CN110831991B - 含有磷酰胆碱的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物 - Google Patents

含有磷酰胆碱的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，所述共聚物包含悬挂的(即，侧基)磷酰胆碱基团和悬挂的(即，侧基)反应性基团或链，所述反应性基团或链中的每个包含一个羧基、一个硫醇基团、或一个伯或仲氨基。所述亲水性共聚物对医疗器械或接触镜片上的聚阴离子聚合物的底涂层具有相对高的亲和力，并且在加热时对含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的氮杂环丁烷鎓基团具有反应性。它们可以特别用于生产水溶性高度支化的亲水性聚合物材料以及用于生产水梯度接触镜片。

Description

含有磷酰胆碱的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物
本发明总体上涉及一类包含含有磷酰胆碱的侧基和侧基反应性基团的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物、一种水溶性可热交联的聚合物材料(所述聚合物材料包含一种或多种与其共价附接的此类亲水性共聚物)、及其用途。
背景技术
已经开发出一类新的软性接触镜片(水梯度型接触镜片)并且被成功引入市场中。此类新的接触镜片的特征在于具有水梯度型结构构造，从芯到表面的水含量从33％增加至超过80％。这种独特设计实现了高度润滑且极其柔软的镜片表面。此类软性接触镜片可以根据一种有成本效益的方法来生产，所述方法描述在美国专利号8,529,057中并且涉及将水溶性高度支化的亲水性聚合物材料交联并且共价附接至镜片表面上以形成表面凝胶的步骤。
根据US 8,529,057，可以通过以下方式生产具有水梯度结构构造和柔软且润滑的表面的接触镜片：将每个接触镜片浸渍在聚阴离子聚合物的涂层溶液中而在所述接触镜片上形成锚定层，并且然后在高压灭菌过程中将水溶性高度支化的亲水性聚合物材料直接共价附接到镜片包装中的锚定层上。所述水溶性高度支化的亲水性聚合物材料通过以下方式制备：使聚酰胺基胺-表氯醇(PAE)与润湿剂在PAE与润湿剂的不同浓度比率下并且在反应温度下部分反应给定的反应时间，以实现所述表面凝胶的所希望的润滑性同时最小化或消除表面缺陷(例如，表面裂化等)。尽管这种新方法可以提供具有水梯度结构构造的水凝胶接触镜片，但是其应用性和优势可能受到具有较好的生物相容性并且在针对PAE的氮杂环丁烷鎓基团的反应性官能团的反应性和/或含量的水平方面具有通用性和可控性的亲水性共聚物的有限可得性的限制。
因此，仍然需要具有希望的生物相容性和希望的反应性官能团的反应性和/或含量的水平的反应性亲水性聚合物，用于生产可用于生产水梯度接触镜片的水溶性高度支化的亲水性聚合物材料。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，所述共聚物包含第一重复单元，所述第一重复单元是(甲基)丙烯酰胺重复单元，所述(甲基)丙烯酰胺重复单元每个具有一个磷酰胆碱基团，以及第二重复单元，所述第二重复单元是丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元每个具有反应性侧基或链，所述侧基或链包含羧基、硫醇基团或-NHR'的氨基，其中R'是氢或C1-C4烷基，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％的(甲基)丙烯酰胺重复单元。
在另一方面，本发明提供了一种水溶性可热交联的聚合物材料，所述聚合物材料包含：(a)一个或多个具有氮杂环丁烷鎓基团的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的第一聚合物链；(b)一个或多个本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链，其中每个第二聚合物链经由至少一个在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个反应性侧基或链之间形成的键共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个；和(c)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团中的每个嵌入或共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个。
在另外的方面，本发明提供了一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从约6.0至约8.5的pH的缓冲剂和按重量计从约0.01％至约2％的本发明的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中所述包装溶液具有从约200至约450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从约1厘泊至约20厘泊的粘度。
