CN110892253A - 监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种使用测量池（108）来监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法，该测量池（108）包括：工作电极（120），以用于在液体样品中激发电化学发光；光学检测器（126），以用于检测激发的电化学发光，该激发和检测在电化学发光测量周期中实行，该测量周期包括使用支持液、经由传输路径（114）来将液体样品传输到工作电极（120），该方法包括：‑在部分测量周期期间将光源（204）的光耦合到传输路径（114）中，传输路径（114）在光源（204）与光学检测器（126）之间形成光导，‑由光学检测器（126）检测耦合光，‑关于传输路径（114）中的气泡（214）的存在来分析检测到的光，‑如果分析的结果关于传输路径（114）中气泡（214）的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。

Description

监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法

技术领域

本发明涉及一种使用测量池来监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法，以及使用测量池和计算机程序产品来监测对液体样品中的分析物的检测操作的装置。

背景技术

电化学发光（ECL）分析技术众所周知被用于检测生化和生物物质中的关注分析物并且对其进行定量。通常，能够测量痕量微生物、药物、激素、病毒、抗体、核酸和其他蛋白质的方法和系统对研究人员和临床医生具有重大价值。

ECL分析技术提供了对关注分析物的存在和浓度的灵敏且精确的测量。在这样的技术中，将培养的样品暴露于恒电位或恒电流控制的工作电极，以便触发发光。在适当的化学环境中，这样的电化学发光是由在特定时间并且以特定方式施加在工作电极上的电压或电流触发的。测量由标签产生的光，并且指示分析物的存在或量。对于这种ECL技术的更完整描述，要参照例如美国专利号5,238,808和WO86/02734。

WO 2014/202298A1中描述了一种检测液体样品中的分析物的电化学发光方法以及合适的分析系统，在该方法中，在容器中搅拌特定蛋白（例如，链霉亲和素或生物素）包被的磁性微粒，以防止它们在底部沉积和彼此聚集。WO 90/11511公开了一种使用电压波形、以伏安工作电极处施加的降低的扫描速率进行电化学发光测量以提高测量的精度和准确性的方法和装置。在WO 99/39206中，描述了一种借助于电化学发光键反应测试来分析样品的方法，其中通过生化键反应来形成包含化学发光标记的复合物（该复合物是分析的特性），并且该复合物（complex）在反应序列中与磁性微粒结合。在“Tris (2,2’-bipyridyl)ruthenium(II) Electrogenerated Chemiluminescence in Analytical Science”（Microchim，Acta 127，19–39，W.-Y. Lee）中描述了三（2,2'-联吡啶基）钌（II）电生化学发光如何可以被用作确定草酸盐和各种含胺分析物而无需在流动流（诸如流动注射和HPLC）中的衍生化的检测方法。US 6,599,473 B1公开了电化学发光结合反应分析（ECL-BRA）。

根据ECL-BRA，产生了可检测的复合物，其浓度构成了所寻求的分析结果的量度。能够实现ECL反应的标记物质（标记）与对分析物具有特异性的结合试剂（例如，抗体）耦合。包括标记物质和结合试剂的种类（species）被标明为标签共轭物。

当这样的物质在伏安工作电极上承受适当的电势时，它会发出可以用光度测定方式测量的光。被标明为第二反应物的第二电化学活性物质通常有助于该反应。在实践中，主要将钌复合物（钌-三[联吡啶基]）与作为共反应物的三丙胺（TPA）一起用作ECL标签。在向电极施加电压时，两种电化学活性物质均被氧化。随后质子的损失将使TPA变成强烈还原的种类。随后的氧化还原反应使ECL标签进入激发态，该ECL标签随着光子的发射从激发态返回基态。ECL标签反应优选地是周期反应，以使得单个标签分子在向电极施加电压之后发射多个光子。

对于分析所特有的ECL标记的复杂分子被固定到磁性微粒（珠子）。实际上，使用直径通常为2至3微米的磁化聚苯乙烯珠子。固定是借助于一对特定的生化结合伙伴进行的。对链霉亲和素生物素已被证明是特别有利的。珠子被链霉亲和素包被，生物素化的抗体将与之结合。

将具有结合的标记复合物的珠子引入测量装置的测量池中。该池（cell）配有电极，这些电极对于生成触发ECL反应所需的电场是必需的。在布置在工作电极下方的磁体的磁场中，珠子被吸引到工作电极的表面上。由于这通常在具有连续流动的样品流体的流通池中发生，因此珠子的磁性沉积被标明为“捕获”。然后将触发ECL反应所需的电势施加到工作电极，并且使用合适的光学检测器测量所得的发光光（luminescence light）。发光光的强度是与工作电极表面上的珠子耦合的标记抗体的浓度或数量的量度，该量进而是样品中的分析物浓度的量度。校准允许根据测量的发光信号来计算所寻求的浓度。

US 2001/008612 A1公开了一种用于进行电化学发光测量的装置，该装置包括：ECL腔室，其具有限定腔室的一个壁的透明窗口；以及光电检测器，其与ECL腔室紧密相邻地安装。分析液会受到磁场的影响并被通电。流体中感应的电化学发光由光电探测器测量。

US 2006/042963 A1公开了一种用于检测水性液体中是否存在气泡的方法，该方法包括提供定位在测量腔室内的安培传感器，其中，该安培传感器被配置成确定溶解在液体中的气态组分的浓度。

US 5583635 A涉及一种测量颗粒的方法及其设备，其通过区分液体中的颗粒和气泡而仅对液体中的颗粒进行计数。

发明内容

根据本发明的实施例，提供了一种使用测量池来监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法，该测量池包括：工作电极，以用于在液体样品中激发电化学发光；光学检测器，以用于检测激发的电化学发光，以便例如根据检测到的电化学发光来确定分析物，该激发和检测在电化学发光测量周期中实行，该测量周期包括使用支持液、经由传输路径来将液体样品传输到工作电极，该方法包括：

- 在部分测量周期期间将光源的光耦合到传输路径中，该传输路径在光源与光学检测器之间形成光导，

- 由光学检测器来检测耦合光，

- 关于传输路径中的气泡的存在来分析检测到的光，

- 如果分析的结果关于传输路径中的气泡的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。

如本文中所理解的，“分析物”是待分析的液体样品的组分，例如，各种大小的分子、蛋白质、代谢物等等。

如本文中所理解的，“液体样品”涵盖生物样品，诸如已经源自人或任何其他生物的任何种类的组织或体液。特别地，生物样品可以是血液、血清、血浆、尿液、脑脊髓液或唾液样品或其任何衍生物。

