CN110893184A - 以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在肿瘤免疫治疗中的新用途,该类化合物的作用,以青蒿琥酯为例,可促使巨噬细胞Raw细胞IL‑1β水平下调,从而增强肿瘤微环境中RAW细胞对癌细胞的杀伤和抑制作用,制成合适的制剂可作为一类肿瘤免疫治疗的药物。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域,具体涉及一种以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在制备肿瘤免疫治疗药物中的新用途。
背景技术
具有环内过氧桥键倍半萜的化合物在医药方面的应用以青蒿素类化合物最为令人瞩目,青蒿素类化合物是当前治疗疟疾的一线用药,同时有大量的研究聚焦于青蒿素类化合物在抗肿瘤方面的应用。但当前的研究集中在青蒿素类化合物直接对癌细胞的杀伤和抑制作用,即将来临床的应用场景是作为化疗药物的一种选择,而化疗药物有很多更好的选择,这也是导致青蒿素类药物在肿瘤治疗领域一直未获得实际应用的可能原因。
肿瘤免疫治疗是当前的研究热点,免疫检查点抑制剂及CarT细胞取得了令人瞩目的成功,打开了人类治愈癌症的希望之门。但当前的免疫疗法还存在应答率低的缺点。在人类的免疫系统中巨噬细胞也发挥着重要的作用,在癌症发生的早期,巨噬细胞可以吞噬癌细胞发挥抑制癌症的作用,然而,一旦肿瘤进展超过该初始状态,巨噬细胞会被修饰以支持肿瘤并促进其进展,同时抑制其他免疫细胞对癌细胞的细胞毒作用。大量的临床和实验证据表明,巨噬细胞在大多数肿瘤类型中大量存在,在促进肿瘤进展为恶性肿瘤方面具有重要的调节作用。
当巨噬细胞吞噬了肿瘤细胞后,在巨噬细胞内部形成包含肿瘤细胞的吞噬体,肿瘤细胞裂解后释放了自身的DNA。同时,在吞噬体外膜上存在被FcγR招募过来的DNA传感蛋白AIM2,当DNA通过受损的吞噬体外膜时被AIM2感受到,从而激活了Caspase-1。而激活的Caspase-1催化更多的IL-1β前体形成IL-1β,最终更多的IL-1β使巨噬细胞产生了更多的PD-L1和IDO。PD-L1与PD-1相互作用抑制了T细胞和NK细胞的激活,而IDO导致局部的色氨酸耗竭使T细胞分裂停滞并招募调节性T细胞抑制了免疫系统。
寻找上述过程中的抑制剂,重新恢复巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力,是一种非常有前途的肿瘤免疫治疗途径,但当前还缺乏这类候选药物。
发明内容
为了弥补上述研究的空白,本发明的目的在于提供了一类具有内过氧桥基团倍半萜母核的化合物,特别是以青蒿素为代表的一系列衍生物,能在不影响癌细胞生长的低浓度剂量下,抑制巨噬细胞中IL-1β的表达,恢复巨噬细胞杀灭癌细胞功能,同时减少对T细胞和NK细胞的抑制作用。
为了实现上述目的,本发明提供以下技术方案:
一种以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物在制备肿瘤免疫治疗药物中的用途,该类化合物具有式(Ⅰ)中的结构:
(Ⅰ)
进一步的,所述以环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物可以是青蒿素(Ⅱ)、青蒿琥酯(Ⅲ)、二氢青蒿素(Ⅳ)、蒿甲醚(Ⅴ)、蒿乙醚(Ⅵ)及R位替换为其他结构的衍生物:
(Ⅱ)
(Ⅲ)
(Ⅳ)
(Ⅴ)
(Ⅵ)。
具有环内过氧桥键倍半萜为母核的化合物可激活肿瘤微环境中的巨噬细胞,下调巨噬细胞中IL-1β水平,发挥杀灭和抑制癌细胞的作用。
进一步的,一种药物组合物在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用,该组合物含有所述式(Ⅰ)结构化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
所述肿瘤为肿瘤微环境中巨噬细胞中IL-1β过度表达相关的恶性肿瘤;进一步的所述恶性肿瘤为黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、肝肿瘤。
