CN110882469A - 一种低温脑保护介入导管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用介入导管制备技术领域，具体地说，涉及一种低温脑保护介入导管及其制备方法。本发明所提供的一种低温脑保护介入导管，导管内部设置有输送低温液体的腔室，导管的外部涂层由内到外依次含有多孔结构的内层，高吸水性树脂层，然后高吸水性树脂层吸水，以及生物相容性外层。该导管不仅解决低温液体在输送过程中由热交换而导致的温度升高问题，控制液体在适宜的治疗温度；并且，涂层结构稳定，彼此间结构致密且并不显著增加涂层厚度，各涂层在应用过程中生物相容性好。

Description

一种低温脑保护介入导管及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用介入导管制备技术领域，具体地说，涉及一种低温脑保护介入导管及其制备方法。
背景技术
在治疗时间窗内抢救半暗带是缺血性卒中急性期管理的永恒话题，其中最重要的原则就是早期实现血管再通。在溶栓治疗的基础上，近年来血管内治疗的“五大研究”，尤其是DAWN及DIFFUSE 3研究，带来了机械取栓的春天，改写了2018年急性缺血性卒中的治疗指南。然而血管再通后，会直接面临一系列的问题：如缺血再灌注(IR)损伤、出血转化、过度灌注、脑水肿等，严重影响了临床预后。针对IR损伤的级联反应分子靶点，全世界的科学家进行了大量的“神经保护剂”研究。遗憾的是，很多神经保护剂在细胞模型和动物模型中显示有效，但在III期临床试验中均以失败告终。申请人前期将神经保护剂临床转化失败的原因进行了综述(The failure of animal models of neuroprotection in acute ischemicstroke to translate to clinical efficacy.Med Sci Monit Basic Res,2013.19:p.37-45)：缺血性卒中的级联损伤途径复杂，分子靶点之间相互“并联”，而非“串联”。而神经保护剂目标靶点过于单一，不足矣同时抑制上述损害。缺血事件发生后血氧及葡萄糖利用障碍，乳酸堆积引起细胞酸中毒直接导致细胞死亡。另一方面由于线粒体ATP生成不足，能量供应障碍，细胞膜Na-K泵功能失调，钙超载，细胞毒性水肿及兴奋性氨基酸释放，导致急性细胞死亡。缺血损伤可以同时激活内源性及外源性凋亡途径，产生活性氧(ROS)及炎症反应，导致内皮细胞损伤，血脑屏障(BBB)破坏。低温可以多靶点保护上述级联损伤途径(Therapeutic hypothermia for ischemic stroke；pathophysiology and futurepromise.Neuropharmacology,2017)。
低温脑保护手段种类繁多，总体可以分为全身系统性低温和局部选择性低温两大类。全身性低温由于影响到各个器官的功能，长时间应用会出现一系列的并发症(如寒颤、肺部感染、凝血功能异常、低血压、心律失常、电解质紊乱等)。而通过介入导管诱导局部选择性低温由于只是降低病灶温度，对体核温度影响较小，可以避免全身低温的一系列并发症，成为现阶段研究的热点(Still cooling after all these years:Meta-analysis ofpre-clinical trials of therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke.JCereb Blood Flow Metab,2016.36(7):p.1157-64)。
介入导管在输注低温液体时最大的问题是：灌注液会随着周围环境进行热交换，从而导致低温液体逐渐升温，无法达到靶器官所需的低温水平。目前，国内外对血管内介入生物医用隔热涂层的研究还鲜有报道，传统隔热涂层通常为SiC、SiO2、Al2O3等无机陶瓷材料和酚醛树脂、环氧树脂等树脂基材料，然而该类涂层不仅制备过程复杂、需高温处理、涂层较厚、韧性差、抗弯强度低，且生物相容性差，不宜用于制备生物医用介入导管的表面隔热涂层。
因此需要开发新型功能化生物隔热涂层，以满足临床应用需求。
例如现有技术CN201910067041.5公开了一种医用导管的隔热涂层材料，其特征在于，含有生物高分子和二氧化硅纳米空心球。由于该导管涂层选用新材料，其相容性需要大量的临床试验来研究确认，难以推广使用。所以，在已知的可用医用材料基础上研究开发一种可行方案至关重要。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种低温脑保护介入导管及其制备方法。
为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：
一种低温脑保护介入导管，导管内部设置有输送低温液体的腔室，导管的外部涂层由内到外依次含有多孔结构的内层，高吸水性树脂层，然后高吸水性树脂层吸水，以及生物相容性外层。
本发明在导管外部采用3层涂层设计，不仅解决低温液体在输送过程中由热交换而导致的温度升高问题，控制液体在适宜的治疗温度；并且，更为重要的3层涂层结构稳定，彼此间结构致密且并不显著增加涂层厚度，各涂层在应用过程中生物相容性好，作为一种已知的可用医用材料的利用解决方案。