如本文中所理解的，“测量周期”涵盖为了实行液体样品中的分析物的电化学发光检测所需的各个步骤。

光学检测器可以是能够检测光的任何设备。示例是光电倍增管、光电管、微通道板探测器、半导体有源像素传感器、碲化镉锌探测器等。

例如，出于根据检测到的电化学发光来确定分析物的目的，激发电化学发光。

光源可以是提供光以用于以可控方式耦合到传输路径中的任何光源。可控方式意味着可以完全控制光的持续时间和/或强度。

本发明的实施例可以具有的益处是，一方面，可以使用传输路径中的气泡，以便提高根据检测到的电化学发光来确定分析物的质量。气泡可以被有意地且可控地引导到传输路径中，例如以使在传输路径中传输的不同种类的液体彼此分离，以避免液体的意外混合。另外，气泡也可以被有意地引导到传输路径中，以引起气泡的气液界面和周围的液体与工作电极之间的机械相互作用。例如，可以实行该操作以增强工作电极的清洁目的。

由于在关于气泡的存在的检测到的光的分析结果偏离关于在传输路径中的气泡的存在的目标状态的情况下，所描述的方法能够提供测量状态，所以可能有可能检测关于传输路径中的气泡的异常。这些异常可以包括在传输路径的时间点或位置处的气泡，在该时间点或位置处例如并不预期或期望有气泡。它还可以提供检测气泡异常的可能性，该气泡异常一方面在测量周期中的某个时间点处期望的，然而仅具有相当特定的属性（例如，气泡的大小，或在测量周期中预期会存在气泡的精确时间点）。

根据本发明的实施例，气泡使液体样品与支持液分离。然而，也有可能使用上述分离传输路径中的两种不同的支持液的方法来检测气泡。

根据本发明的实施例，在存在气泡的情况下，该方法还包括关于气泡的属性来分析检测到的光，测量状态指示该属性与参考属性之间的多达预定义的阈值的偏差。例如，该属性选自以下各项中的任一项：检测到气泡的持续时间、检测到气泡的时间点、检测到的耦合光的强度。

例如，如果在某个时间点根本没有预期气泡，则在所述时间点预期的目标状态是“无气泡”。如果有任何气泡与在所述时间点检测到的气泡的大小无关，则测量状态将是错误或标记或被提供并指示系统中的某些故障的某个其他种类的信息。另一方面，如果在特定时间点检测到气泡，则可以测量气泡的“检测到气泡的持续时间”的属性，并且将其与预定义的阈值进行比较。预定义的阈值可以定义检测到气泡的最小和最大持续时间。如果测量的持续时间超出了由预定义的阈值所定义的持续时间的范围，则测量状态再次可能是错误，是系统故障信息的指示等。

在此必须指出的是，检测到气泡的持续时间可以被用作气泡大小的直接指示。由于已知液体在传输路径中的传输速度，因此气泡在传输路径中的速度是明显的。因此，根据直接检测到气泡的持续时间，可以推断气泡的长度。在气泡完全充满传输路径的横截面的假设下，可以计算气泡的总体积。类似地，如果液体被“夹”在两个气泡之间，则根据检测到气泡的时间点和液体在传输路径中的传输速度，就可以确定夹在中间的液体的确切体积。

在另外的示例中，检测到的耦合光的强度可以直接指示气泡的体积。可以使用将检测到的耦合光的光强度直接链接到气泡的某个体积的专用公式，或者可以使用查找表，根据该查找表，取决于耦合光的强度，可以推断气泡的相应体积。

根据本发明的实施例，检测到的耦合光的强度与气泡的体积相关联，参考属性对应于气泡的最小体积，通过管道将液体样品和支持液提供给传输路径，工作电极被包含在测量腔室中，该测量腔室是传输路径的部分，气泡的最小体积被选择成使得在传输路径和管道内的任何位置处，气泡都在传输路径和管道的此位置处完全填充横截面，该横截面垂直于该位置处的液体样品或支持液的传输方向。

例如，测量周期包括：将气体吸入传输路径中，以在传输路径中形成气泡。例如，气泡正在将液体样品与支持液分离。

通过确保满足了关于气泡的最小体积的要求，可以保证两种液体之间的分离质量。因此，气泡机械地分离了直接毗连气泡的两种液体，以使得防止了这两种液体的任何种类的混合。尤其是，可以防止由于传输路径的内径与气泡的直径相比过大所致的气泡至少部分地通过不同的液体的移动。

根据本发明的实施例，传输路径完全位于测量池内，光源通过几何上限制传输路径大小的壁将光耦合到传输路径中。这可能具有多个优点：首先，借助于将传输路径和光源完全集成到测量池中，提供了井孔（well）和预定义的环境，在该环境中可以以受控且可复制的方式实行对耦合光的强度的测量。代替使用例如透明管道（光被耦合到透明管道中，并且透明管道可以插入测量池中以用于将相应流体提供给传输路径），通过将光直接通过几何上限制传输路径的大小的壁耦合到传输路径中，避免了这样的管道与测量池之间的任何机械过渡。如果光耦合到管道本身中，任何这样的过渡都将受到检测到的耦合光的轻微偏离的影响，并且将取决于管道与测量池的附接方式。管道与测量池之间的间隙更大或更小将导致检测到的耦合光的强度中的不同结果。

此外，避免通过管道与测量池之间的间隙对用于将液体样品传输到测量池的流动路径进行任何机械改变，将提供层流的和无湍流的液体样品流。这将进而提高ECL测量的再现性，因为将始终对在相同流动条件下提供给测量池的液体实行ECL测量。

该实施例的另外的优点可以是，被用于检测激发的电化学发光的光学检测器也可以被用于以相当高的可靠性和效率来检测耦合光：耦合光从“集成光源”以定义非常明确的方式到达光学检测器处，独立于管道与测量池之间的任何机械转换。因此，光学检测器与光源的一次性校准足以从光分析中获得可靠的测量状态。

