CN110857301B - 一种制备tnni3k抑制剂的方法 - Google Patents

一种制备tnni3k抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110857301B
CN110857301B CN201810968738.5A CN201810968738A CN110857301B CN 110857301 B CN110857301 B CN 110857301B CN 201810968738 A CN201810968738 A CN 201810968738A CN 110857301 B CN110857301 B CN 110857301B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
reaction
bromobenzenesulfonamide
solvent
spin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810968738.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110857301A (zh
Inventor
孟冲
艾瑶
李峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing University of Science and Technology
Original Assignee
Nanjing University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing University of Science and Technology filed Critical Nanjing University of Science and Technology
Priority to CN201810968738.5A priority Critical patent/CN110857301B/zh
Publication of CN110857301A publication Critical patent/CN110857301A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110857301B publication Critical patent/CN110857301B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备TNNI3K抑制剂的方法，其步骤为：将间溴苯磺酰胺在铱络合物催化剂和碱的参与下，加热数小时后，冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到N‑甲基‑3‑溴苯磺酰胺；将N‑甲基‑3‑溴苯磺酰胺和氨水在CuCl催化条件下，加热数小时后，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相溶剂，得到N‑甲基‑3‑氨基苯磺酰胺；将6‑氯嘌呤和N‑甲基‑3‑氨基苯磺酰胺在三氟甲磺酸银存在下，微波反应，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标产物。本发明采用水溶性双功能铱络合物催化剂作为反应体系的催化剂，反应在水中进行，反应条件温和，无环境污染；反应的原子经济性高。符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