作为本发明的一种优选技术方案，所述多孔结构的内层为壳聚糖材料，通过弱酸溶解、注模、成型、中和固定、清洗、冷冻干燥等工艺，将壳聚糖加工成具有多孔结构。
采用底层的多孔结构组成，不仅该材料在导管表面的附着性好，并且，给高吸水性树脂附着提供了充分的孔洞空间，附着后结构致密，并且扩大了高吸水性树脂的可吸水面积，尽可能的提高降温性能。通过大量的实验研究发现，如果不选择本发明的多孔材料，降温性能降低1/3-1/2，并且，其他材料结合容易出现脱落的情况。
作为本发明的一种优选技术方案，所述高吸水性树脂选自淀粉接枝丙烯酸盐类、接枝丙烯酰胺、高取代度交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素接枝丙烯酰胺或交联型羟乙基纤维素接枝丙烯酰胺聚合物中的一种或多种。
高吸水性树脂是一种功能高分子材料，具有亲水基团、能大量吸收水分而溶胀又能保持住水分不外流的合成树脂，可以选自淀粉接枝丙烯酸盐类、接枝丙烯酰胺、高取代度交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素接枝丙烯酰胺或交联型羟乙基纤维素接枝丙烯酰胺聚合物中的一种或多种。高吸水性树脂一般可以吸收相当于树脂体积100倍以上的水分，最高的吸水率可达1000倍以上。本发明为了外层的附着性良好，优选只进行部分吸水。
作为本发明的一种优选技术方案，所述高吸水性树脂填充于多孔结构的内层材料内，和/或附着于多孔结构的内层材料外部。
本发明采用此种结构结合，不仅扩大了高吸水性树脂的可吸水面积，而且重要的是不显著增加涂层厚度，给输送和操作带来了便利性。
作为本发明的一种优选技术方案，生物相容性外层选自聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、L-聚乳酸(L-PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚对二氧杂环己烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚-羟基丁酸酯和羟基戊酸酯及其共聚物中的一种或多种。高吸水性树脂层吸水为生理盐水。生物相容性外层含有一种以上的药物。
所述药物可以是抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物或免疫抑制剂药物等中的一种或几种。
其中，抗氧化药物包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶等；
抗凝血类药物包括阿司匹林、肝素、氯吡格雷及其衍生物等；
抗癌类药物包括秋水仙碱、紫杉醇等；
抑制血管平滑肌细胞增生类药物包括血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂等；
抗炎类药物包括更生霉素、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、mytiocin、gllooxin等；
免疫抑制剂药物包括雷帕霉素及其衍生物、环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A。
本发明通过添加微量的药物，最大程度的降低导管使用过程中由于涂层带来的生物排斥性，具有优异的生物相容性。
作为本发明的一种优选技术方案，多孔结构的内层厚度为1-50μm，高吸水性树脂层厚度为10-100μm，生物相容性外层厚度为1-50μm。
本发明通过该各层优选和调节厚度，使得各层在发挥其性能作用的同时，保证各层有很好的稳定性，也不易被破坏或者脱落。
本发明另一目的在于提供一种前述的一种低温脑保护介入导管的制备方法，包括如下步骤：
(1)将普通低温脑保护介入导管采用无水乙醇进行预处理；
(2)取壳聚糖材料，通过弱酸溶解、将步骤(1)预处理后的导管和溶液一起放入中空的模具中注模、成型、中和固定、清洗、冷冻干燥，得到含有导管外部含有多孔结构的内层的导管；
(3)在步骤(2)所得的导管表面附着高吸水性树脂层，高吸水性树脂填充于多孔结构的内层材料内，和/或附着于多孔结构的内层材料外部，待高分子吸水材料稳定后吸水，吸水为部分吸水或接近饱和；
(4)在步骤(3)所得的导管表面附着生物相容性外层。
本发明所使用的工艺步骤简单，易于操作，在常规设备下即可完成，利于产业化应用。
作为本发明的一种优选技术方案，上述附着包括浸渍法或喷涂法等。
本发明相对于现有技术的有益效果在于：
本发明导管中的高吸水性树脂层进行预吸水，从而成为一层热交换阻隔层，解决在输送过程中由热交换而导致的温度升高问题，控制液体在适宜的治疗温度，操作治疗效果。
采用所述高吸水性树脂层具有较大的涂层结合难度，本发明采用壳聚糖的多孔材料作为底层，不仅该材料在导管表面的附着性好，并且，给高吸水性树脂附着提供了充分的孔洞空间，附着后结构致密，不易出现脱落的情况。