例如，测量池包括集成的入口端口和集成的出口端口，工作电极被容纳在测量腔室中，测量腔室与入口端口和出口端口处于第一流体连接，第一流体连接和测量腔室形成传输路径，该入口端口适合于接收与包含液体样品的储器处于第二流体连接的可插拔管道（例如，如上面讨论的一根）。入口还可以适合于接收与包含支持液的储器处于第二流体连接的可插拔管道。可以使用阀在液体样品与支持液之间进行切换。替换地，可以仅使用单个第二流体连接，该第二流体连接可以在一个时间点浸入包括液体样品的储器中，并且在另一个时间点浸入包含支持液的储器中。如果第二流体连接处于储气罐内（例如在周围环境内），则比如例如空气之类的气体就可以被吸入可插拔管道中。

可插拔管道仅具有将相应的流体提供至传输路径的目的，而仅传输路径被用于将耦合光从光源引导到光学检测器。

光学检测器被用于检测激发的电化学发光以及检测耦合光两者。

根据本发明的实施例，光源被集成在测量池中。

根据本发明的实施例，在检测激发的电化学发光期间关闭光源。这样可以确保，电化学发光检测以及因此根据检测到的电化学发光来确定分析物不被光源的光干扰。

根据本发明的实施例，提供测量状态包括在耦合到测量池的显示器上显示测量状态。如上所述，测量状态可以指示系统故障、根据检测到的电致发光对确定的分析物进行专门标记，以及向系统的用户提供建议以解决所识别的有关分析物检测的光的最终问题的可能性。

根据本发明的实施例，如果根据用于多个液体样品的预定义的重复模式提供测量状态，则该方法还包括停止测量池的操作。例如，如果以有系统的方式为每个液体样品或为每第二液体样品提供测量状态，或者如果在单个测量周期内为一个液体样品提供多个测量状态，则这可能指示测量池或组件的部分的故障，使用该测量池或组件的部分以便于将相应流体提供给测量池。

根据本发明的实施例，测量周期包括以下各项中的任一项：

- 第一阶段，用于在没有使用辅助溶液作为支持液的液体样品的情况下调节工作电极，该第一阶段包括将辅助溶液作为支持液吸收到传输路径中，

- 第二阶段，用于将液体样品传输到工作电极，并且捕获磁性微粒，所述液体样品包括能够实现电化学发光反应的标记物质，该标记物质要被检测为电化学发光激发，所述复合物进一步结合至磁性微粒，所述捕获包括通过磁场来吸引微粒，从而将微粒沉积在所述工作电极的表面上，第二阶段包括将液体样品吸收到传输路径中，并且通过随后将作为支持液的辅助溶液吸收到传输路径中，将液体样传输到工作电极，

- 第三阶段，用于在捕获之后并且在激发电化学发光之前清洗工作电极，所述第三阶段适合于从工作电极去除未结合的复合物，该清洗是使用作为支持液的辅助溶液实行的，第三阶段包括将作为支持液的辅助溶液吸收到传输路径中，

- 第四阶段，用于对样品实行电化学发光测量，

- 第五阶段，用于用清洁溶液清洁工作电极，该第五阶段包括将清洁溶液吸收到传输路径中，

关于将液体样品与支持液分离的气泡的存在的目标状态为以下各项中的任一项：

- 在从第一阶段切换到第二阶段时，支持液与液体样品之间中没有气泡，

- 在从第二阶段切换到第三阶段时，支持液与液体样品之间中有气泡，

- 在从第四阶段切换到第五阶段时，支持液与清洁溶液之间中有气泡，

- 在从第五阶段切换到第一阶段以进行随后的测量周期的运行时，清洁溶液与支持液之间中有气泡。

例如，辅助溶液可以是共反应物溶液。在本文中，术语“共反应物溶液”（＝CoS）要被认为是作为ECL共反应物所需的反应物的同义词。例如，“共反应物溶液”可以包括三丙胺（TPA）。适合作为共反应物溶液（CoS）的构成包括例如180 mM TPA、300 mM磷酸盐、0.1％去污剂（例如，聚多卡醇）、pH为6.8。

另外，术语“清洁溶液”要被认为是在实行ECL测量之后被用来清洁该池的测量电池清洁溶液的同义词。例如，“清洁溶液”可以包括氢氧化钾。适于作为清洁溶液的构成包含例如176 mM KOH和1％去污剂（例如，聚多卡醇）。

例如，在从第一阶段切换到第二阶段时，在支持液与液体样品之间中可能不期望气泡，这是因为在这种情况下，电化学发光测量并不提供可再现的且因此可靠的测量结果。另一方面，在从第二阶段切换到第三阶段时，在液体样品中的支持液之间中可能需要气泡，这是因为在捕获液体样品的磁性微粒之后，期望任何随后流过工作电极的液体不再包含任何微粒，因为这也会改变电化学发光的测量结果。在从第四阶段切换到第五阶段时，在支持液与清洁溶液之间的可选气泡，以及还有在从第五阶段往回切换到第一阶段时，在清洁溶液与支持液之间的可选气泡对于下一个测量周期以及测量周期的随后运行而言，可以确保，由于支持液和清洁溶液的不期望的混合，清洁溶液的清洁能力和支持液的工作电极调节能力不会降低。

在用清洁溶液清洁工作电极的第五阶段期间，使用多个气泡也可以是有益的。换句话说，清洁溶液包含多个气泡，这些气泡通过从工作电极中“拉出”剩余的磁性颗粒而机械地支持工作电极的清洁。

根据本发明的实施例，气体包括以下各项中的任何一项：空气、惰性气体、氮气。

根据本发明的实施例，使用适合于将液体样品和支持液吸到传输路径中的抽吸设备，来实行使用支持液、经由传输路径来将液体样品传输到工作电极。例如，作为抽吸设备，可以使用位于测量池后面的泵，并且该泵从一个或多个相应储器通过传输路径抽吸液体，该传输路径经由相应管道连接到该相应储器。例如，可以以在每秒5-1000μl的范围内（优选地在每秒20-400μl的范围内）的速度实行经由传输路径的液体样品的传输。而且，在示例中，气泡的体积可以在5-100μl的范围内，优选地在10-30μl的范围内。