本发明还提供了以下实验方案:
利用transwell小室构建巨噬细胞Raw和小鼠黑色素瘤细胞B16在体外共培养体系。对细胞进行分组和药物处理,分为2组,对照组为DMEM培养基培养的Raw和B16共培养组;给药组为添加5μm/L的青蒿琥酯的DMEM培养基培养的Raw和B16共培养组。
进一步的,利用qRT-PCR检测Raw细胞中IL-1β的基因表达情况,ELISA试剂盒检测培养液中PD-L1和IDO的蛋白表达情况。
进一步的,利用Hoechst 33342染料进行细胞荧光染色,从而观察细胞凋亡情况。
进一步的,利用亚甲蓝染色剂检测B16细胞活力。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明公开了具有内过氧桥基团倍半萜母核的化合物,特别是以青蒿素为代表的一系列衍生物在肿瘤免疫治疗中的新用途。本发明经过试验证明,青蒿琥酯能够通过下调Raw细胞IL-1β的水平,同时减少共培养体系中PD-L1和IDO的蛋白表达量,促进Raw细胞对B16癌细胞的生长抑制。
附图说明
图1为不同青蒿琥酯浓度处理对B16细胞活力的影响图。青蒿琥酯的浓度梯度设置为0.5μm/L、1μm/L、2.5μm/L、5μm/L、10μm/L、20μm/L。
图2为青蒿琥酯干预后对共培养体系中B16细胞活力的影响图。其中,实验组中青蒿琥酯的浓度为5μm/L。
图3为Hoechst 33342荧光染色结果图,图A为空白组图,图B为加了5μm/L的青蒿琥酯处理的实验组图。
图4为ELISA试剂盒检测共培养体系中PD-L1的分泌水平图。其中,实验组中青蒿琥酯的浓度为5μm/L。
图5为ELISA试剂盒检测共培养体系中IDO的分泌水平图。其中,实验组中青蒿琥酯的浓度为5μm/L。
图6为利用qRT-PCR检测Raw细胞中IL-1β对应的mRNA表达水平图。其中,实验组中青蒿琥酯的浓度为5μm/L。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面结合具体实施列和图表详细说明本发明的技术方案,但本发明并不仅限于以下的实施例。
材料与方法
1.1主要实验材料
1.1.1细胞株
RAW264.7 巨噬细胞购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心。小鼠 B16黑色素瘤细胞,购自中国科学院细胞库。
1.1.2试剂
谷氨酰胺购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心;DMEM高糖培养基、胰酶、胎牛血清、青霉素/链霉素双抗溶液等购自美国 Gibco 公司;MTT试剂购自苏州旷世骏驰生物科技有限公司;mRNA 提取试剂盒购自天根公司;SYBR Green I荧光定量PCR试剂盒购自南京诺唯赞生物科技有限公司;基因的PCR引物购自生工生物工程(上海)股份有限公司;PD-L1和IDO酶联免疫吸附检测(enzymelinked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒购自上海碧云天生物公司。
1.1.3仪器与设备
Transwell(0.4 μm)共培养小室、0.22 μm 滤器购自美国Corning公司;酶标仪Synergy 4为美国基因公司产品;荧光定量PCR仪IQ5为美国Bio-Rad公司产品;低温高速离心机为Eppendorf 公司产品。
实验主要方法
1.2.1试剂配制
RAW264.7培养基:DMEM/HIGH GLUCOSE+10%FBS+1%双抗;RAW264.7 无血清培养基:不含血清的 RAW264.7 培养基;含有1%牛血清白蛋白(BSA)RAW264.7培养基:含 0.01 g/mL 牛血清白蛋白的RAW264.7无血清培养基。青蒿琥酯处理培养基:以1%的体积比加入到含有1%牛血清白蛋白(BSA)RAW264.7培养基中。在普通传代培养过程使用RAW264.7培养基(含有血清),在使用青蒿琥酯进行干预时,需要使用青蒿琥酯处理培养基(不含血清,含有BSA和一定浓度的青蒿琥酯)。
1.2.2细胞培养