本发明的这些和其他方面从目前优选的实施例的以下说明中将变得清楚。具体实施方式仅是对本发明的说明并且不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书及其等效物限定。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。总体上，本文所用的命名法和实验室程序是本领域众所周知的且常用的。对于这些程序，使用常规方法，诸如本领域和各种一般参考文献中提供的那些。当术语以单数提供时，诸位发明人也考虑了所述术语的复数。本文所用的命名法和以下描述的实验室程序是本领域中众所周知的且常用的那些。另外，除非上下文中另外明确规定，否则如说明书(包括所附权利要求书)中所用，对单数形式(诸如“一个”、“一种”和“所述/该(the)”)的提及包括复数，并且对特定数值的提及至少包括所述特定值。如本文所用的“约”意指被称为“约”的数字包括所列举的数加上或减去所述列举的数字的1％-10％。
“接触镜片”是指可放置在佩带者眼睛上或内部的结构。接触镜片可以矫正、改善或改变使用者的视力，但不是必须如此。接触镜片可以具有本领域中已知的或后来开发的任何适当材料，并且可以是软性镜片、硬性镜片或混合镜片。“硅酮水凝胶接触镜片”是指包括硅酮水凝胶本体(芯)材料的接触镜片。本领域技术人员非常好地了解如何制造接触镜片(非硅酮水凝胶接触镜片或硅酮水凝胶接触镜片)。例如，接触镜片可以按如例如在美国专利号3,408,429中描述的常规的“旋转铸造模制”生产，或通过如在美国专利号4,347,198；5,508,317；5,583,463；5,789,464；以及5,849,810中描述的全铸造模制方法以静态形式生产，或通过如在制造定制的接触镜片中使用的钮扣的车床式切割生产。
“软性接触镜片”是指具有小于2.5MPa的弹性模量(即，杨氏模量)的接触镜片。
“水凝胶”或“水凝胶材料”是指这样的交联聚合物材料，其具有三维聚合物网络(即，聚合物基体)，不溶于水，但是当其完全水合时可以在其聚合物基体中保持按重量计至少10％的水。
“硅酮水凝胶”是指通过可聚合组合物的共聚获得的含有硅酮的水凝胶，所述组合物包含至少一种含有硅酮的单体或至少一种含有硅酮的大分子单体或至少一种可交联的含有硅酮的预聚物。
如本申请所用，术语“非硅酮水凝胶”是指理论上不含硅的水凝胶。
如本文所用，“亲水性”描述了与脂质相比将更容易与水缔合的材料或其一部分。
如本文所用，“表面亲水性”描述了代表表面与水相互作用的程度的表面特性，如通过水破裂时间(WBUT)所测量的。WBUT的值越高，表面亲水性越高。
根据本发明，接触镜片(或医疗器械)的“表面润滑性”是通过摩擦等级来测量的，所述摩擦等级是从0至4的数字。摩擦等级的值越高，表面润滑性越低。
“乙烯单体”是指具有一个唯一的烯键式不饱和基团、可溶于溶剂中并且可光化聚合或热聚合的化合物。
关于化合物或材料在溶剂中的术语“可溶”意指所述化合物或材料在室温(即，约22℃至约28℃的温度)下可溶于所述溶剂中以给出具有按重量计至少约0.05％的浓度的溶液。关于化合物或材料在水中的术语“水溶性的”意指所述化合物或材料在室温下可溶于水中以给出具有按重量计至少约0.05％的浓度的溶液。
关于化合物或材料在溶剂中的术语“不溶”意指所述化合物或材料在室温(如上文所定义)下可溶于所述溶剂中以给出具有按重量计小于0.005％的浓度的溶液。
如本申请所用，术语“烯键式不饱和基团”在本文中以广义使用并且旨在涵盖含有至少一个>C＝C<基团的任何基团。示例性烯键式不饱和基团包括但不限于(甲基)丙烯酰基(
Figure BDA0002348664660000041
和/或
Figure BDA0002348664660000042
)、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其他含有C＝C的基团。
术语“(甲基)丙烯酰胺”是指甲基丙烯酰胺和/或丙烯酰胺。
术语“(甲基)丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
术语“(甲基)丙烯酰胺单体”是指
Figure BDA0002348664660000051
的乙烯单体，其中Ro是氢或甲基，E1和E2彼此独立地是氢或具有1至50个碳原子的有机基团。
如本文所用，“亲水性乙烯单体”是指作为均聚物典型地产生水溶性的或可吸收按重量计至少10％的水的聚合物的乙烯单体。
如本文所用，“疏水性乙烯单体”是指作为均聚物典型地产生不溶于水并且可吸收按重量计小于10％的水的聚合物的乙烯单体。
“丙烯酸单体”是指具有一个唯一的(甲基)丙烯酰基的乙烯单体。
“N-乙烯基酰胺单体”是指具有直接附接到酰胺基团的氮原子上的乙烯基(-CH＝CH2)的酰胺化合物。
在本申请中，“基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物”是指包含相对于所述共聚物的所有重复单元按摩尔计大于50％(优选至少55％、更优选至少60％、甚至更优选至少70％、最优选至少80％)的重复单元的共聚物，所述重复单元是(甲基)丙烯酰胺重复单元。
在本申请中，“基于聚(甲基)丙烯酸酯的共聚物”是指包含相对于所述共聚物的所有重复单元按摩尔计大于50％(优选至少55％、更优选至少60％、甚至更优选至少70％、最优选至少80％)的重复单元的共聚物，所述重复单元是(甲基)丙烯酸酯重复单元。