必须注意到，上述方法也可以被用来确定被用于实行电化学发光测量的一种或多种液体的体积。如果在第一阶段与第二阶段之间没有检测到气泡，在从第二阶段切换到第三阶段时在支持液与液体样品之间中检测到气泡的时间点表示被带到传输路径中的液体样品的体积。例如，如果包含液体样品的储器并不包含足够体积的液体样品，则因此代替液体样品，空气将被从所述储器吸到传输路径中。可以使用上述方法来检测该空气在传输路径中的突然存在，并且可以推断出，液体样品的体积不满足预期的预定义的体积，并且甚至可以从中计算出从储器中吸取的体积。

在另一方面，本发明涉及一种用于使用测量池来监测对液体样品中的分析物的检测操作的装置，该装置包括测量池，该测量池包括：用于激发液体样品中的电化学发光的工作电极；以及用于检测激发的电化学发光的光学检测器；以及用于根据检测到的电化学发光来确定分析物的处理单元，该装置适合于在电化学发光测量周期中实行激发和检测，该测量周期包括使用支持液、经由传输路径来将液体样品传输到工作电极，该装置包括处理器和存储器，该存储器包括计算机可执行指令，由处理器来执行指令以使该装置：

- 在部分测量周期期间将光源的光耦合到传输路径中，该传输路径在光源与光学检测器之间形成光导，

- 由光学检测器来检测耦合光，

- 关于传输路径中的气泡的存在来分析检测到的光，

- 如果分析的结果关于传输路径中的气泡的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。

还描述了一种用于监测对液体样品中的分析物的检测操作的测量池，该测量池包括：工作电极，以用于在液体样品中激发电化学发光；以及光学检测器，以用于检测激发的电化学发光，该测量池适合于在电化学发光测量周期中实行激发和检测，该测量周期包括使用支持液、经由传输路径将液体样品传输到工作电极，该测量池包括：

- 光源，适合于在部分测量周期期间将光耦合到传输路径中，该传输路径在光源与光学检测器之间形成光导。

在另一方面中，本发明涉及包括用以如上所述地实行方法的机器可执行指令的计算机程序产品。

附图说明

在下面，在对附图进行参考的情况下仅作为示例来更详细地描述本发明的实施例，在附图中：

图1是分析系统的框图；

图2是由在工作电极处测量的电压所表示的时序图，

图3是描述了ECL-BRA技术的流程图，

图4示出了在关闭光源的情况下的测量周期内的PMT（光电倍增管）测量结果，

图5示出了在永久打开光源的情况下的测量周期内的PMT测量结果，

图6示出了在打开光源并且培养（incubate）大小为160µl的情况下的一部分测量周期内的PMT测量结果，

图7示出了在打开光源并且培养大小为0 µl的情况下的一部分测量周期内的PMT测量结果，

图8示出了培养体积与气泡的到达时间之间的关系，

图9是判定表，根据该判定表可以提供测量状态，

图10图示了穿过测量池的各种横截面。

具体实施方式

遍及本发明的实施例的以下描述，相似或相同的元件将由相同的附图标记标明。

图1示出了用于检测液体样品中的分析物的分析系统100。该分析系统也被标明为“测量设备”。分析系统100包括用于容纳液体104的培养箱102，该液体104是“培养”的液体样品的等分试样和用于标记分析物的标记物（诸如，发光免疫测定法）的混合物。

分析系统100包括储器106，该储器106包含引起发光的电化学反应的共反应物。培养箱102和储器106通过管道系统110耦合到分析系统的测量池108，一部分液体104和共反应物可以通过该管道系统110流到测量池108中。

图10图示了穿过测量池108的各种横截面。从图1和图10两者中可以看到，测量池108包括池体112，该池体112具有导管114，其是用于通过管道系统110接收一部分液体104和共反应物的“传输路径”。管道系统110可以连接到测量池108的入口端口200。测量池108的出口端口202可以与废液容器134流体连接。

测量池108具有磁性组件116（诸如是永磁体），以用于在测量池中提供磁场。磁性组件116可以耦合到致动器118，以用于使磁性组件116旋转到导管114以及从导管114旋转，以便开启或关掉导管内的磁场。

磁性组件116被定位在耦合到电压源122的工作电极120下方。在由工作电极120上的磁性组件116产生的磁场内、在导管114内形成激励区域124。

借助于光学传感器（诸如光电倍增管PMT 126），测量了由于施加激发能量（即，在工作电极120上施加了伏特脉冲）而在激发区域124中引起的发光。

光电倍增管126与激发区域124相反地定位在由工作电极120的对电极128所形成的窗口上，发光光子和激发能通过该窗口撞击在光电倍增管126上。从光电倍增管126向分析系统100的控制单元132提供所产生的时间分辨的测量信号130。

由透明窗口212和窗口与池体112之间的密封件206朝向PMT 126来限制传输路径。

在已经实行测量之后，将导管114内包含的液体移到废液容器134中，并且重新生成测量池108以用于随后的测量信号获取。

控制单元132耦合到电压源122，以便于控制电压源122来将信号施加到工作电极120。控制单元132还耦合到致动器118，以用于通过对应地移动永磁体来控制致动器118从而开启和关掉磁场。

另外，控制单元132可以耦合至“吸管单元”（即，泵136），以用于从培养箱102中提取液体104的一部分以及从储器106中提取共反应物的一部分，以及以用于从测量池108中去除液体和测量池的再生。此外，控制单元132可以耦合到诸如移液站之类的附加的机器人组件。

测量池108可以适合于使用各种发光免疫测定法来实行ECL-BRA。

即使在下面对ECL-BRA进行讨论，然而这只是示例，并且本领域技术人员可以将该示例扩展到其他ECL技术。

例如，液体104可以包含液体样品的等分试样、链霉亲和素包被的磁性颗粒、生物素化抗体和钌烯基化（ruthenylated）抗体的混合物，以形成所谓的“三明治”，而储器106中包含的共反应物是三丙胺（TPA）。因此，具有结合标签的磁性颗粒138流到导管114中。在磁场开启时，磁性颗粒138被固定在工作电极120上。接下来，根据ECL-BRA技术，在工作电极120上施加脉冲以引起电化学发光。