将RAW264.7 细胞和B16细胞培养用DMEM高糖培养基(加入10% 胎牛血清、1% 谷氨酰胺、50 mg/ml的青霉素/链霉素双抗溶液)在 37 ℃、5% CO2 环境的恒温培养箱中培养。每2至3天用含0.25%EDTA的胰酶消化,以1∶3的比例传代。当细胞生长状态稳定,呈对数生长期时,用于后续实验。
1.2.3建立共培养体系
将Transwell小室放入24孔细胞培养板中,小室内称上室,培养板内称下室。上室内盛上层培养液,下室内盛下层培养液,上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔开(孔径0.4 μm )。将RAW264.7细胞株种于下室,小鼠B16细胞种于上室。下室: 将RAW264.7细胞从培养瓶中消化下来后离心收集细胞,再用不含血清的DMEM培养基重悬细胞,再每个孔板平均接种2 ×103个RAW264.7细胞,含有 DMEM培养基1ml。上室: 将小鼠B16细胞从培养瓶中用细胞刮子刮下后离心,重复上述操作,每个小室平均接种2× 103个B16细胞,含有培养基200 μL。接种后,培养24h。
1.2.4青蒿琥酯对小鼠黑色素瘤B16细胞的毒性检测
青蒿琥酯作为一种青蒿素衍生物,对细胞可能有毒性。所以需要先探究青蒿琥酯处理的适宜浓度范围。此次设置的青蒿琥酯浓度梯度为0.5μm/L、1μm/L、2.5μm/L、5μm/L、10μm/L、20μm/L。先冲洗细胞:除去各孔中的培养基,37 ℃ PBS 按 200 μL/孔加入各孔中再弃掉。再用亚甲蓝孵育:按 100μL/孔将亚甲蓝溶液加入各孔中,37 ℃孵育 60 min。再次冲洗细胞:除去各孔中的亚甲蓝溶液,37 ℃ PBS 按 100 μL/孔加入各孔中再弃掉,重复 6 次(或直到各孔中的水变为无色)。再用洗脱液孵育:按 100 μL/孔将亚甲蓝洗脱液加入各孔中,室温放置在平板旋转器上 20 min。最后检测:使用酶标仪在 570 nm 波长读板。以空白对照组的 OD 值为100%,计算各药物处理组吸光值的比值。
1.2.5分组设计与药物处理
将所有的细胞分为2组,第一组的用DMEM培养基培养的Raw和B16共培养组;第二组是用加了5μm/L的青蒿琥酯的DMEM培养基培养的Raw和B16共培养组。第一组作为空白对照,第二组是实验组。
1.2.6青蒿琥酯处理后共培养体系细胞存活率检测
在两组均培养24h后,开始检测青蒿琥酯的作用效果。冲洗细胞:除去各孔中的培养基,37 ℃ PBS 按 200 μL/孔加入各孔中再弃掉。亚甲蓝孵育:按 100μL/孔将亚甲蓝溶液加入各孔中,37 ℃孵育 60 min。冲洗细胞:除去各孔中的亚甲蓝溶液,37 ℃ PBS 按 100 μL/孔加入各孔中再弃掉,重复直到各孔中的水变为无色。洗脱液孵育:按100 μL/孔将亚甲蓝洗脱液加入各孔中,室温放置在平板旋转器上旋转振荡20 min。检测:使用酶标仪在 570nm 波长读板。以空白对照组的 OD 值为100%,计算5μm/L的青蒿琥酯的药物处理组吸光值的相对比值。
1.2.7小鼠黑色素瘤B16细胞荧光染色观察
分别取第一组(空白对照组)和第二组(5μm/L的青蒿琥酯处理培养后的实验组)细胞中的培养基去掉,PBS 缓冲液洗 3 次,再向每孔中加入1mL的Hoechst 33342染料,其浓度为10μm/L。将染料均匀覆盖细胞表面,在37℃的恒温培养箱中培养25分钟左右。培养完成后,去除上清液,用PBS 缓冲液冲洗2次即可进行荧光检测。该染料为DNA的特异性荧光探针,细胞核呈亮蓝色荧光。细胞发生凋亡时,会看到凋亡细胞的细胞核呈致密浓染,或呈碎块状致密浓染。
1.2.8 ELISA测定共培养系统中PD-L1和IDO的释放
共培养系统的处理方法同1.2.2和1.2.3,待细胞培养结束后,细胞培养上清液,使用ELISA试剂盒检测培养上清液中PD-L1和IDO的水平变化状况。
1.2.9 qRT-PCR检测检测Raw细胞中IL-1β、TNF-α的mRNA水平
RNA提取:总RNA取使用天根细胞/细菌总RNA取试剂盒,过程按照试剂盒说明书。
反转录:反转录反应体系见表1,反应条件及程序为:37 ℃,20 min;85 ℃,10 s;10 ℃,end。
表1.反转录反应体系
