CN110840835A - 一种以芥子酸为原料制备芥子酸注射液的方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种可用于防治阿尔兹海默症和神经元保护作用的芥子酸注射液，所述注射液由以下组分构成：芥子酸粉末20‑25份，助溶剂6‑15份，抗氧化剂1‑5份，渗透压调节剂50‑120份，水1000份；其以抗坏血酸或酒石酸为助溶剂，能够提高芥子酸的溶解度，同时能够有效提高芥子酸的稳定性，从神经细胞活性及相关蛋白角度研究发现芥子酸确有明确的神经元保护作用。

Description

一种以芥子酸为原料制备芥子酸注射液的方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种以芥子酸为原料制备芥子酸注射液的方法及其应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年性痴呆最常见表现形式。人口老龄化增加了的AD发病率。《2018年世界阿尔茨海默病报告》显示，全球约有4680万名AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，我国AD患者已超过千万，居世界首位。更为严峻的是，尽管目前对AD发病机制的认识越来越深入，但理想治疗药物的研发仍无突破性进展。临床常用的治疗药物大体分为两类：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；NMDA受体拮抗剂，如盐酸美金刚。而事实上以上两类药物也仅是一种权宜策略，并不能从根本上治疗疾病，理想治疗药物的研发仍无突破性进展，寻找新型的抗痴呆药物迫在眉捷。
神经元损伤是AD发病的重要病理机制。β-淀粉样蛋白(Aβ)是诱发AD发病的关键病理产物，其中Aβ可导致神经细胞凋亡，神经突触脱失，认知记忆能力受损等。神经元损伤或者死亡可能是AD发病机制中的最后通路或者共同通路。因此，基于神经元保护作用而开发有效的防治药物是抗痴呆药物开发的有效方法。
中药远志可作用于中枢神经系统，能够保护神经元，改善学习记忆功能。研究发现，远志中寡糖酯和远志皂苷中的部分成分中，如Sibiricose A1，Sibiricose A6，Tenuifoliside B，3,6′-Disinapoyl sucrose，Arillanin A等，均含有芥子酸残基或其前体代谢产物，提供芥子酸可能的生成途径，且灌服远志后大鼠脑脊液成分中检测到了芥子酸。芥子酸(sinapic acid，SA)，又称白芥酸，3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸，广泛分布植物界中，如水果、蔬菜、谷物等，其衍生物有Canolol(4－Vinylsyringol)、芥子碱(Sinapine)、丁香醛(Syringaldehyde)等，对AD、共济失调、帕金森病等有一定的治疗功效。
目前上市的AD临床治疗药物主要是对AD患者症状具有一定改善作用，因此从AD发病机制角度研究药物的治疗作用十分关键。当前对于芥子酸药理药效的研究尚不充分，从影响神经细胞生长、增殖、分化的信号通路角度研究芥子酸对神经细胞保护作用机制十分重要；芥子酸溶解度差是制约临床给药的重要因素，如何提高其溶解度以便于给药的问题亟待解决。
发明内容
由于芥子酸具有较强的亲脂性，水溶性极差，不便于阿尔兹海默症患者给药，本发明提供了一种以芥子酸为原料制备芥子酸注射液的方法及一种安全有效的、可供肌肉注射的注射液，以提高其生物利用度，提高其神经元保护作用。
本发明的一个目的是提供一种芥子酸注射液，注射液由以下组分构成：芥子酸粉末20-25份，助溶剂6-15份，抗氧化剂1-5份，渗透压调节剂50-120份，水1000份；所述助溶剂为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸、磷酸中的一种或其任意组合；所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合；所述渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇或氯化钠中的一种或其任意组合。
所述注射液制备步骤如下：
(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入芥子酸粉末，搅拌，完全溶解；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.5％的活性炭搅拌吸附；
(4)采用三级过滤处理的方式进行脱炭：
第一级过滤，采用板框压滤机对药液进行过滤处理；
第二级过滤，采用细号沙滤棒对一级过滤后的药液进行过滤处理；
第三级过滤，采用0.22μm孔径滤膜对二级过滤后的药液进行过滤处理；
(5)在121℃的温度下，灭菌15-20min，充氮灌装。
本发明有益效果：
1、本发明中以抗坏血酸或酒石酸为助溶剂，能够提高芥子酸的溶解度，同时能够有效提高芥子酸的稳定性。
2、从药理药效角度确认芥子酸的神经保护作用，从天然药物中寻找具有防治AD有效成分。
附图说明
附图1是化合物对海马神经元细胞吸光度值柱状图。
附图2是化合物对PC12细胞生长形态显微图。
其中，A：空白组倒置显微镜×200；B：模型组倒置显微镜×200；C：芥子酸低剂量组倒置显微镜×200；D：芥子酸高剂量组倒置显微镜×200
附图3是化合物对PC12细胞吸光度值柱状图。
附图4是化合物对PC12细胞BDNF柱状图。
附图5是化合物对PC12细胞TrkB、ERK、p-ERK Western blotting图。
附图6是化合物对PC12细胞TrkB、ERK、p-ERK蛋白相对表达量柱状图。
具体实施方式
下述实例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
下述实施例中所有配料均为市售商品。
PC12细胞(中国科学院上海细胞生物研究所)。
芥子酸(上海源叶生物科技有限公司)；Aβ1-42蛋白(北京博奥森生物技术有限公司，批号为bs-0107p)；RPMI Medium Modidied培养基(美国HyClone公司，批号为SH30809.01)；胎牛血清(BI公司，批号为04-007-1A)；大鼠脑源性神经营养因子BDNF酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(北京诚林生物科技有限公司，批号为E30664)；RIPA细胞裂解液、PMSF蛋白酶抑制剂(100×)、SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(5×)、BCA蛋白浓度试剂盒、特超敏ECL化学发光试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司，批号分别为P0013B、P1005、P00151、P0010S、P0018AS)；磷酸酶抑制剂混合物(100×)(康为世纪，批号为CW2383S)，Tween-20、十二烷基硫酸钠(SDS)、过硫酸铵(APS)、TEMED、甘氨酸、二甲基亚砜(DMSO)(sigma)；预染蛋白质maker(Fermentas，26616)；胰蛋白酶、青链霉素混合液(100×)、噻唑蓝(MTT)、脱脂奶粉(北京市索莱宝科技有限公司，批号分别为TB150、P1400、M8180、D8340)；小鼠抗β-actin单克隆抗体(北京中杉金桥生物技术有限公司，批号为151218)；兔抗ERK1/2、TrkB多克隆抗体(武汉三鹰生物技术有限公司，批号分别为11257-1-AP、13129-1-AP)，兔抗p-ERK1/2多克隆抗体(美国CST公司，批号为#4377)；HRP标记的羊抗兔二抗IgG、HRP标记的羊抗小鼠二抗IgG(北京中杉金桥生物技术有限公司，批号分别为122826、122011)。所用试剂均为分析纯，水为超纯水。
AIRTECH-超净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司)；CO2培养箱美国Thermo公司；多功能酶标仪(奥地利TECAN公司)；倒置显微镜(日本OLYMPUS公司)；电子天平(上海勒-托利多仪器有限公司)；5804R型离心机(德国Eppendorf公司)；电泳仪(美国BioRad公司)；凝胶成像仪及成像系统(Universal hoodⅢ型，美国BioRad公司)；恒温水浴锅(上海跃进医疗器械厂)；高压蒸汽灭菌器(上海申安医疗器械厂)。
实施例1
1.芥子酸注射液制备
取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
向步骤(1)得到的溶液中加入芥子酸粉末，搅拌，完全溶解；
向步骤(2)得到的溶液中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.5％的活性炭搅拌吸附；
采用三级过滤处理的方式进行脱炭：
第一级过滤，采用板框压滤机对药液进行过滤处理；
第二级过滤，采用细号沙滤棒对一级过滤后的药液进行过滤处理；
第三级过滤，采用0.22μm孔径滤膜对二级过滤后的药液进行过滤处理；
在121℃的温度下，灭菌15-20min，充氮灌装。
2.芥子酸对海马神经元保护作用的研究
实验分为5组，即空白组、模型组(Aβ1-42，2μM)、芥子酸低、中、高剂量组(5μM、20μM、100μM)。除空白组外，其余各组均用Aβ诱导细胞毒性；建模24h后，各给药组给予相应浓度芥子酸；给药24h后，采用MTT法检测细胞活性。对海马神经元保护作用进行检查，实验结果如下：
(1)海马神经元活性观察与空白组相比，模型组吸光度值显著性下降(P<0.05)，其存活率下降至69.87％；与模型组相比，芥子酸中剂量组组、芥子高剂量组组吸光度值显著上升(P<0.05)，其存活率达到94.59％和97.18％。说明Aβ使海马神经细胞生长受到抑制，细胞活性降低；芥子酸能明显抑制Aβ诱导的海马神经细胞损伤，增强细胞活性(图1)。
3.芥子酸对PC12细胞保护作用的研究
实验分为4组，即空白组、模型组(Aβ1-42，2μM)、芥子酸低、高剂量组(50μM、100μM)。除空白组外，其余各组均用Aβ诱导细胞毒性；建模24h后，各给药组给予相应浓度芥子酸；给药24h后，显微镜下观察细胞形态，采用MTT法检测细胞活性；用酶联免疫吸附测定法检测细胞BDNF水平；采用蛋白印迹法检测细胞TrkB、ERK、p-ERK蛋白表达情况。对PC12细胞保护作用进行检查，实验结果如下：
(1)PC12细胞形态观察空白组细胞间连接紧密，细胞伸出长短不一的突触，部分突触相互连结，细胞周围有光圈，有立体感(图2，A)；模型组细胞突触变短，细胞间连接较松，贴壁性差，胞质较暗淡，胞浆中有较多颗粒(图2，B)；芥子酸低剂量组细胞突触有轻微损毁，突触较模型组增多，细胞圆润性增强，细胞碎片变少；芥子酸高剂量组细胞突触相对模型组增多变长，细胞密集，细胞光圈变明显(图2，C、D)。
(2)PC12细胞活性观察与空白组相比，模型组吸光度值显著性下降(P<0.05)，其存活率下降至89.28％；与模型组相比，芥子酸低剂量组、芥子酸高剂量组吸光度值上升，芥子酸高剂量组吸光度值上升极为显著(P<0.01)，其存活率高达101.85％。说明Aβ使细胞生长受到抑制，细胞活性降低，影响细胞正常形态；芥子酸能明显抑制Aβ诱导的细胞损伤，改善受损的细胞形态，增强细胞活性(图3)。
(3)BDNF水平观察与空白组相比，模型组PC12细胞BDNF蛋白水平显著性下降(P<0.01)；与模型组相比，芥子酸高、低剂量组细胞BDNF蛋白水平上升，其中芥子酸高剂量组PC12细胞BDNF蛋白水平显著性上升(P<0.05)。说明Aβ1-42抑制BDNF/TrkB/ERK信号通路中关键蛋白BDNF的表达，芥子酸可提高BDNF蛋白含量，促进BDNF蛋白的表达(图4)。
(4)TrkB、ERK、p-ERK水平观察与空白组相比，模型组TrkB蛋白的相对表达量显著降低(P＜0.05)，ERK蛋白相对表达量差异无统计学意义(P＞0.05)，p-ERK蛋白相对表达量明显降低(P＜0.05)，ERK/p-ERK比值下降，差异不具有显著性(P＞0.05)；与模型组相比，芥子酸高剂量组TrkB蛋白相对表达量显著升高(P＜0.05)；芥子酸高、低剂量组ERK蛋白相对表达量差异无统计学意义(P＞0.05)，芥子酸高、低剂量组p-ERK蛋白相对表达量升高，其中芥子酸高剂量组差异具有显著性(P＜0.05)，ERK/p-ERK比值上升，差异无统计学意义(P＞0.05)。说明Aβ1-42使BDNF水平下降导致了其特异性集合受体TrkB表达降低；Aβ同时干扰了细胞外信号转导通路，ERK蛋白表达水平不变，但却降低了磷酸化ERK蛋白水平；芥子酸能明显促进TrkB和磷酸化ERK蛋白的表达(图5,6)。
实验结果表明，芥子酸有明确的神经元保护作用。

Claims (3)

1.一种芥子酸注射液，其特征在于，所述注射液由以下组分构成：芥子酸粉末20-25份，助溶剂6-15份，抗氧化剂1-5份，渗透压调节剂50-120份，水1000份；所述助溶剂为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸、磷酸中的一种或其任意组合；所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合；所述渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇或氯化钠中的一种或其任意组合。
2.权利要求1所述的芥子酸注射液制备步骤如下：
(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入芥子酸粉末，搅拌，完全溶解；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.5％的活性炭搅拌吸附；
(4)采用三级过滤处理的方式进行脱炭：
第一级过滤，采用板框压滤机对药液进行过滤处理；
第二级过滤，采用细号沙滤棒对一级过滤后的药液进行过滤处理；
第三级过滤，采用0.22μm孔径滤膜对二级过滤后的药液进行过滤处理；
(5)在121℃的温度下，灭菌15-20min，充氮灌装。
3.权利要求1所述的芥子酸注射液在防治阿尔兹海默症和神经元保护方面的应用。
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