控制单元132具有用于存储参考数据的电子存储器140，该参考数据描述了没有叠加干扰信号的有效测量信号的发光衰减。该参考数据特定于被用于检测分析物的发光免疫测定。

在此处所考虑的实施例中，参考数据被存储在查找表或数据库表中。参考数据包括分析系统100所支持的每个发光免疫测定的参考数据集。例如，对于每个所支持的免疫测定而言，两个系数a和b以及时间t被存储在存储器中。系数a和b描述了线性规律，该规律将发光信号的最大幅度与在衰减时间t之后达到的发光水平联系起来。如果所考虑的衰减时间t始终相同，则将衰减时间t存储为参考数据的部分可能是多余的。

控制单元132具有至少一个电子处理器144，以用于执行存储器140中所包含的程序模块。例如，程序模块146由处理器144执行以获取ECL测量信号。处理器144执行另一个程序模块148，以用于评估所获取的测量信号。

图1和图10中进一步示出的是光源204，例如是LED。光源被布置在测量池108中，并且适合于将光耦合到传输路径114中。传输路径114和包含在传输路径中的任何液体在光源与PMT 126之间形成光导。PMT 126可以检测耦合光。通过执行包含在存储器140中的另外的指令，处理器144可以关于在传输路径中的气泡214的存在来分析检测到的光，并且如果分析结果关于传输路径114中的气泡的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。传输路径114中的气泡的存在导致包含在传输路径中的液体的光学折射属性和光学光散射属性的改变。因此，包含在存储器140中的指令可以根据检测到的光得出：首先在传输路径中是否存在气泡，以及其次气泡的物理属性，比如例如，气泡的体积。

控制单元132具有接口150，该接口150用于将显示单元（或显示器）152或另一个人机界面耦合至控制单元132。界面150可以被实现为用于显示窗口156的图形用户界面，以用于显示对检测到的光的分析结果。例如，如果对检测到的光的分析结果关于传输路径中的气泡的存在而偏离目标状态，则可以显示测量状态。

在下文中，将结合图1、图2和图3来描述ECL-BRA技术。图2是由工作电极处测量的电压所表示的时序图，并且示出了ECL-BRA的不同阶段，并且图3是相应的流程图。

该方法开始于框300（阶段i），其是调节阶段，其中以某个电压分布10来施加DC电势。图2中的实线是关于对电极128的在工作电极120处施加的电势分布。调节的目的是为随后的测量来准备工作电极——调节被用来确保在随后测量的开始时，电极具有已知的表面状态。使用支持液“共反应溶液”CoS来实行该调节。

在操作中，用户通过将相应的选择输入到窗口156中来选择分析系统100支持的发光免疫测定之一。通过执行程序模块146来开始液体样品的分析，使得泵136被控制成将液体样品104的一部分和共反应物的一部分传输到导管114中。

接下来，致动器118被控制成将永磁体翻转到一个方位，以使得其磁场被施加到导管114上以进行固定，即，在工作电极120上捕获具有其结合的标签的磁性颗粒。液体样品104的传输和磁性颗粒的捕获的过程由框302标明，并且对应于图2中的阶段ii。

在从阶段i切换到阶段ii时，即，从CoS的吸取切换成液体样品104的吸取，期望在CoS与液体样品之间中的传输路径中不存在气泡。首先将吸入管浸入包含CoS的储器106中，从储器106中拔出吸入管，并且随后将吸入管浸入培养箱102中，可能会导致不期望的气泡。当在这两个储器之间旋转吸入管并在此时操作泵136时，空气或环境气体可能被吸到管110中，并且因此被吸到传输路径中。

将液体样品104吸到传输路径中期间的阶段ii中的时间段在图2中用附图标记12标明。随后是时间段13，其也是传输阶段ii的部分。其中将另外的CoS吸到传输路径中，以将液体样品移到工作电极。详细地，时间段13对应于将液体样品传输到工作电极，并且捕获磁性微粒。该捕获是可能的，因为所述液体样品包括能够实现作为电化学发光激发而被检测到的电化学发光反应的标记物质，其中所述复合物与磁性微粒结合。该捕获包括通过磁场来吸引微粒，从而将微粒沉积在工作电极的表面上。因此，时间段13包括将液体样品吸入到传输路径中，并且通过随后将CoS吸收到传输路径中而将液体样品传输到工作电极。

在此，当从吸收液体样品切换到吸收CoS时，即，在时间段12与时间段13之间的过渡处，期望在CoS与液体样品之间中具有气泡。当在培养箱102与用于这些液体的储器106之间旋转吸入管并在此时操作泵136时，可能由于将空气或环境气体吸到吸入管中而导致气泡。

使气泡位于液体样品与CoS之间的主要益处是，通过在工作电极上移动气泡，可以确保液体样品与CoS之间的清晰分离。因此，避免了液体样品和CoS的不想要的混合。

在从时间段12到时间段13过渡时，CoS与液体样品之间中会有气泡的另一个原因如下：对系统公知的是液体样品的吸入和气体的吸入开始的时间点。进一步已知的信息是液体样品在传输路径中传输的速度，以及传输路径的几何尺寸。通过确定气泡到达传输路径中某个位置处的确切时间点以及信息，可以计算出被带到传输路径中的液体样品的总体积。

如上所述，PMT 126可以检测耦合光。例如，根据检测到耦合光的强度变化的时间点可以确定气泡的开始。这是因为气泡与液体样品具有不同的光衍射和光透射属性。

接下来，在框306（阶段iv）中，电压源122被控制成将脉冲15施加到工作电极上以用于激发发光，以使得产生测量信号130。

通过在给定的时间段内对光电倍增管126的输出进行采样来获取测量信号130，诸如在施加脉冲之前的0.8秒，以及通过电压源122施加脉冲之后的1,2秒，以用于对发光进行时间分辨的测量。

在发光的激发期间，光源204被关闭以避免对发光测量的任何干扰。

构成测量信号130的数据样品被存储在控制单元132的存储器140内，并且程序模块148被启动以用于评估所获取的测量信号130，以获取分析物的浓度。

接下来，在框308（阶段v）中，泵136由控制单元132控制，以用于从导管114中去除液体和测量池108的再生。该阶段v包括将清洁溶液从储器107吸收到传输路径中。阀109可以被用来将传输路径选择性地耦合到储器106、培养箱201和储器107。在从阶段iv切换到阶段v时，测量池以及因此传输路径仍包括CoS。为了更有效地清洁工作电极，可以再次将气体吸到传输路径中，以用于形成将CoS与清洁溶液分离的气泡。从相应的储器中吸收清洁溶液，并且在吸入管位于例如位于两个储器外部的环境空气中时，在两个液体的储器（CoS和清洁溶液）之间旋转吸入管并且在那时操作泵136，可能会产生气泡。在此，气泡再次在两种液体CoS与清洁溶液之间提供了清晰的分离，因此避免了两种液体的混合，并且因此避免了“纯”清洁溶液的更有效的清洁动作。

