒性反应以及新抗菌药物的问世，该药几乎被|临床弃用，近年来，MDR革兰氏阴性菌临床分离率上升明显，其耐药性高，对许多抗菌药物天然耐药、对原有效药物的耐药性上升迅速，甚至出现泛耐药菌株，临床治疗困难、病死率高，促使人们重新认识到多粘菌素的重要作用，使其再次受到关注。静脉注射多粘菌素在治疗MDR革兰氏阴性菌感染(包括肺炎、菌血症、假体关节、尿路感染)，特别是MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染的治疗中都发挥了重要作用。

但现有的多粘菌素E纳米剂型多不稳定，且没有很好的缓控释性和较长的半衰期，因此，开发出一种新型的具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期的多粘菌素脂质体是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。

本发明所涉及的多粘菌素E脂质体区别于其他磷脂复合物产品，为真正意义上的脂质体制剂，其微观结构是药物嵌入脂质体磷脂双分子层内，并不是简单地将药物和磷脂进行复合，由于采用真正意义上的脂质体结构，其具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。

优选地，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E0.1-5份、一类磷脂0.5-20份、二类磷脂0.1-20份、胆固醇0.1-20份、抗氧化剂0.01-0.5份、赋形剂5-200份和缓冲剂0.5-20份。

所述硫酸多粘菌素E的重量份数可以为0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份或5份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述一类磷脂的重量份数可以为0.5份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述二类磷脂的重量份数可以为0.1份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述胆固醇的重量份数可以为0.1份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述抗氧化剂的重量份数可以为0.01份、0.05份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份或0.5份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述赋形剂的重量份数可以为5份、10份、20份、50份、80份、100份、120份、150份、160份、180份或200份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

所述缓冲剂的重量份数可以为0.5份、1份、2份、5份、8份、10份、12份、15份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。

优选地，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E1-3份、一类磷脂5-15份、二类磷脂1-10份、胆固醇5-10份、抗氧化剂0.05-0.2份、赋形剂50-150份和缓冲剂5-10份。

优选地，所述一类磷脂包括DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油)和/或DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)。

优选地，所述二类磷脂包括HSPC(氢化大豆磷脂)、DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)或EPC(蛋黄卵磷脂)中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如HSPC和DSPC的组合、HSPC和DSPC的组合、HSPC和EPC的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。

优选地，所述赋形剂包括蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如蔗糖和甘露醇的组合、甘露醇和海藻糖的组合、海藻糖和乳糖的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。

优选地，所述缓冲剂包括磷酸盐、琥珀酸盐或组氨酸中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如磷酸盐和琥珀酸盐的组合、琥珀酸盐和组氨酸的组合、磷酸盐和组氨酸的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。

另一方面，本发明提供一种如上所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，所述制备方法包括：

(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合乳化，去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；

(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体。

优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述溶剂包括氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂或乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如氯仿和二氯甲烷的组合、二氯甲烷和甲醇/氯仿混合溶剂的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。

优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述溶解的温度为20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃或60℃等。

优选地，步骤(3)所述乳化的方式包括超声乳化或高速剪切机乳化.

优选地，步骤(3)所述去除溶剂的方式包括减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法。

优选地，步骤(4)所述水化的温度为10-70℃，例如10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃等。

优选地，步骤(4)所述得到所述多粘菌素E脂质体后还进行后处理，所述后处理包括整粒、除游离药物、除菌和冻干。

优选地，所述整粒是指采用高压均质机、高压微射流均质机或罐体挤出器匀化脂质体。

优选地，所述整粒后的脂质体粒径为50-150nm，例如50nm、60nm、80nm、100nm、120nm、130nm、140nm或150nm等。

优选地，所述除游离药物的方法包括透析法或超滤法。

优选地，所述除菌采用0.22μm微孔滤膜除菌。

作为本发明的优选技术方案，所述制备方法具体包括如下步骤：

(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂在20-60℃下混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂在20-60℃下混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合，进行超声乳化或高速剪切机乳化，使用减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；

(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液在10-70℃下水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压均质机、高压微射流均质机或罐体挤出器匀化脂质体，使脂质体的粒径为50-150nm；

(6)采用透析法或超滤法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

再一方面，本发明提供一种如上所述的多粘菌素E脂质体在制备抗感染药物中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明所涉及的多粘菌素E脂质体区别于其他磷脂复合物产品，为真正意义上的脂质体制剂，其微观结构是药物嵌入脂质体磷脂双分子层内，并不是简单地将药物和磷脂进行复合，由于采用真正意义上的脂质体结构，其具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E 2份、DSPG 10份、HSPC 5份、胆固醇10份、抗氧化剂(生育酚)0.1份、蔗糖30份、甘露醇20份和琥珀酸二钠10份。