本发明通过该各层结构材料及厚度优化，使得各层在发挥其性能作用的同时，保证各层有很好的稳定性，也不易被破坏或者脱落，并且具有良好的生物相容性，预期减小副作用。
本发明所提供的制备方法具有所需设备简单、成本低、操作方便、工艺参数易于控制等优点，利于工业化生产与应用。
附图说明
图1为本发明所述的一种低温脑保护介入导管的应用示意图。
图2为本方法所述涂层的结构示意图。
图3为本发明所述的涂层的多孔结构示意图。
其中，1-低温脑保护介入导管，2-导管内部设置有输送低温液体的腔室，3-导管的外部多孔结构的内层，4-高吸水性树脂层，5-生物相容性外层。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下实施例采用的(医用)导管为5F导引导管(内径1.4224mm/外径1.65mm，长100cm)。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
参照图1、2和3所示：
一种低温脑保护介入导管的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将普通低温脑保护介入导管采用无水乙醇进行预处理：
浸泡在无水乙醇中20min超声处理，取出室温空气干燥；
(2)取壳聚糖材料，通过弱酸溶解、将步骤(1)预处理后的导管和溶液一起放入中空的模具中注模、成型、中和固定、清洗、冷冻干燥，得到含有导管外部含有多孔结构的内层的导管：
用浓度为8％的醋酸溶解壳聚糖得到壳聚糖的浓度为5％溶液。然后将导管和溶液注入模具，经-80℃冷冻预成型后，将导管退出模具，放入到0.8％碳酸钠溶液中，中和材料中的酸固定成型后，用蒸馏水将过量的碱及生成的盐清洗干净后，然后经冷冻干燥得到，孔隙率87％，平均孔径为50-60μm；
(3)在步骤(2)所得的导管表面附着高吸水性树脂层，高吸水性树脂填充于多孔结构的内层材料内，和/或附着于多孔结构的内层材料外部，待高分子吸水材料稳定后吸水，吸水为部分吸水或接近饱和：
高吸水性树脂层为淀粉接枝丙烯酸盐类材料，用乙醇混悬后涂覆，干燥，去除溶剂，然后慢慢的喷洒生理盐水，使高吸水性树脂吸水约30％左右；
(4)在步骤(3)所得的导管表面附着生物相容性外层：
涂层载体聚乳酸(PLA)溶解于溶剂中，混合均匀，均匀涂覆于支架表面，然后在25℃～50℃干燥6～12小时，所述溶剂为丙酮，所述涂层涂覆方法为喷涂法。
其中，多孔结构的内层厚度为30-40μm，高吸水性树脂层厚度为60-80μm，生物相容性外层厚度为40-50μm。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于：高吸水性树脂为接枝丙烯酰胺；生物相容性外层为L-聚乳酸(L-PLA)。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于：高吸水性树脂为高取代度交联羧甲基纤维素；生物相容性外层为聚己酸内酯(PCL)。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于：高吸水性树脂为交联羧甲基纤维素接枝丙烯酰胺；生物相容性外层为聚对二氧杂环己烷酮。
对比实施例1
(1)将介入导管浸泡在无水乙醇中20min超声处理，取出室温空气干燥。配制0.01mol/L Tris-HCl缓冲液pH＝8.5，向溶液中加入多巴胺使其浓度为2mg/mL，得到含多巴胺的碱性介质。
将导管浸泡于所述含多巴胺的碱性介质中，在500转/分钟磁力搅拌条件下避光反应12h，多巴胺就能发生氧化聚合反应，得到强力附着于导管表面聚多巴胺膜层。经检测，该聚多巴胺膜层约为500nm。
(2)在500转/分钟的磁力搅拌条件下，将二氧化硅纳米空心球加入质量体积分数为6％～7％的丝素蛋白水溶液中，同时添加甘油作为增塑剂。
所加入的二氧化硅纳米空心球的质量为丝素蛋白水溶液质量的50％，所加入的增塑剂的体积为丝素蛋白水溶液体积的1％。
(3)导管涂覆隔热涂层：将步骤(1)所得的附着有聚多巴胺膜层的导管浸入步骤2配制的隔热涂层材料中，30秒后，利用浸渍提拉机均匀提出，在50℃的烘箱中风干，重复该操作3次，得到外层附有隔热涂层的导管。经检测，该隔热涂层约为900μm。
对比实验例2
血管内靶向亚低温脑保护治疗需要使用临床中常用的导管将低温灌注液从股动脉穿刺口靶向的导入脑梗死区域。
为了模拟该应用环境，并试验包覆本发明所述隔热涂层材料的低温脑保护介入导管是否可实现良好的隔热功能。
本实验例将实施例1制备的一种低温脑保护介入导管，与对比文件1涂层涂覆的5F导引导管(对比例)置于36.5℃的水浴环境中，浸没在水浴中的导管长度约为100cm。
以导管的一端为进水口，另一端为出水口，采用不同的流速，并在出水口使用热电偶温度测试仪测量出水温度，结果如下：
Figure BDA0002304367120000061
备注：室温22.4℃。
由此可见，本发明所提供的隔热涂层材料可明显降低导管中冷却水的升温速度，使注入的冷却水在36.5℃的环境下经过100cm距离，仍可保持不高于10℃的亚低温，为低温脑保护的临床问题提供了良好的解决方案；并且由于对比实施例1的方案。