qRT-PCR:qRT-PCR 反应体系见表2,反应条件及程序为:预变性 95 ℃,10 min;PCR 反应 40 个循环:95 ℃,10 s;60 ℃,20 s;72 ℃,30 s。
表2.实时荧光定量PCR反应体系
利用 qRT-PCR 所得 CT 值计算样品中基因的相对表达量 2-△△CT;△△CT=(CT目标基因-CT 内参基因)处理—(CT 目标基因-CT 内参基因)对照。qRT-PCR 反应的引物设计采用软件 NCBI 的 primer-blast或者参考文献,具体序列见表3。
表3.实时荧光定量PCR反应所需的引物
1.2.10统计分析
采用SPSS16.0软件进行统计分析,实验数据结果以平均值±SD的形式来表示。检测结果比较采用Student’s t 检验,以P < 0.05表示有统计学意义上的差异。
实验结果
1)青蒿琥酯对小鼠黑色素瘤B16细胞毒性检测
其结果如附图1所示,第一组为空白对照组,其中B16细胞细胞存活率设置为100%。相比空白组,当青蒿琥酯的浓度在0~5μM/L时,B16细胞的存活率并没有发生显著性差异。而当青蒿琥酯的浓度大于10μM/L时,其细胞存活率开始出现显著性下降(p<0.05),但是此时B16细胞的存活率依然在90%以上,可以作为青蒿琥酯干预的临界上限浓度。当青蒿琥酯的浓度大于20μM/L是,此时细胞存活率已经小于90%,下降幅度进一步变大(p<0.01)。因此,根据图1结果,我们综合考虑,决定采用5μM/L的青蒿琥酯浓度为后续的实验组浓度。
2)青蒿琥酯处理后共培养体系中B16细胞存活率检测
青蒿琥酯处理后的结果如图2所示。可以看出,青蒿琥酯干预培养24h,实验组的细胞存活率出现了显著性下调(p<0.05)。这表明青蒿琥酯处理后,共培养体系中的B16细胞的存活率下降,其增殖过程受到抑制。我们可以推测青蒿琥酯能够恢复巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力,从而实现抑癌作用。
3)青蒿琥酯处理后共培养体系中B16细胞荧光观察
经Hoechst 33258染色液染色25分钟后,结果如附图3所示。发现对照组(第一组)B16细胞染色均匀且颜色较淡,第二组即5μm/L浓度青蒿琥酯处理后的Raw-B16细胞共培养组中的B16细胞亮度较浓,细胞核呈亮蓝色荧光。这说明青蒿琥酯处理后的B16细胞中出现了明显的细胞凋亡现象。故推测,使用青蒿琥酯处理后,B16细胞的凋亡机制得到了激活,使得B16细胞凋亡现象增加。这表明,青蒿琥酯处理后通过促进细胞凋亡过程来实现抑制肿瘤增殖的效果。
4)细胞上清培养液中PD-L1和IDO的释放量检测
其结果如附图4和图5所示,由图4和图5可知,与第一组即未加青蒿琥酯处理的空白对照组相比,第二组加了青蒿琥酯培养24h后,细胞上清培养液中的PD-L1呈显著性下降。PD-L1的释放量下降了41.6%(p<0.01),而IDO的释放量在同一时段减少了29.4%(p<0.01)。两种细胞因子的释放量均出现了显著性下调。
5)Raw细胞中IL-1β的mRNA水平的表达量检测
从图6结果中我们可以清晰地看到,在经过青蒿琥酯的处理以后,Raw细胞中IL-1β的mRNA水平显著性下调(p<0.01)。这与我们预期的实验结果一致,表明青蒿琥酯能够通过下调IL-1β的水平来显著下调PD-L1和IDO的释放量,从而实现抑制肿瘤增殖的效果。
Claims (5)
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述肿瘤为肿瘤微环境中巨噬细胞中IL-1β过度表达相关的恶性肿瘤。
4.根据权利要求3所述的用途,其中所述恶性肿瘤为黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、肝肿瘤。
5.一种药物组合物在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用:该组合物含有权利要求1或2中所述式(Ⅰ)结构化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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