在本申请中，“(甲基)丙烯酰胺重复单元”是指这样的一类重复单元(即，二价基团)，所述重复单元彼此并且任选地与其他种类的重复单元依次地连接在一起以形成聚合物的聚合物链，其中所述(甲基)丙烯酰胺重复单元中的每个具有结构式
Figure BDA0002348664660000052
其中Ro是氢或甲基，E1和E2彼此独立地是氢或具有1至50个碳原子的有机基团。
在本申请中，“(甲基)丙烯酸酯重复单元”是指这样的一类重复单元(即，二价基团)，所述重复单元彼此并且任选地与其他种类的重复单元依次地连接在一起以形成聚合物的聚合物链，其中所述(甲基)丙烯酸酯重复单元的每个具有结构式
Figure BDA0002348664660000061
其中Ro是氢或甲基，E3是氢或具有1至50个碳原子的有机基团。
在本申请中，“丙烯酸重复单元”是指(甲基)丙烯酰胺重复单元和/或(甲基)丙烯酸酯重复单元。
“大分子单体”或“预聚物”是指含有烯键式不饱和基团并且具有大于700道尔顿的平均分子量的化合物或聚合物。
如本申请所用，术语“乙烯交联剂(vinylic crosslinker)”是指具有至少两个烯键式不饱和基团的化合物。“乙烯交联剂(vinylic crosslinking agent)”是指具有700道尔顿或更小的分子量的乙烯交联剂(vinylic crosslinker)。
如本申请所用，术语“聚合物”意指通过将一种或多种单体或大分子单体或预聚物或其组合聚合/交联而形成的材料。
如在本申请所用，聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的术语“分子量”是指数均分子量，除非另外确切地指出或除非测试条件另外指明。
术语“烷基”是指通过从直链或支链烷烃化合物中去除氢原子而获得的单价基团。烷基(基团)与在有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
术语“亚烷基二价基团”或“亚烷基二基”或“烷基二基”可互换地是指通过从烷基中去除一个氢原子而获得的二价基团。亚烷基二价基团与有机化合物中的其他基团形成两个键。
术语“烷基三基”是指通过从烷基中去除两个氢原子而获得的三价基团。烷基三基与有机化合物中的其他基团形成三个键。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指通过从直链或支链烷基醇的羟基中去除氢原子而获得的单价基团。烷氧基(基团)与有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
在本申请中，关于烷基二基或烷基的术语“取代的”意指所述烷基二基或烷基包含至少一个取代基，所述至少一个取代基替代所述烷基二基或烷基的一个氢原子并且选自由以下各项组成的组：羟基(-OH)、羧基(-COOH)、-NH2、巯基(-SH)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基(烷基硫化物)、C1-C4烷酰基氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、卤素原子(Br或Cl)、及其组合。
在本申请中，术语“氮杂环丁烷鎓”或“3-羟基氮杂环丁烷鎓”是指
Figure BDA0002348664660000071
的带正电荷的二价基团(radical)(或基团(group)或部分)，其中1R和2R是烃基。
术语“吖内酯”是指式
Figure BDA0002348664660000072
的单价基团，其中p是0或1；3R和4R彼此独立地是C1-C8烷基(优选甲基)。
如本申请所用，术语“磷酰胆碱”或“PC”可交换地是指单价两性离子基团
Figure BDA0002348664660000073
其中t1是1至5的整数，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C8烷基或C1-C8羟烷基。
在本申请中，“噁唑啉”是指
Figure BDA0002348664660000074
的化合物，其中R1是氢、C1-C18烷基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4-烷氧基取代的苯基、C6-C18芳基、N-吡咯烷酮基-C1-C4烷基、单价基团-alk-(OC2H4)m3-OR”(其中alk是C1-C4烷基二基，R”是C1-C4烷基、优选甲基，并且m3是从1至10(优选1至5)的整数)，优选地R1是甲基、乙基、丙基、N-吡咯烷酮基-C1-C4烷基、单价基团-alk-(OC2H4)m3-OR”(其中alk是C1-C4烷基二基，R”是C1-C4烷基、优选甲基，并且m3是从1至10(优选1至5)的整数)。
在本申请中，术语“聚噁唑啉”是指具有式
Figure BDA0002348664660000075
的直链聚合物，其中：T1和T2是两个端基；R1是氢、甲基、乙基、N-吡咯烷酮基甲基、N-吡咯烷酮基乙基、N-吡咯烷酮基丙基、或单价基团-alk-(OC2H4)m3-OR”，其中alk是C1-C4烷基二基；R”是C1-C4烷基(优选甲基)；m3是从1至10(优选1至5)的整数；x是从5至500的整数。聚噁唑啉链段具有式
Figure BDA0002348664660000081
的二价聚合物链，其中R1和x是如上所定义的。