Description

一种制备TNNI3K抑制剂的方法
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种制备TNNI3K抑制剂的方法。
背景技术
心肌肌钙蛋白激酶(TNNI3K)是一个具有功能活性的蛋白质激酶。(a)Zhao,Y.；Meng,X.M.；Wei,Y.J.；Zhao,X.W.；Liu,D.Q.；Cao,H.Q.；Liew,C.C.；Ding,J.F.J.Mol.Med.2003,81,297-304.b)Lal,H.；Ahmad,F.；Parikh,S.；Force,T.Circ.J.2014,78,1514-1519.)。不仅可以发生自身磷酸化,且可以将激酶通用底物髓鞘碱性蛋白磷酸化。能够促进细胞向心肌细胞的分化,增强心肌功能并且可以保护心肌免于损伤。(Li,P.；Petrov,V.J.Mol.Cell.Cardiol.1999,31,949-970；b)Wang,W.；Zhang,W；Han,Y.Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,330,1127-1131.)。然而，TNNI3K的过表达会触发了新生大鼠心室肌细胞的体外心肌肥大。在设置多个体内模型，包括扩张型心肌病模型，压力超负荷诱导的心力衰竭模型和缺血和再灌注损伤模型，结果显示TNNI3K的过表达加剧了疾病进展。在互补研究中，TNNI3K基因敲除小鼠的TNNI3K显示减少缺血性损伤。(a)Vagnozzi,R.J.；Gatto,G.J.；Kallander,L.S.；Hoffman,N.E.；Mallilankaraman,K.；Ballard,V.L.T.；Lawhorn,B.G.；Stoy,P.；Philp,J.；Graves,A.P.；Naito,Y.；Lepore,J.J.；Gao,E.；Madesh,M.；Force,T.Sci.Transl.Med.2013,5,207-212.)。这些研究表明，TNNI3K抑制剂可以作为一种应对降低急性缺血性损伤和心脏细胞损伤。尽管TNNI3K抑制剂的合成方法已经发展，在原来的报导中，合成方法使用有毒的化学试剂，多步有机反应，原子经济性低，污染环境。(a)Miyamura,S.；Araki,M.；Ota,Y.；Itoh,Y.；Yasuda,S.；Masuda,T.；Taniguchi,Y.；Sowa,T.；Yamaguchi,J.Org.Biomol.Chem.,2016,14,8576-8585.b)Lawrence,R.H.；Kazi,A.；Luo,T.Y.；Kendig,R.；Ge,Y.Y.；Jain,J.S.；Daniel,K.；Santiago,D.；Guida,C.W.；Sebti,S.M.Bioorganic Medicinal Chemistry 2010,18,5576-5592.)
最近，我们课题组使用金属催化剂作为催化剂实现了利用甲醇作为甲基化试剂N-甲基化磺酰胺作为制备TNNI3K抑制剂的关键步骤。(Org.Lett.2017,19,5790-5793).然而，反应在大量的甲醇作为反应试剂和溶剂中进行，容易造成甲醇的浪费和环境污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成TNNI3K抑制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现：
合成TNNI3K抑制剂的方法，包括如下步骤：
(1)将间溴苯磺酰胺II在铱络合物催化剂和碱的参与下，加热数小时后，冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到N-甲基-3-溴苯磺酰胺III；
Figure BDA0001775616230000011
(2)将N-甲基-3-溴苯磺酰胺III和氨水在CuCl催化条件下，加热数小时后，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相溶剂，得到N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV；
Figure BDA0001775616230000021
(3)将6-氯嘌呤V和N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV在三氟甲磺酸银存在下，微波反应，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标产物I；
Figure BDA0001775616230000022
优选的，步骤(1)中，铱络合物催化剂为水溶性双功能催化剂，具有如下结构：
Figure BDA0001775616230000023
优选的，步骤(1)中，碱选用氢氧化钾；铱络合物催化剂用量相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1.0mol％；反应体系采用体积比为1:3的甲醇和水混合溶剂，碱相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1equiv.；反应温度为130±10℃；反应时间不少于12小时。
优选的，步骤(2)中，CuCl用量相对于N-甲基-3-溴苯磺酰胺的摩尔比为0.1equiv；反应温度为130℃；反应时间不少于12小时。
优选的，步骤(3)中，N-甲基-3-氨基苯磺酰胺用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1.3equiv；三氟甲磺酸银用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1equiv；反应温度为150℃；微波反应时间不少于1.5小时。
与现有技术相比，本发明的优点是：本发明采用水溶性双功能铱络合物催化剂作为反应体系的催化剂，反应在水中进行，反应条件温和，无环境污染；反应的原子经济性高。符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
合成TNNI3K抑制剂新路线(式VI)
Figure BDA0001775616230000031
实施例1:
N-甲基-3-溴苯磺酰胺
3-bromo-N-methylbenzenesulfonamide
Figure BDA0001775616230000032
将间溴苯磺酰胺(472.2mg,2mmol)、[{Ir(Cp*)(OH2)Cl}2(thbpym)][Cl]2(20.2mg,0.02mmol,1mol％)、氢氧化钾(112mg,2mmol,1equiv.)、甲醇(0.6ml)、水(1.8ml)依次加入到25ml反应容器中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：80％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H,ArH),7.80(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),3.21(br s,1H,NH),2.69(s,3H,CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ140.5,135.7,130.5,130.0,125.5,123.1,29.3.
实施例2:
N-甲基-3-氨基苯磺酰胺
3-amino-N-methylbenzenesulfonamide
Figure BDA0001775616230000033
将N-甲基-3-溴苯磺酰胺(250.1mg,1mmol)、CuCl(9.9mg,0.1mmol,10mol％)和氨水(4ml)依次加入到25ml反应容器中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。加入乙酸乙酯萃取，将有机相旋干得到目标化合物，产率：90％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),6.83(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),5.12(d,J＝5.4Hz,1H,NH),4.01(br s,2H,NH),2.56(d,J＝5.5Hz,3H,CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.6,139.1,129.9,118.9,116.3,112.7,29.2.
实施例3:
N-甲基-3-(1H-嘌呤-6-氨基)苯磺酰胺
N-Methyl-3-(1H-purin-6-ylamino)benzenesulfonamide
Figure BDA0001775616230000041
将N-甲基-3-氨基苯磺酰胺(121mg,0.65mmol)、6-氯嘌呤(77.3mg,0.5mmol)、三氟甲磺酸银(128mg,0.5mmol,1equiv)和2mL异丙醇依次加入到干燥的5mL微波管内，反应混合物在150℃下反应1.5小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.72(d,J＝19.37Hz,2H),8.52(s,1H),8.15-7.98(m,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(s,1H),2.48(d,J＝4.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.0,151.0,150.5,141.1,139.4,129.2,123.2,122.5,119.1,117.5,98.7,28.8.。

Claims (7)

1.制备TNNI3K抑制剂的方法，包括如下步骤：
(1)将间溴苯磺酰胺II在铱络合物催化剂和氢氧化钾的参与下，加热数小时后，冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到N-甲基-3-溴苯磺酰胺III，其中，反应体系采用体积比为1:3的甲醇和水混合溶剂；
Figure FDA0003607992980000011
(2)将N-甲基-3-溴苯磺酰胺III和氨水在CuCl催化条件下，加热数小时后，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相溶剂，得到N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV；
Figure FDA0003607992980000012
(3)将6-氯嘌呤V和N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV在三氟甲磺酸银存在下，微波反应，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标产物I；
Figure FDA0003607992980000013
其中，铱络合物催化剂为水溶性双功能催化剂，具有如下结构：
Figure FDA0003607992980000014
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，铱络合物催化剂用量相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1.0mol％；碱相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1equiv。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为130±10℃；反应时间不少于12小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，CuCl用量相对于N-甲基-3-溴苯磺酰胺的摩尔比为0.1equiv。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为130℃；反应时间不少于12小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，N-甲基-3-氨基苯磺酰胺用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1.3equiv；三氟甲磺酸银用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1equiv。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，微波反应温度为150℃；微波反应时间不少于1.5小时。
CN201810968738.5A 2018-08-23 2018-08-23 一种制备tnni3k抑制剂的方法 Active CN110857301B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810968738.5A CN110857301B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种制备tnni3k抑制剂的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810968738.5A CN110857301B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种制备tnni3k抑制剂的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110857301A CN110857301A (zh) 2020-03-03
CN110857301B true CN110857301B (zh) 2022-07-22