其制备方法为：

(1)根据配方将HSPC、胆固醇、抗氧化剂与氯仿在40℃下混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将DSPG、硫酸多粘菌素E与氯仿在40℃下混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合，进行超声乳化，使用减压蒸发法去除溶剂，形成脂质膜；

(4)用含有组氨酸盐、蔗糖和甘露醇的水溶液在60℃下水化步骤(3)得到的脂质膜，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压均质机匀化脂质体；

(6)采用透析法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

实施例2

本实施例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E 3份、DPPC 15份、DSPC 10份、胆固醇5份、抗氧化剂(生育酚)0.2份、海藻糖100份、乳糖50份和磷酸二氢钠5份。

其制备方法为：

(1)根据配方将DSPC、胆固醇、抗氧化剂与溶剂(乙醇与氯仿等质量混溶)在60℃下混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将DPPC、硫酸多粘菌素E与溶剂(乙醇与氯仿等质量混溶)在60℃下混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合，进行高速剪切机乳化，使用旋转蒸发法去除溶剂，形成脂质膜；

(4)用含有磷酸盐、海藻糖和乳糖的水溶液在40℃下水化步骤(3)得到的脂质膜，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压微射流均质机匀化脂质体；

(6)采用超滤法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

实施例3

本实施例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E1份、DPPC 5份、EPC 5份、胆固醇5份、抗氧化剂(生育酚)0.5份、海藻糖50份、甘露醇20份和琥珀酸二钠5份。

其制备方法为：

(1)根据配方将EPC、胆固醇、抗氧化剂与溶剂(甲醇与氯仿等质量混溶)在50℃下混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将DPPC、硫酸多粘菌素E与溶剂(甲醇与氯仿等质量混溶)在50℃下混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合，进行高速剪切机乳化，使用喷雾干燥法去除溶剂，形成脂质粉末；

(4)用含有琥珀酸盐、海藻糖和甘露醇的水溶液在60℃下水化步骤(3)得到的脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用罐体挤出器匀化脂质体；

(6)采用超滤法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

实施例4

本实施例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计与实施例1的区别仅在于硫酸多粘菌素E 5份、DSPG 30份、HSPC 10份、胆固醇20份、抗氧化剂(生育酚)0.1份、蔗糖30份、甘露醇20份和组氨酸10份。

其制备方法参考实施例1中的方法。

实施例5

本实施例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计与实施例1的区别仅在于硫酸多粘菌素E 5份、DSPG 10份、HSPC 30份、胆固醇20份、抗氧化剂(生育酚)0.1份、蔗糖30份、甘露醇20份和组氨酸10份。

其制备方法参考实施例1中的方法。

对比例1

本对比例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分与实施例1的区别仅在于只含有一类脂质体即DSPG 15份，其他均保持一致。

其制备方法为：

(1)根据配方将硫酸多粘菌素E、DSPG、胆固醇、抗氧化剂与氯仿在40℃下混合溶解，得到混合液；

(2)将步骤(1)得到的混合液，进行超声乳化，使用减压蒸发法去除溶剂，形成脂质膜；

(4)用含有组氨酸盐、蔗糖和甘露醇的水溶液在60℃下水化步骤(3)得到的脂质膜，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压均质机匀化脂质体；

(6)采用透析法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

对比例2

本对比例提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分与实施例1的区别仅在于只含有二类脂质体即HSPC 15份，其他均保持一致。

其制备方法为：

(1)根据配方将硫酸多粘菌素E、HSPC、胆固醇、抗氧化剂与氯仿在40℃下混合溶解，得到混合液；

(2)将步骤(1)得到的混合液，进行超声乳化，使用减压蒸发法去除溶剂，形成脂质膜；

(4)用含有组氨酸盐、蔗糖和甘露醇的水溶液在60℃下水化步骤(3)得到的脂质膜，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压均质机匀化脂质体；

(6)采用透析法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

评价试验：

对实施例1-5和对比例1-2制得的脂质体进行如下评价试验：

(1)将各组脂质体在室温下保存8个月，分别在0个月、1个月、2个月、4个月、6个月、8个月后检测其粒径的变化，结果如表1所示。

(2)对制得的各组脂质体进行药代动力学试验，其操作过程为：

实验前将大鼠禁食12h，将42只大鼠随机分为7组，每组6只；A组给予实施例1制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；B组给予实施例2制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；C组给予实施例3制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；D组给予实施例4制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；E组给予实施例5制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；F组给予对比例1制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg；G组给予对比例2制备的吉西他滨脂质体，给药量为200mg/kg。

