CN110935033A - 一种提高姜黄素稳定性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种提高姜黄素稳定性的方法，属于医药技术领域。本发明所述方法为预先将羟丙基‑β‑环糊精置于研钵中，加入1～0.5倍质量的水，研磨成糊状；加入姜黄素，继续研磨；形成半包合或全包合的姜黄素‑羟丙基‑β‑环糊精包合物的混合溶液；将混合溶液进行真空干燥、粉碎、过筛，粉末用丙酮淋洗至淋洗液无色；丙酮淋洗后的粉末经二次真空干燥既得姜黄素‑羟丙基‑β‑环糊精包合物；本发明所述方法操作简单、效率高、成本低、无溶剂残留、无毒性、包合物稳定性高，可替代现有Curcumin‑BCD包合技术，提高姜黄素稳定性的同时去除了BCD的生物毒性，为促进姜黄素在医药、食品、饮料及其他产品中的运用提供技术支持。

Description

一种提高姜黄素稳定性的方法
技术领域
本发明涉及一种提高姜黄素稳定性的方法，属于医药技术领域。
背景技术
姜黄素(Curcumin)是姜黄的主要成分，姜黄还含有去甲氧基姜黄素(Demethoxycurcumin)和去二甲氧基姜黄素(Bisdemethoxycurcumin)等类似物，姜黄素占比约70％。作为食用植物色素，姜黄素的染色力度大于其他天然色素和合成柠檬黄等。据相关报道，姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多种药理作用，还具有帮助肌肉损伤修复、抑制肝、肺纤维化、保护肾脏等功效。
姜黄在民间使用历史悠久，可入食入药，使用量大，都限于新鲜材料，皆因姜黄素不稳定，易受多种理化因素影响，光照、加热可促使其氧化分解，分解产生香草醛和阿魏酸等。姜黄素降解伴随颜色变化，其水溶液随降解发生颜色逐渐消失，最后变为无色。研究发现，常温(25℃)下姜黄素注射液半衰期为1.35年，有效期为0.2年，姜黄素片剂半衰期为1.92年，有效期为0.29年。由于姜黄素的稳定性较差，致使其在各行业的使用受到严重限制。近年来，医药行业对姜黄素的研究逐渐增多，多见药理活性及临床疗效相关。
β-环糊精(BCD)是HPBCD的前体，具有肾毒性和溶血性，而且水溶性不好。HPBCD是BCD的醚化衍生物，具有极高的水溶性，远高于BCD，在一些有机溶剂或与水的混合溶剂中也能溶解。HPBCD的毒性比母体BCD更低，口服无毒，溶血活性低，经大量的动物实验和临床实验证明可用于口服和注射，FDA已经批准其在食品和药品中的运用。对大鼠和兔的实验表明，HPBCD对胚胎没有影响。临床实验表明，人体对HPBCD有很好的耐受性，主要不适表现为腹泻；临床数据显示HPBCD对人的肾功能没有影响。
使用BCD包合的姜黄素在代谢过程中释放出的BCD依旧存在肾毒性和溶血性，且后期实验证明，姜黄素的BCD包合物稳定性远低于HPBCD。本发明所述方法弥补了BCD包合物所有缺陷，且本发明操作简单，效果显著，具有替代意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高姜黄素稳定性的方法，通过对姜黄素进行包合，提高其稳定性，增加姜黄素在水中的溶解性，具体包括以下步骤：
(1)预先将羟丙基-β-环糊精(HPBCD)置于研钵中，加入1～0.5倍质量的水，研磨成糊状，该过程的目的在于用水分子预先占领HPBCD的空穴，便于姜黄素分子顺利进入，如图1所示。
(2)加入与羟丙基-β-环糊精1～0.5倍摩尔数的姜黄素，继续研磨；形成半包合或全包合的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液；该过程目的于通过机械挤压，将姜黄素与HPBCD空穴中的水进行置换，如图2所示。
(3)将步骤(2)得到的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液进行真空干燥、粉碎、过筛，粉末用15～20倍质量丙酮淋洗至淋洗液无色；丙酮淋洗后的粉末经二次真空干燥既得姜黄素-羟丙基-β-环糊精(Curcumin-HPBCD)包合物。
优选的，本发明步骤(1)中研磨时间为15～20min。
优选的，本发明步骤(2)中研磨时间为15～20min。
优选的，本发明步骤(3)中真空干燥的条件为20～30℃，干燥24～48小时；二次真空干燥的条件为20～25℃，干燥4～5小时。
本发明的目的在于提供另外一种提高姜黄素稳定性的方法，具体包括以下步骤：称取1～1.2mol羟丙基-β-环糊精，加入1200ml～1500ml水，机械搅拌12～24小时，加入0.5～0.6mol姜黄素，继续搅拌7～10小时，并超声10～20分钟；转移至25～28℃真空干燥，避光；完全干燥后，粉碎、过筛、得姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明的有益效果：
(1)本发明所述方法操作简单，无需特殊设备，能耗低，室温下即可操作，且时间短效率高，可大量生产；方法中影响包合效果的可变因素少，可通过简单改变物料配比实现半包合或全包合。
(2)本发明所制备的Curcumin-HPBCD稳定性高，不改变原始物料化学性质，在水中的溶解度高于Curcumin-BCD，Curcumin-HPBCD更能促进药物的吸收，有利于提高生物利用度且不具备BCD毒性。
(3)本发明只使用水作为包合转移溶剂，使用丙酮目的于检验包合效率，生产过程中只需抽样监测即可；所以本发明不使用任何有机溶剂，无需考虑溶剂残留，安全性更高。
附图说明
图1为水分子进入HPBCD空穴的状态图；
图2为Curcumin将水从HPBCD空穴中置换出，形成Curcumin-HPBCD包合物；
图3为干燥后所得Curcumin-HPBCD包合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例本发明作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容。
本发明实施例中如无特殊说明，使用的试剂和方法均为常规市售试剂和常规方法。
本发明实施例Curcumin-HPBCD包合物采用机械研磨法制备，其中姜黄素单体纯度99.9％(进口)。
实施例1
一种提高姜黄素稳定性的方法，具体包括以下步骤：
(1)预先将10mmol羟丙基-β-环糊精(15.40g)置于研钵中，加入15ml水，研磨成糊状，研磨时间为15min。
(2)加入10mmol姜黄素(3.70g)，继续研磨15min；形成半包合或全包合的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液。
(3)将步骤(2)得到的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液进行真空干燥(22℃)，避光；完全干燥后，研磨、过筛得细粉18.32g；粉末用20倍质量丙酮淋洗至淋洗液无色；丙酮淋洗后的粉末经二次真空干燥既得姜黄素-羟丙基-β-环糊精(Curcumin-HPBCD)包合物，减重1.78％，包合率为98.22％。
实施例2
一种提高姜黄素稳定性的方法，具体包括以下步骤：
(1)预先将10mmol羟丙基-β-环糊精(15.40g)置于研钵中，加入7.52ml水，研磨成糊状，研磨时间为20min。
(2)加入5mmol姜黄素(1.85g)，继续研磨20min；形成半包合或全包合的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液。
(3)将步骤(2)得到的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液进行真空干燥(22℃)、避光，粉碎、过筛得细粉16.81g，粉末用15倍质量丙酮淋洗至淋洗液无色；丙酮淋洗后的粉末经二次真空干燥既得姜黄素-羟丙基-β-环糊精(Curcumin-HPBCD)包合物，减重0.86％。，包合率为99.14％。
实施例3
一种提高姜黄素稳定性的方法，具体包括以下步骤：
放大制备Curcumin-HPBCD半包合物，称取1mol HPBCD(1540g)于3000ml三口瓶中，加入1500ml水，机械搅拌12小时，加入0.5mol Curcumin(185g)，继续搅拌7小时，并超声10分钟；转移至28℃真空干燥，避光；完全干燥后，粉碎、过筛、得细粉1705g。后续生产可采用研磨设备按照实施例1或2替代以上工艺；搅拌法作为研磨法的延伸，所制备的Curcumin-HPBCD与研磨法没有明显区别，但搅拌法具有时间长、能耗高的缺点；对实施例1、2、3制备得到的Curcumin-HPBCD包合物最大紫外吸收波长变化，使用紫外分光光度计扫描200nm至800nm间最大吸收波长，Curcumin-HPBCD最大吸收波长是442nm，A＝0.760，姜黄素最大吸收波长是443nm，A＝0.761。说明使用HPBCD经上述包合工艺包合姜黄素不会影响姜黄素定量测定。
实施例4
一种提高姜黄素稳定性的方法，具体包括以下步骤：
放大制备Curcumin-HPBCD半包合物，称取1.2mol HPBCD于3000ml三口瓶中，加入1200ml水，机械搅拌24小时，加入0.6mol Curcumin，继续搅拌10小时，并超声10分钟；转移至28℃真空干燥，避光；完全干燥后，粉碎、过筛、得细粉。本实施例所制备的Curcumin-HPBCD与实施例3没有明显区别，
对实施例1、2、3、4制备得到的Curcumin-HPBCD包合物进行稳定性考察，参照药品质量稳定性技术考察相关方法，分别考察光照、温度、pH值、金属离子对Curcumin-HPBCD包合物稳定性的影响，并做短期加速和长期稳定性考察实验，以姜黄素作同期对照，发现姜黄素对光敏感，自然光下48小时分解明显；另外，温度越低越稳定、pH4～6范围内稳定、Cu2+不稳定；Curcumin-HPBCD包合物的稳定性远高于姜黄素单体，其水溶液在自然光照下能长时间保持颜色，加速实验表明，其水溶液稳定性能延长至1年，对金属离子的稳定性也大大提高，pH稳定范围扩展到3.0～7.5；Curcumin-HPBCD半包合物与全包合物稳定性没有明显差异。