Family

ID=69635208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810968738.5A Active CN110857301B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种制备tnni3k抑制剂的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110857301B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040013A2 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Brookhaven Science Associates, Llc Bimetallic catalysts for co2 hydrogenation and h2 generation from formic acid and/or salts thereof
CN104891435A (zh) * 2015-05-14 2015-09-09 大连理工大学 一种用质子响应型铱配合物催化氨硼烷水解制氢的方法
CN106146358A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 南京理工大学 一种合成氨基-(n-烷基)苯磺酰胺的方法
CN108264489A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 南京理工大学 一种在水中合成喹唑啉的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040013A2 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Brookhaven Science Associates, Llc Bimetallic catalysts for co2 hydrogenation and h2 generation from formic acid and/or salts thereof
CN106146358A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 南京理工大学 一种合成氨基-(n-烷基)苯磺酰胺的方法
CN104891435A (zh) * 2015-05-14 2015-09-09 大连理工大学 一种用质子响应型铱配合物催化氨硼烷水解制氢的方法
CN108264489A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 南京理工大学 一种在水中合成喹唑啉的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Identification of Purines and 7-Deazapurines as Potent and Selective Type I Inhibitors of Troponin I-Interacting Kinase (TNNI3K);Brian G. Lawhorn 等;《J. Med. Chem.》;20150910;第58卷;第7431-7448页，尤其是第7432页图1中化合物1，7437页流程图1中方法A，第7439页右栏倒数第2段，第7440页左栏第3段 *
N-Methylation of Amines with Methanol Catalyzed by a Cp*Ir Complex Bearing a Functional 2,2′-Bibenzimidazole Ligand;Ran Liang 等;《Org. Lett.》;20171017;第19卷(第21期);第5790-5793页，尤其是第5791页表1，第5793页左栏流程图7，附加信息S9-S10页 *
Reversible hydrogen storage using CO2 and a proton-switchable iridium catalyst in aqueous media under mild temperatures and pressures;Jonathan F. Hull 等;《Nature Chemistry》;20120318;第4卷;第383–388页，尤其是文章摘要 *
The N-Alkylation of Sulfonamides with Alcohols in Water Catalyzed by the Water-Soluble Iridium Complex {Cp*Ir[6,6′-(OH)2bpy](H2O)}[OTf]2;Panpan Qu 等;《Adv. Synth. Catal.》;20140210;第356卷(第2-3期);第447-459页，尤其是第449页表1和第450页表2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110857301A (zh) 2020-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6824902B2 (ja) 非常に優れたアルカリ安定性を有するイミダゾール及びイミダゾリウムカチオン
WO2003048104A1 (en) Methods for preparing o-desmethylvenlafaxine
CN108033922B (zh) 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN110938077A (zh) 合成Avapritinib的方法
CN101851194B (zh) 一种烟酰胺的制备方法
CN109970580B (zh) 一种r-3-氨基丁醇的提取制备方法
CN101316820B (zh) 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法
CN116178338A (zh) 一种氯虫苯甲酰胺化合物的制备方法
CN110857301B (zh) 一种制备tnni3k抑制剂的方法
CN111974458B (zh) 一种pbs微球负载的铱催化剂及制备方法与应用
CN111333543B (zh) 一种利匹韦林中间体的合成方法
CN109422748B (zh) 合成tnni3k抑制剂的方法
CN113981477B (zh) 一种一锅两步法电氧化环合制备哒嗪类化合物的方法
CN109928933B (zh) 2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法
CN103773360B (zh) 一种希夫碱荧光聚合物及其制备方法
CN113072504B (zh) 一种波生坦代谢物的化学合成方法
US9296677B2 (en) Synthesis of peretinoin
CN110845504A (zh) 合成赞布替尼的新方法
CN114409609B (zh) 一种磺酰基取代的4,5,6,7-四氢-1,3-氧氮杂环庚烷的制备方法
CN112409186B (zh) 一种在水中合成n-甲基苯胺的方法
CN103073498A (zh) (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法
US11739044B2 (en) Method for synthesizing artepillin C and intermediate compound thereof
Schachat et al. Enzyme Models. I. The Preparation of some Artificial Carboxylases
CN107739376B (zh) 一种帕伯克利的制备方法
CN105440042A (zh) 一种pp796中间体嘧啶三唑的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant