CN110862318A - 一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，属于精细化工领域，以解决磺酸根催化剂脱水酯化反应过程中叔丁基的离去问题。该方法包括以下几个步骤：A、采用科尔贝科尔贝‑施密特反应后的中间体叔丁基取代羟基苯甲酸盐在N,N二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下，加入卤代烃和季胺盐催化剂在一定温度下反应即可得到酯，通过LC检测羟基苯甲酸盐全部转化为了羟基苯甲酸酯。B、反应结束后加入10%稀盐酸水溶液酸化，然后用甲苯萃取产品，合并有机相加入白土回流脱色除杂，减压整除溶剂后加甲醇结晶得到粗品，粗品通过甲醇重结晶得到合格产品。本发明利用科尔贝‑施密特反应中间体一锅法制备叔丁基取代羟基苯甲酸酯，产品纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法。
背景技术
叔丁基取代羟基苯甲酸酯是一种重要的医药中间体和橡塑光稳定剂，其主要结构式如下：
它可以广泛应用于制备水杨酸类紫外线吸收剂（UV2908），同时在彩色显影液、涂料、化妆品及除草剂中也可以添加使用。
目前，国内外制备叔丁基取代羟基苯甲酸酯都是通过科尔贝-施密特(Kolbe-Schmitt)反应制备得到对应的羟基苯甲酸，再通过与醇反应制备相应的酯。常见方法主要由二种，第一种是叔丁基取代羟基苯甲酸与醇在酸(对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、磺酸基的离子交换树脂等)催化下与甲苯回流分水制备；第二种是通过缩合剂（二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等）制备。
催化回流分水法是常用的酯化方法，由于底物苯环上带有叔丁基，常见的催化剂无论是Lewis酸还是离子交换树脂，其核心都是磺酸根。磺酸根的酸性强度决定了在酯化反应的过程中会存在脱叔丁基的杂质，其机理如下（以3,5-二叔丁基苯甲酸酯为例），磺酸根促进酯化反应和脱叔丁基的过程如下：
缩合剂法存在试剂成本高，并且容易引起羟基苯甲酸分子间缩合，降低反应的收率。
羟基苯甲酸盐与卤代烃酯化的报道在国内外文献及专利中均有所报道（Lettersin Organic Chemistry, 3(3), 207-211; 2006、Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2013209631,10 Oct 2013、PCT Int. Appl., 2009038148, 26 Mar 2009、PCT Int. Appl.,2010012567, 04 Feb 2010），其方法都是通过羟基苯甲酸与碱先反应成盐，再与卤代烃反应酯化。由于碱的加入存在酚羟基与羧基的竞争关系，所以文献收率基本在26-68%之间。
发明内容
本发明旨在提供一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，以解决磺酸根催化剂脱水酯化反应过程中叔丁基的离去问题。
为解决该产品目前催化回流分水法脱叔丁基的问题，以及羟基苯甲酸盐与卤代烃酯化收率不高的等问题，本发明利用科尔贝-施密特反应中间体一锅法制备叔丁基取代羟基苯甲酸酯，其反应过程及机理如下：
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，该方法包括以下几个步骤：
A 、采用科尔贝科尔贝-施密特反应后的中间体叔丁基取代羟基苯甲酸盐在N,N二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下，加入卤代烃和季胺盐催化剂在一定温度下反应即可得到酯，通过LC检测羟基苯甲酸盐全部转化为了羟基苯甲酸酯。
B、反应结束后加入10%稀盐酸水溶液酸化，然后用甲苯萃取产品，合并有机相加入白土回流脱色除杂，减压整除溶剂后加甲醇结晶得到粗品，粗品通过甲醇重结晶得到合格产品。
进一步的，所述N,N二甲基甲酰胺用量是羟基苯酚盐质量的2倍。
进一步的，所述叔丁基取代羟基苯甲酸盐与卤代烃的摩尔比为1:（1.05-1.2）。反应中加入的卤代烃过少的加入会导致羟基苯甲酸盐反应不完全，产物收率降低。过多加入，会导致产物纯化困难，产品质量无法得到保障。
进一步的，所述季胺盐催化剂的用量为底物叔丁基取代羟基苯甲酸盐摩尔比的0.05-0.1倍量。
进一步的，所述叔丁基取代羟基苯甲酸盐选自4-叔丁基苯酚钠盐、2,4-二叔丁基苯酚钠盐或2,6-二叔丁基苯酚钠盐中的一种。
进一步的，所述季胺盐催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵中的一种。作用是促进弱极性的卤代烃在N,N二甲基甲酰胺中有较好的溶解性，促进其与羟基苯甲酸盐的反应。
进一步的，所述步骤A中反应温度为70-80℃。温度过低会导致反应速度变慢，温度过高会导致N,N二甲基甲酰胺的分解，由副产物的生成，影响产品收率。
进一步的，所述步骤A中反应时间为10小时。
常规的羟基苯甲酸与卤代烃取代反应制备酯的过程，都是先由对应的羟基苯甲酸先制备羟基苯甲酸盐的，再取代反应成酯。羟基苯甲酸在制备羟基苯甲酸盐的过程中，由于羧基和羟基都是酸性基团，与碱反应成盐存在一定的竞争性关系，会存在两个官能团同时成盐的中间态，当加入卤代烃后，生成的物质是苯酚醚的羧酸酯，降低产物的收率。见下式：
本发明的优点在于利用科尔贝施密特反应的中间态，即反应原位生成的羟基苯基酸盐直接加卤代烃进行取代反应，相比上式所示不仅可以有效控制副反应中间态的生成，降低副产物的发生，同时反应步骤简单，无需制备成羟基苯甲酸在成盐的过程，杂质容易与产物分离，具有反应选择性和收率高，产品易于提纯的优势。本发明产品纯度高，收率高，纯度≥99%，收率＞71.6。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体的说明本发明的内容。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下属实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
以下实施案例均以氯代十六烷为例，其它溴代、碘代长链卤代烃均可适用于为本领域。
以下实施案例中所有的收率除反应工艺条件外，更取决于科尔贝-施密特反应中羟基苯甲酸盐的有效含量，以下收率都以苯酚盐完全转化为羟基苯甲酸盐来计算。
实施例1： 5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