同时，本发明的实施例2-4与实施例1有基本一致的低温保护作用，优于对比实施例1。
对比实施例3
首先，在实施例1的涂层(每层0.5μg/mm2)和对比实施例1涂层中负载1.5μg/mm2的紫杉醇，具体方法为：50mg紫杉醇和适量聚乙二醇溶解在乙醇中，配制药物浓度为5mg/ml的溶液，将此溶液喷涂，用于测定涂层的稳定程度。
为验证上述实施方案的导管在输送过程中的药物损失，将导管输经腹部送入2.0±0.5公斤左右新西兰白兔的脑动脉指定位置，保持5分钟左右，然后取出，测球剩余的药物残留率。
对于药物残留率，取出使用完的导管，剪切并研磨后定容至2ml，然后使用测液相色谱仪测定溶液中药物含量，并计算药物残留率。
以上检测液相色谱仪使用条件均为：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：SB-Aq C18 5μm 250×4.6mm；
流动相：甲醇：乙腈：水＝22:42:36；
柱温：25℃；
检测波长：227nm；
流速：1.5毫升/分钟；
进样量：10μL。
球囊 输送过程中药物损失率 药物残留率
对比实施例1 56％ 9％
实施例1 32％ 21％
从上述结果可见，本发明的涂层完整性由于对比文件1的技术方案。
同时，本发明的实施例2-4与实施例1有基本一致的涂层稳定效果，优于对比实施例1。
对比实施例4
在实施例1的基础上，多孔层用步骤(3)中的聚乳酸(PLA)进行替换作为底层。
经过弯折5次对比表面涂层情况，结果发现：本发明实施例1涂层致密性良好，弯折后无开裂、脱落现象，而采用聚乳酸(PLA)作为底层的技术方案，有明显的开裂、脱落现象。
同时，本发明的实施例2-4与实施例1有基本一致的涂层稳定效果，优于采用聚乳酸(PLA)作为底层的技术方案。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种低温脑保护介入导管，其特征在于，导管内部设置有输送低温液体的腔室，导管的外部涂层由内到外依次含有多孔结构的内层，高吸水性树脂层，然后高吸水性树脂层吸水，以及生物相容性外层。
2.根据权利要求1所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，所述多孔结构的内层为壳聚糖材料，通过弱酸溶解、注模、成型、中和固定、清洗、冷冻干燥等工艺，将壳聚糖加工成具有多孔结构。
3.根据权利要求1所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，所述高吸水性树脂选自淀粉接枝丙烯酸盐类、接枝丙烯酰胺、高取代度交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素接枝丙烯酰胺或交联型羟乙基纤维素接枝丙烯酰胺聚合物中的一种或多种。
4.根据权利要求1或3所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，所述高吸水性树脂填充于多孔结构的内层材料内，和/或附着于多孔结构的内层材料外部。
5.根据权利要求1或3所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，生物相容性外层选自丝素蛋白、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、L-聚乳酸(L-PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚对二氧杂环己烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚-羟基丁酸酯和羟基戊酸酯及其共聚物中的一种或多种。
6.根据权利要求1或3所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，多孔结构的内层厚度为1-50μm，高吸水性树脂层厚度为10-100μm，生物相容性外层厚度为1-50μm。
7.根据权利要求1或3所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，高吸水性树脂层吸水为生理盐水。
8.根据权利要求1或3所述的一种低温脑保护介入导管，其特征在于，生物相容性外层含有一种以上的药物。
9.一种根据权利要求1-8任一项所述的一种低温脑保护介入导管的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将普通低温脑保护介入导管采用无水乙醇进行预处理；
(2)取壳聚糖材料，通过弱酸溶解、将步骤(1)预处理后的导管和溶液一起放入中空的模具中注模、成型、中和固定、清洗、冷冻干燥，得到含有导管外部含有多孔结构的内层的导管；
(3)在步骤(2)所得的导管表面附着高吸水性树脂层，高吸水性树脂填充于多孔结构的内层材料内，和/或附着于多孔结构的内层材料外部，待高分子吸水材料稳定后吸水，吸水为部分吸水或接近饱和；
(4)在步骤(3)所得的导管表面附着生物相容性外层。
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