分别于给药后的0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h，于大鼠眼眶取血0.6mL，置于涂有肝素的离心管中，5000rpm离心5min，将上层血浆转移，-20℃冷冻，测其血药浓度，并统计到达50％药峰浓度时所需的时间(h)以及血液半衰期(h)。结果如表2所示。

表1

粒径(nm)

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

对比例1

对比例2

0个月

97.8±9.5

88.3±11.3

101.6±10.7

110.7±9.5

101.6±10.2

99.2±10.5

101.3±11.2

1个月

98.5±10.5

89.8±10.2

102.1±9.2

112.2±11.2

103.5±13.6

112.3±15.6

108.2±10.3

2个月

99.7±10.8

90.2±11.8

102.4±9.8

113.4±15.3

104.6±14.8

130.4±18.4

109.5±11.3

4个月

99.3±11.5

91.5±9.4

103.6±11.3

114.8±12.3

106.3±9.2

163.5±16.4

115.7±16.8

6个月

101.2±12.5

91.8±9.4

104.1±12.8

114.4±9.7

106.3±10.2

177.2±21.5

149.5±16.2

8个月

102.3±13.2

92.5±10.2

105.7±10.3

115.9±10.4

107.0±11.5

202.7±19.2

155.2±12.9

由表1数据可知：本发明所涉及的多粘菌素E脂质体具有很好的稳定性，将其放置8个月后，其粒径变化不大，相对于实施例1-3，实施例4-5的稳定性稍差，而对比例1-2的稳定性更差。

表2

组别	50％药峰浓度时所需的时间(h)	半衰期(h)
			实施例1	59.5±11.3	12.3±1.6
实施例2	60.1±15.3	11.5±2.8
			实施例3	62.1±9.8	10.2±2.6
实施例4	53.7±12.4	8.2±4.9
			实施例5	52.9±10.8	9.5±2.2
对比例1	24.2±14.5	4.4±1.4
			对比例2	17.6±15.8	4.1±0.8

由表2数据可知：本发明所涉及的吉西他滨脂质体具有很好的药代动力学指标，其达到50％药峰浓度时所需的时间较长且半衰期较长，相对于实施例1-3，实施例4-5的效果稍差，而对比例1-2的效果更差。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用。但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (16)

1.一种多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E1-3份、一类磷脂5-15份、二类磷脂1-10份、胆固醇5-10份、抗氧化剂0.05-0.2份、赋形剂50-150份和缓冲剂5-10份；

所述一类磷脂选自DSPG和/或DPPC；所述二类磷脂选自HSPC、DSPC或EPC中的任意一种或至少两种的组合；所述多粘菌素E脂质体由包括如下步骤的方法制得：

(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合乳化，去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；

(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体。

2.如权利要求1所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述赋形剂包括蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合。

3.如权利要求1所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述缓冲剂包括磷酸盐、琥珀酸盐或组氨酸中的任意一种或至少两种的组合。

4.如权利要求1-3中任一项所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合乳化，去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；

(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体。

5.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述溶剂包括氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂或乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合。

6.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述溶解的温度为20-60℃。

7.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述乳化的方式包括超声乳化或高速剪切机乳化。

8.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述去除溶剂的方式包括减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法。

9.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述水化的温度为10-70℃。

10.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，得到所述多粘菌素E脂质体后还进行后处理，所述后处理包括整粒、除游离药物、除菌和冻干。

11.如权利要求10所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述整粒是指采用高压均质机、高压微射流均质机或罐体挤出器匀化脂质体。

12.如权利要求10所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述整粒后的脂质体粒径为50-150nm。

13.如权利要求10所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述除游离药物的方法包括透析法或超滤法。

14.如权利要求10所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述除菌采用0.22μm微孔滤膜除菌。

15.如权利要求4所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：

(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂在20-60℃下混合溶解，得到第一混合液；

(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂在20-60℃下混合溶解，得到第二混合液；

(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合，进行超声乳化或高速剪切机乳化，使用减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；

(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液在10-70℃下水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体；

(5)采用高压均质机、高压微射流均质机或罐体挤出器匀化脂质体，使脂质体的粒径为50-150nm；

(6)采用透析法或超滤法去除游离药物，并用0.22μm微孔滤膜除菌，冷冻干燥，得到最终产品。

16.如权利要求1-3中任一项所述的多粘菌素E脂质体在制备抗感染药物中的应用。