172克4-叔丁基苯酚钠盐在342克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa下反应完全，降温至15℃，加入13.0克四丁基氟化铵，缓慢滴加287克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至70℃反应10小时至HPLC检测5-叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯328克，纯度≥99%，收率78.5%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH = 6.6Hz, 3H, CH3) ,1.29 (s, 9H), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) ,4.27(t, JHH = 6.6Hz,2H, COOCH2), 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H),10.62 (s, 1H)。
实施例2： 5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
172克4-叔丁基苯酚钠盐在342克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa下反应完全，降温至15℃，加入13.0克四丁基溴化铵，缓慢滴加287克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至70℃反应10小时至HPLC检测5-叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯327克，纯度≥99%，收率78.2%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH = 6.6Hz, 3H, CH3) ,1.29 (s, 9H), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) ,4.27(t, JHH = 6.6Hz,2H, COOCH2), 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H),10.62 (s, 1H)。
实施例3： 5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
172克4-叔丁基苯酚钠盐在342克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入26.0克四丁基溴化铵，缓慢滴加310克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至75℃反应10小时至HPLC检测5-叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯344克，纯度≥99%，收率82.3%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH = 6.6Hz, 3H, CH3),1.29 (s, 9H), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) ,4.27(t, JHH =6.6Hz, 2H, COOCH2), 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
实施例4： 5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
172克4-叔丁基苯酚钠盐在342克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入26.0克四丁基碘化铵，缓慢滴加310克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至80℃反应10小时至HPLC检测5-叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯342克，纯度≥99%，收率82.0%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH = 6.6Hz, 3H, CH3),1.29 (s, 9H), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) ,4.27(t, JHH =6.6Hz, 2H, COOCH2), 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
实施例5 ： 5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
172克4-叔丁基苯酚钠盐在342克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入19.7克四丁基碘化铵，缓慢滴加275克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至80℃反应10小时至HPLC检测5-叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得5-叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯300克，纯度≥99%，收率71.6%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH = 6.6Hz, 3H, CH3),1.29 (s, 9H), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) ,4.27(t, JHH =6.6Hz, 2H, COOCH2), 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 10.62 (s, 1H)。
实施例6： 3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