Claims (5)

1.一种提高姜黄素稳定性的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)预先将羟丙基-β-环糊精置于研钵中，加入1～0.5倍质量的水，研磨成糊状；
(2)加入与羟丙基-β-环糊精1～0.5倍摩尔数的姜黄素，继续研磨；形成半包合或全包合的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液；
(3)将步骤(2)得到的姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物的混合溶液进行真空干燥、粉碎、过筛，粉末用15～20倍质量丙酮淋洗至淋洗液无色；丙酮淋洗后的粉末经二次真空干燥既得姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物。
2.根据权利要求1所述提高姜黄素稳定性的方法，其特征在于：步骤(1)中研磨时间为15～20min。
3.根据权利要求1所述提高姜黄素稳定性的方法，其特征在于：步骤(2)中研磨时间为15～20min。
4.根据权利要求1所述提高姜黄素稳定性的方法，其特征在于：步骤(3)中真空干燥的条件为20～30℃，干燥24～48小时；二次真空干燥的条件为20～30℃，干燥4～5小时。
5.一种提高姜黄素稳定性的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：称取1～1.2mol羟丙基-β-环糊精，加入1200ml～1500ml水，机械搅拌12～24小时，加入0.5～0.6mol姜黄素，继续搅拌7～10小时，并超声10～20分钟；转移至25～28℃真空干燥，避光；完全干燥后，粉碎、过筛、得姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104873983A (zh) * 2015-05-25 2015-09-02 福建省力菲克药业有限公司 一种姜黄素环糊精包合物及其制备方法

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