由附图标记16标明的是在工作电极与对电极之间中测量的各种电流脉冲。这些电流脉冲是多个可选气泡经过测量池的结果。例如，可以在阶段v中将多个气泡添加到清洁溶液本身。由于每个气泡都提供了气液界面，其向工作电极（在被移到工作电极上时）施加了机械力，因此多个气泡机械地有利于从工作电极去除不想要的物质。由于气泡在工作电极上的移动，测量了被施加在工作电极与对电极之间中的电流中的电流脉冲。

在时间段17期间，CoS再次被吸收到传输路径中，以用于为随后的调节重复准备传输路径（步骤300和阶段i）。再次为了避免清洁溶液和CoS的混合，气泡被用来分离清洁溶液和随后摄取的CoS。通过通常避免液体的混合并且由气泡将液体分离，由于液体之间的“清洁”界面，所需的液体量被最小化。

可以在捕获（框302）与测量（框306）之间中实行可选的清洗步骤（框304和阶段iii），以便于确保在实行框306中的ECL测量之前，去除了未与尚未附着到磁体的磁性微粒结合的标记物质。

在上述任何阶段期间，可以使用光源204和上面讨论的测量原理来确定气泡的存在、不存在和存在的时间点，以及被气泡限制的液体的体积。取决于耦合光的测量结果，可以用指示耦合光的测量结果的相应测量状态来标记ECL测量。借助于显示器152，还可以提供测量状态，以及指示例如对测量状态的解释的任何附加信息，比如“阀缺陷”或“液体样品体积过小”等。

如果根据用于多个液体样品的预定义的重复模式提供了测量状态，则处理器144还可以停止测量池的操作。例如，如果重复模式是对于每个样品都发生相同的错误“液体样品体积过小”，则这对应于系统误差，并且可以被解释为在吸取液体样品期间将气体吸到传输路径中。这也可以使用显示器152来指示。

图4是图示了在光源关闭的情况下的整个测量周期期间的PMT信号的示图。在阶段iv期间，ECL信号清晰可见。

如图5的示图中所示，在PMT信号的测量期间，以4 mA的电流恒定地驱动作为LED的光源。结果，检测到的光强度的总信号水平被上移。

由于光到传输路径中的耦合，在由附图标记80和90指示的方位处可以看到传输路径的光学属性的变化。由此，附图标记80对应于在从时间段12到时间段13（阶段ii）的过渡处、在液体样品与CoS之间存在气泡。方位90对应于清洁溶液与随后吸收的CoS之间的气泡，即，在从阶段v到阶段i的过渡处。

图6和图7示出了在打开光源的情况下的一部分测量周期内的不同的PMT测量结果。在图6中，使用的培养大小为160 µl，而对于图7，培养大小为0 µl。在这两种情况下，培养的吸取（或培养的非吸取）都被吸到传输路径中的气泡终止。从图6可以看到，在周期过程中，由于培养在传输路径中的永久存在，直到气泡到达传输路径并以这样的方式改变传输路径的光学属性要大约花费13秒钟，PMT信号被改变。这对应于从大约13秒处开始的PMT信号强度中的增加。

与其相反，如果在正常情况下本来应该将液体样品（培养）吸取到传输路径中的时间点，没有培养被吸取到传输路径中，并且气泡被立即注入到传输路径中，则传输路径的光学属性被立即改变。在图7中通过增加已经在周期时间的8秒左右开始的PMT信号强度是可看得见的。

通过系统地改变培养体积并记录气泡的到达时间，可以得出培养体积与气泡的到达时间之间的关系。结果在图8中标绘出。对于低于120 µl的培养体积，可以识别气泡的到达时间与培养体积之间的线性相关性。如果培养体积对应于传输路径可以完全吸收的体积，则气泡的到达时间将得以进入“饱和状态”。

从图8可以清晰地看到，借助于耦合到传输路径中的光的PMT测量，可以确定被吸收到传输路径中的培养的体积。这提供了监测系统的正确运行的可能性，因为这需要最少量的培养体积以便正确运行。

图9是根据其可以提供测量状态的判定表。在“检测”列中，仅列出了在测量周期的某些时间点是否存在气泡。下一个“问题”列描述了检测到气泡的时间点与参考值或阈值的偏差。“偶尔发生”列列出了在问题仅发生一次或不定期发生的情况下系统自动采取的动作。最后，“系统发生”列列出了如果系统地且定期发生问题时系统自动采取的动作。

行号1对应于以上关于图6、图7和图8所讨论的场景，即，液体样品与CoS之间的气泡在传输路径中到达得过早的问题。如以上所讨论的，这对应于过低以至于无法实行正确的ECL测量的液体样品体积。在偶尔出现此问题的情况下，可以以对应的方式标记所得的ECL测量结果，从而指示ECL测量结果可能不正确。另外，可以使用上述显示器向系统的用户通知该问题。在系统出现此问题的情况下，系统可以提供警告，通知用户此系统问题以及可能会中断测量。

在行号2中，可以关于液体样品与CoS之间的相同气泡到达传输路径中的时间来对其进行分析。如果到达时间过晚，则这指示传输路径中的CoS体积流量过低。结果，可以相应地标记ECL测量的相应测量结果，因为这可以指示以下问题：由于液体样品在工作电极上仅有很小的移动，因此仅有限量的分析物材料可以已经沉积在工作电极上。在系统发生的情况下，可以向系统的用户提供警告，可以中断整个测量，并且附加地，借助于显示器，可以通知系统的用户可能的故障，例如，密封件出故障、阀门出故障或者甚至泵出故障。

行号3描述了对共反应物与清洁溶液之间气泡的检测。如果该气泡到达传输路径中的时间过晚，则这意味着清洁溶液的体积流量也过低。可能会实行与关于在偶尔发生或系统发生的情况下通知用户的后果相同的后果，如关于行号2所讨论的。