114克2,4-二叔丁基苯酚钠盐在228克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入10.5克四丁基碘化铵，缓慢滴加144克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至70℃反应10小时至HPLC检测3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯174克，纯度≥99%，收率73.4%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH =6.6Hz, 3H, CH3)，, 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) , 1.43, 1.30 (s,s, 18H, CMe3) , 4.27(t, JHH = 6.6Hz, 2H, COOCH2), 7.70, 7.52 (d, d, 2.55 Hz,2H, arom.), 11.36 (s, 1H)。
实施例7： 3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯的制备
114克2,4-二叔丁基苯酚钠盐在228克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入12克四丁基溴化铵，缓慢滴加153克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至75℃反应10小时至HPLC检测3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯188克，纯度≥99%，收率79.5%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.88(t, JHH =6.6Hz, 3H, CH3)，, 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26),1.75(m, 2H, CH2) , 1.43, 1.30 (s,s, 18H, CMe3) , 4.27(t, JHH = 6.6Hz, 2H, COOCH2), 7.70, 7.52 (d, d, 2.55 Hz,2H, arom.), 11.36 (s, 1H)。
实施例8 ： 2,6-二叔丁基-4-羟基苯甲酸正十六酯的制备
228克2,6-二叔丁基苯酚钠盐在456克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MPa压力下反应完全，降温至15℃，加入22克四丁基氟化铵，缓慢滴加310克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至75℃反应10小时至HPLC检测2,6-二叔丁基-4-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯387克，纯度≥99%，收率81.6%。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 0.88(t, JHH=6.6Hz, 3H, CH3), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26), 1.46(s, 18H, 2C(CH3)3), 1.75(m,2H, CH2) 4.27(t, JHH = 6.6Hz, 2H, COOCH2), 5.64(s, 1H, OH), 7.9 (s, 2H; ArH)。
实施例9 ： 2,6-二叔丁基-4-羟基苯甲酸正十六酯的制备
228克2,6-二叔丁基苯酚钠盐在456克N,N二甲基甲酰胺中通入二氧化碳，在0.7MP压力下反应完全，降温至15℃，加入17克四丁基氟化铵，缓慢滴加284克氯代十六烷，约20分钟滴加完毕，然后升温至80℃反应10小时至HPLC检测2,6-二叔丁基-4-羟基苯甲酸低于1%，减压蒸馏回收反应溶剂至体系粘稠，然后加入10%盐酸调pH至中性，甲苯萃取三次，合并有机相加入催化量白土回流2小时脱色，蒸除大量甲苯至体系粘稠后，加入5倍体积的甲醇缓慢降温至10℃结晶，过滤出结晶物用甲醇重结晶可制备得3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸正十六酯356克，纯度≥99%，收率75.1%。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 0.88(t, JHH= 6.6Hz,3H, CH3), 1.25-1.43 (m, 26H, C13H26), 1.46(s, 18H, 2C(CH3)3), 1.75(m, 2H,CH2) 4.27(t, JHH = 6.6Hz, 2H, COOCH2), 5.64(s, 1H, OH), 7.9 (s, 2H; ArH)。
Claims (8)
1.一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
A 、采用科尔贝-施密特反应后的中间体叔丁基取代羟基苯甲酸盐在N,N二甲基甲酰胺作为溶剂的条件下，加入卤代烃和季胺盐催化剂在一定温度下反应即可得到酯，通过LC检测羟基苯甲酸盐全部转化为了羟基苯甲酸酯；
B、反应结束后加入10%稀盐酸水溶液酸化，然后用甲苯萃取产品，合并有机相加入白土回流脱色除杂，减压整除溶剂后加甲醇结晶得到粗品，粗品通过甲醇重结晶得到合格产品。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述N,N二甲基甲酰胺用量是羟基苯酚盐质量的2倍。
3.根据权利要求1或2所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述叔丁基取代羟基苯甲酸盐与卤代烃的摩尔比为1:（1.05-1.2）。
4.根据权利要求3所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述季胺盐催化剂的用量为底物叔丁基取代羟基苯甲酸盐摩尔比的0.05-0.1倍量。
5.根据权利要求4所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述叔丁基取代羟基苯甲酸盐选自4-叔丁基苯酚钠盐、2,4-二叔丁基苯酚钠盐或2,6-二叔丁基苯酚钠盐中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述季胺盐催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤A中反应温度为70-80℃。
8.根据权利要求7所述的一种叔丁基取代羟基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤A中反应时间为10小时。
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