行号4对应于清洁的气泡，即，在施加电流脉冲16期间多个气泡在工作电极上方移动的场景。再一次，如果这些多个气泡中的气泡到达传输路径中的时间过晚，则其后果与之前有关行号3所描述的后果相同。

行号5涉及位于清洁溶液与CoS之间的气泡。如果此气泡到达传输路径中的时间过晚，这再一次意味着CoS溶液的体积流量过低，并且提供了与上文关于行号2、3和4所讨论的关于偶尔发生和系统发生的相同后果。

最后，行号6涉及在共反应物与液体样品之间检测到气泡的场景。如以上所讨论的，可能根本不期望在共反应物与液体样品之间中有气泡。因此，如果发生检测到气泡的问题，即使并不预期有气泡，系统会通过标记相应的ECL测量结果来向系统的用户再次提供相应的信息，从而提供警告。在系统发生的情况下，可以提供警报，其包括可能中断ECL测量以及指示故障阀门可能有故障。

可以利用（一个或多个）计算机可读介质的任何组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。如本文中使用的“计算机可读存储介质”涵盖可以存储指令的任何有形存储介质，该指令可由计算设备的处理器执行。计算机可读存储介质可以被称为计算机可读非暂时性存储介质。计算机可读存储介质也可以被称为有形计算机可读介质。在一些实施例中，计算机可读存储介质还可以能够存储能够由计算设备的处理器访问的数据。计算机可读存储介质的示例包括但不限于：软盘、磁性硬盘驱动器、固态硬盘、闪速存储器、USB拇指驱动器、随机存取存储器（RAM）、只读存储器（ROM）、光盘、磁光盘和处理器的寄存器堆。光盘的示例包括紧凑盘（CD）和数字多功能盘（DVD），例如CD-ROM、CD-RW、CD-R、DVD-ROM、DVD-RW或DVD-R盘。术语计算机可读存储介质还指代能够经由网络或通信链路由计算机设备访问的各种类型的记录介质。例如，数据可以经调制解调器、经互联网或者经局域网来检索。体现在计算机可读介质上的计算机可执行代码可以使用任何适当的介质来传输，该介质包括但不限于无线、有线、光纤电缆、RF等，或前述内容的任何合适的组合。

计算机可读信号介质可以包括具有例如在基带中或作为载波的一部分的被体现于其中的计算机可执行代码的传播数据信号。这样的传播信号可以采取多种形式中的任何形式，包括但不限于电磁、光学或其任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是并非是计算机可读存储介质的任何计算机可读介质，而且可以传送、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与其结合地使用。

“计算机存储器”或“存储器”是计算机可读存储介质的示例。计算机存储器是处理器可直接访问的任何存储器。“计算机储存器”或“存储装置”是计算机可读存储介质的另外的示例。计算机存储装置是任何非易失性计算机可读存储介质。在一些实施例中，计算机存储装置也可以是计算机存储器，反之亦然。

如本文中使用的“处理器”涵盖能够执行程序或机器可执行指令或计算机可执行代码的电子组件。对包括“处理器”的计算设备的引用应该被解释为有可能包含多于一个处理器或处理核心。处理器可以例如是多核处理器。处理器也可以指代单个计算机系统内的或分布在多个计算机系统中的处理器的集合。术语计算设备也应该被解释为有可能指代各自包括一个或多个处理器的计算设备的集合或网络。计算机可执行代码可以由多个处理器执行，所述多个处理器可以在相同的计算设备内，或者甚至可以分布在多个计算设备上。

计算机可执行代码可以包括引起处理器实行本发明的方面的机器可执行指令或程序。用于实施用于本发明的方面的操作的计算机可执行代码可以用一个或多个编程语言的任何组合来编写并且被编译成机器可执行指令，该一个或多个编程语言包括：面向对象的编程语言（诸如Java、Smalltalk、C++等等）和常规的过程编程语言（诸如“C”编程语言或类似的编程语言）。在一些实例中，计算机可执行代码可以采用高级语言的形式或采用预先编译的形式，并与在飞行中（on the fly）生成机器可执行指令的解译器结合使用。

计算机可执行代码可以完全在用户的计算机上执行，部分地在用户的计算机上执行，作为独立的软件包来执行，部分地在用户的计算机上执行并部分地在远程计算机上执行或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种场景中，远程计算机可以通过包括局域网（LAN）或广域网（WAN）的任何类型的网络连接到用户的计算机，或者可以（例如，使用互联网服务提供商通过互联网）与外部计算机进行连接。

参考根据本发明的实施例的方法、装置（系统）和计算机程序产品的流程图图示和/或框图来描述本发明的各方面。将理解的是，流程图、图示和/或框图中的每个块或块中的一部分可以在适用时由形式为计算机可执行代码的计算机程序指令来实现。进一步理解的是，当不互斥时，可以组合不同流程图、图示和/或框图中的框的组合。可以向通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理器提供这些计算机程序指令以产生机器，使得经由计算机或其它可编程数据处理装置的处理器执行的指令创建用于实现在流程图和/或一个或多个框图块中指定的功能/动作的部件。

这些计算机程序指令还可以存储在可以指导计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备以特定方式运行的计算机可读介质中，使得存储在计算机可读介质中的指令产生包括实现在流程图和/或一个或多个框图块中指定的功能/动作的指令的制品。

计算机程序指令还可以被加载到计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上，以引起在计算机、其它可编程装置或其它设备上实行一系列操作步骤以产生计算机实现的过程，使得在计算机或其它可编程装置上执行的指令提供用于实现在流程图和/或一个或多个框图块中指定的功能/动作的过程。

参考标号列表

电压分布10

时间段12

时间段13

时间段15

时间段16

时间段17

时间点80

时间点90

分析系统100

培养箱102

液体104

储器106

储器107

测量池108

阀109

管道系统110

池体112

导管114

磁性组件116

致动器118

工作电极120

电压源122

激励区域124

光电倍增管126

对电极128

测量信号130

控制单元132

容器134

泵136

粒子138

存储器 140

处理器 144

程序模块146

程序模块148

接口150

显示器152

窗口156

入口200

出口202

光源204；

密封206

窗口212

气泡214。

Claims (16)

1.一种使用测量池（108）来监测对液体样品中的分析物的检测操作的方法，所述测量池（108）包括：工作电极（120），以用于在液体样品中激发电化学发光；光学检测器（126），以用于检测激发的电化学发光，该激发和检测在电化学发光测量周期中实行，所述测量周期包括使用支持液、经由传输路径（114）来将液体样品传输到工作电极（120），所述方法包括：

- 在部分测量周期期间将光源（204）的光耦合到所述传输路径（114）中，所述传输路径（114）在所述光源（204）与所述光学检测器（126）之间形成光导，

- 由所述光学检测器（126）来检测耦合光，

- 关于在所述传输路径（114）中的气泡（214）的存在来分析检测到的光，

- 如果分析的结果关于所述传输路径（114）中的气泡（214）的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。

2.根据权利要求1所述的方法，所述气泡（214）将所述液体样品与所述支持液分离。

3.根据权利要求1或2所述的方法，在存在气泡（214）的情况下，所述方法进一步包括：关于所述气泡的属性来分析检测到的光，所述测量状态指示所述属性与参考属性之间的多达预定义的阈值的偏差。

4.根据权利要求3所述的方法，所述属性选自以下各项中的任一项：检测到所述气泡（214）的持续时间、检测到所述气泡（214）的时间点、检测到的耦合光的强度。

5.根据权利要求4所述的方法，所述检测到的耦合光的强度与所述气泡的体积相关联，所述参考属性对应于所述气泡的最小体积，通过管道（110）将所述液体样品和所述支持液提供给所述传输路径（114），所述工作电极（120）被包含在测量腔室中，所述测量腔室是所述传输路径（114）的部分，所述气泡（214）的最小体积被选择成使得在所述传输路径（114）和所述管道（110）内的任何位置处，所述气泡（214）都在所述传输路径（114）和所述管道（110）的此位置处完全填充横截面，所述横截面垂直于该位置处的液体样品或支持液的传输方向。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述传输路径（114）完全位于所述测量池（108）内，所述光源（204）通过几何上限制所述传输路径（114）的侧面的壁将所述光耦合到所述传输路径（114）中。

7.根据权利要求6所述的方法，所述测量池（108）包括集成的入口端口（200）和集成的出口（202），所述工作电极（120）被容纳在测量腔室中，所述测量腔室与所述入口端口和所述出口端口处于第一流体连接，所述第一流体连接和所述测量腔室形成所述传输路径（114），所述入口端口适合于接收与包含液体样品的储器处于第二流体连接的可插拔管道（110）。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，

- 所述光源（204）被集成在所述测量池（108）中和/或

- 在检测激发的电化学发光期间，所述光源（204）被关闭。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，提供所述测量状态包括：在耦合到所述测量池（108）的显示器上显示所述测量状态。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，如果根据用于多个液体样品的预定义的重复模式提供所述测量状态，则所述方法还包括停止所述测量池（108）的操作。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述测量周期包括以下各项中的任一项：

- 第一阶段，用于在没有使用辅助溶液作为支持液的液体样品的情况下调节所述工作电极（120），所述第一阶段包括将作为支持液的辅助溶液吸收到所述传输路径（114）中，

- 第二阶段，用于将液体样品传输至所述工作电极（120），并且捕获磁性微粒，所述液体样品包括能够实现电化学发光反应的标记物质，所述标记物质要被检测为电化学发光激发，复合物进一步结合至磁性微粒，所述捕获包括通过磁场来吸引微粒，从而将微粒沉积在所述工作电极（120）的表面上，所述第二阶段包括将液体样品吸收到所述传输路径（114）中，并且通过随后将作为支持液的辅助溶液吸收到所述传输路径（114）中，将液体样品传输到所述工作电极（120），

- 所述第三阶段，用于在捕获之后并且在激发电化学发光之前清洗所述工作电极（120），所述第三阶段适合于从所述工作电极（120）去除未结合的复合物，所述清洗是使用作为支持液的辅助溶液实行的，所述第三阶段包括将作为支持液的辅助溶液吸收到所述传输路径（114）中，

- 第四阶段，用于对样品实行电化学发光测量，

- 第五阶段，用于用清洁溶液清洁所述工作电极（120），所述第五阶段包括将所述清洁溶液吸收到所述传输路径（114）中，

关于将液体样品和支持液分离的气泡（214）的存在的目标状态为以下各项中的任何一项：

- 在从第一阶段切换到第二阶段时，支持液与液体样品之间中没有气泡（214），

- 在从第二阶段切换到第三阶段时，支持液与液体样品之间中有气泡（214），

- 在从第四阶段切换到第五阶段时，支持液与清洁溶液之间中有气泡（214），

- 在从第五阶段切换到第一阶段以进行随后的测量周期时，清洁溶液与支持液之间中有气泡（214）。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述气体包括以下各项中的任一项：空气、惰性气体、氮气。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用适合于将所述液体样品和所述支持液吸到所述传输路径（114）中的抽吸设备（136），来实行使用支持液、经由所述传输路径（114）来将液体样品传输到所述工作电极（120）。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，

- 所述液体样品经由所述传输路径（114）的传输以在5-1000µl/s的范围内的流速实行，优选地在20-400µl/s的范围内，和/或

- 所述气泡（214）的体积在5-100μl的范围内，优选地在10-30μl的范围内。

15.一种用于使用测量池（108）来监测对液体样品中的分析物的检测操作的装置（100），所述装置包括所述测量池（108），所述测量池（108）包括：工作电极（120），以用于在液体样品中激发电化学发光；光学检测器（126），以用于检测激发的电化学发光；以及处理单元，以用于根据检测到的电化学发光来确定分析物，所述装置适合于在电化学发光测量周期中实行激发和检测，所述测量周期包括使用支持液、经由所述传输路径（114）来将所述液体样品传输到所述工作电极（120），所述装置包括处理器和存储器，所述存储器包括计算机可执行指令，由所述处理器来执行所述指令以使所述装置：

- 在部分测量周期期间将光源（204）的光耦合到所述传输路径（114）中，所述传输路径（114）在所述光源（204）与所述光学检测器（126）之间形成光导，

- 由所述光学检测器（126）来检测耦合光，

- 关于所述传输路径（114）中的气泡（214）的存在来分析检测到的光，

- 如果分析的结果关于在所述传输路径（114）中的气泡（214）的存在而偏离目标状态，则提供测量状态。

16.一种计算机程序产品，其包括用以实行权利要求1所述的方法的计算机可执行指令。

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