在本申请中，术语“聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)”是指具有式
Figure BDA0002348664660000082
的统计共聚物，其中：T1和T2是端基；R1是氢、甲基、乙基、N-吡咯烷酮基甲基、N-吡咯烷酮基乙基、N-吡咯烷酮基丙基、或单价基团-alk-(OC2H4)m3-OR”，其中alk是C1-C4烷基二基；R”是C1-C4烷基(优选甲基)；m3是从1至10(优选1至5)的整数；x是从5至500的整数；z是等于或小于x的整数。聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)通过水解聚噁唑啉来获得。
在本申请中，术语“聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇”是指通过使聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)与表氯醇反应以将聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)的全部或大百分比(≥90％)的仲胺基团转化为氮杂环丁烷鎓基团而获得的聚合物。聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇的实例在美国专利申请公开号2016/0061995A1中披露。
“表氯醇官能化的聚胺”或“表氯醇官能化的聚酰胺基胺”是指通过使聚胺或聚酰胺基胺与表氯醇反应以将所述聚胺或聚酰胺基胺的全部或大百分比的仲胺基团转化为氮杂环丁烷鎓基团而获得的聚合物。
术语“聚酰胺基胺-表氯醇”是指表氯醇官能化的己二酸-二亚乙基三胺共聚物。
关于聚合物材料或官能团的术语“可热交联的”意指所述聚合物材料或官能团在相对升高的温度(从约40℃至约140℃)下可以经受与另一种材料或官能团的交联(或偶联)反应，然而所述聚合物材料或官能团在室温(即，从约22℃至约28℃、优选从约24℃至约26℃、特别是约25℃)下不能够在约一小时的时间段内经受与另一种材料或官能团的相同的交联反应(或偶联反应)至可检出的程度。
如本申请所用，术语“反应性乙烯单体”是指具有至少一种选自由以下各项组成的组的反应性官能团的任何乙烯单体：羧基、伯氨基、以及仲氨基。
如本申请所用，术语“非反应性乙烯单体”是指不含羧基、伯氨基、仲氨基、环氧化物基团、异氰酸酯基团、吖内酯基团、或氮杂环丙烷基团的任何乙烯单体(亲水性或疏水性乙烯单体)。
自由基引发剂可以是光引发剂或热引发剂。“光引发剂”是指通过利用光而引发自由基交联/聚合反应的化学品。“热引发剂”是指通过利用热能而引发自由基交联和/或聚合反应的化学品。
关于硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的术语“完整性”旨在描述接触镜片在实例1中描述的苏丹黑染色测试中可以被苏丹黑染色的程度。硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的良好完整性意指接触镜片实际上没有苏丹黑染色。
关于硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的术语“耐用性”旨在描述硅酮水凝胶接触镜片上的涂层可以经受所希望的数目的手动摩擦循环。
关于接触镜片或材料的术语“模量”或“弹性模量”意指作为接触镜片或材料的刚度量度的拉伸模量或杨氏模量。所述模量可以使用根据ANSI Z80.20标准的方法测量。本领域技术人员熟知如何确定硅酮水凝胶材料或接触镜片的弹性模量。例如，所有的商业接触镜片具有报告的弹性模量值。
“水溶液”或“基于水的溶液”可互换地是指这样的溶液，所述溶液是由基于水的溶剂和一种或多种溶解于所述基于水的溶剂中的溶质组成的均匀混合物。“水基溶剂”旨在描述这样的溶剂系统，所述溶剂系统由相对于所述溶剂体系的重量按重量计至少50％(优选至少约60％、更优选至少约80％、甚至更优选至少约90％、特别是至少约95％)的水和按重量计至多50％(优选约40％或更少、更优选约20％或更少、甚至更优选约10％或更少、特别是约5％或更少)的一种或多种有机溶剂组成。涂层水溶液是指含有至少一种聚合物涂层材料作为溶液中的溶质的水溶液。
“有机基溶液”是指这样的溶液，所述溶液是由有机基溶剂和一种或多种溶解于所述有机基溶剂中的溶质组成的均匀混合物。“有机基溶剂”旨在描述这样的溶剂体系，所述溶剂体系由一种或多种有机溶剂以及相对于所述溶剂体系的重量按重量计小于49％、优选约40％或更少、更优选约20％或更少、甚至更优选约10％或更少、特别是约5％或更少的水组成。有机基涂层溶液是指含有至少一种聚合物涂层材料作为溶液中的溶质的有机基溶液。
“包装内交联方法”或“IPC方法”是指在高压灭菌期间在包装(其用于储存并且灭菌接触镜片或医疗器械)中的包装溶液中直接原位进行的交联反应。8,529,057中描述了此类方法的实例。非硅酮水凝胶涂层可以在医疗器械或接触镜片上形成。
本发明总体上涉及一类具有侧基磷酰胆碱(PC)基团和侧基反应性基团(羧基、硫醇伯氨基、仲氨基、或其组合)的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物。发现当用于制备水溶性可热交联的亲水性聚合物材料(即，IPC材料)以生产水梯度接触镜片时，与含有PC的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酸酯的共聚物聚合物(例如，
Figure BDA0002348664660000102
是含有PC的(甲基)丙烯酸酯和具有羧基或氨基的(甲基)丙烯酸酯的共聚物)相比，本发明的含有PC的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物对聚阴离子聚合物(例如，聚丙烯酸“PAA”或聚甲基丙烯酸“PMAA”)的底涂层具有更高的亲和力。由于对底涂层的亲和性高，因此此类水溶性可热交联的亲水性聚合物材料可以更有效地附接在底涂层上，从而有效地生产水梯度接触镜片。
尽管不希望受到任何理论束缚，但诸位发明人认为对于每个酰胺键，存在两种形式的混合，称为共振结构。如下所示，双箭头指示键合的真实电子结构将处在非极性形式(形式A)和偶极形式(形式B)的极端之间的某处。电子将在氮、碳和氧原子之间扩散。使酰胺键极化的这种电子离域作用可以增强IPC材料与镜片表面上的PAA或PMAA底涂层之间的亲和力和甚至络合。
Figure BDA0002348664660000101
通过具有侧基的PC基团，与不含PC基团的亲水性聚合物相比，本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以在接触镜片或医疗器械上提供生物相容性改进的涂层。
在一方面，本发明提供了一种基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，所述共聚物包含：第一重复单元，所述第一重复单元中的每个是式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元
Figure BDA0002348664660000111
其中Ro是氢或甲基，Rn是氢或C1-C4烷基，L1是C2-C4亚烷基二价基团，PC是
Figure BDA0002348664660000112
的一价基团，其中t1是1至5的整数，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C4烷基或C1-C4羟烷基；以及第二重复单元，所述第二重复单元是丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元每个具有反应性侧基或链，所述侧基或链包含羧基、硫醇基团或-NHR'的氨基，其中R'是氢或C1-C4烷基，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％(优选至少55％、更优选至少60％、甚至更优选至少70％、最优选至少80％)的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元。应当理解，本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物必须包含按摩尔计大于50％或指定摩尔百分比的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元(所述(甲基)丙烯酰胺重复单元必须包括第一重复单元)并且还可以包含第二重复单元和(如果对于达到或超过所规定的摩尔百分比需要的话)上述未列出的其他重复单元。
在优选的实施例中，本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少约50摩尔％、优选按摩尔计从约50％至约98％、更优选按摩尔计从约60％至约95％、甚至更优选按摩尔计从约70％至约90％的第一重复单元。
在另一个优选的实施例中，相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约0.01％至约40％、优选从约0.1％至约30％、更优选从约0.5％至约20％、甚至更优选从约1％至约10％的第二重复单元。
优选地，所述第二重复单元包含至少一个式(2)至(11)中任一项的重复单元
Figure BDA0002348664660000121
其中Ro是氢或甲基，Xo和X1彼此独立地是-O-或优选-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基，L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团，L3是-CH2-CHOH-CH2-，R'是氢或C1-C4烷基(优选氢或甲基、更优选氢)，Ra是氢或甲基，并且Rb是氢、C1-C3烷基、乙酰基、或任选具有羧基的C2-C4烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)(优选乙酰基氨基、丙酰基氨基或丁酰基氨基，更优选乙酰基氨基或丙酰基氨基，甚至更优选乙酰基氨基)，t2是2至4的整数，t3和t4彼此独立的是0或1。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(2)的丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体、(甲基)丙烯酸、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合来获得，
Figure BDA0002348664660000131
其中t1是1至5的整数，Ro是氢或甲基，Rn是氢或C1-C4烷基，L1是C2-C6亚烷基二价基团，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C4烷基或C1-C4羟烷基。
熟知的自由基聚合技术的实例包括但不限于在热引发剂的存在下的热聚合、在光引发剂的存在下的光诱导聚合、在ATRP引发剂的存在下的原子转移自由基聚合(ATRP)、在RAFT试剂的存在下的自由基加成碎片转移(RAFT)聚合。本领域技术人员知道可以将链转移剂(即，硫醇化合物)添加到可聚合的组合物中以控制所得共聚物的分子量。
式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体可以从商业来源(例如，凡特鲁斯公司(Vertellus))获得。可替代地，它可以根据本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，式(1)的乙烯单体可通过以下方式制备：在碱(例如，三乙胺)的存在下在惰性溶剂(例如，四氢呋喃)中在低温(例如，约-30℃)下使羟烷基(甲基)丙烯酰胺与2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(可从西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)获得)反应以获得2-(甲基)丙烯酰胺基烷基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，并且然后在相对较高的温度(例如，约60℃)下使2-(甲基)丙烯酰胺基烷基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与三甲胺反应，如Sugiyama和Ohga在Macromol Chem Phy[高分子化学与物理].200,1439-1445(1999)所描述和方案I中所展示的。
Figure BDA0002348664660000141
任何羟烷基(甲基)丙烯酰胺均可用于制备式(1)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺。羟烷基(甲基)丙烯酰胺的实例包括但不限于N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺。羟烷基(甲基)丙烯酰胺可以从商业来源获得。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(3)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种含有羧基的(甲基)丙烯酸酯单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合来获得。
优选的含有羧基的(甲基)丙烯酸酯单体的实例包括但不限于3-[(甲基)丙烯酰氧基]丙酸、2-羟基-3-[(甲基)丙烯酰氧基]丙酸、3-[(甲基)丙烯酰氧基]-2,2-二甲基丙酸、和4-[(甲基)丙烯酰氧基]丁酸。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(3)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种含有羧基的(甲基)丙烯酰胺单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合来获得。
优选的含有羧基的(甲基)丙烯酰胺单体的实例包括但不限于2-(甲基)丙烯酰胺基乙酸、2-(甲基)丙烯酰胺乙醇酸、3-(甲基)丙烯酰胺基丙酸、4-(甲基)丙烯酰胺基丁酸、5-(甲基)丙烯酰胺基戊酸、3-(甲基)丙烯酰胺-3-甲基丁酸。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种具有-NHR'的氨基的(甲基)丙烯酸酯单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合来获得。
具有-NHR'的氨基的(甲基)丙烯酸酯单体的实例包括但不限于(甲基)丙烯酸氨基-C1-C4烷基酯(例如，(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基-2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸4-氨基丁酯等)、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基酯。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种具有-NHR'的氨基的(甲基)丙烯酰胺单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合来获得。
具有-NHR'的氨基的(甲基)丙烯酰胺单体的实例包括但不限于N-C2-C4氨基烷基(甲基)丙烯酰胺(例如，N-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺等)、N-C1-C4烷基氨基-C2-C4烷基(甲基)丙烯酰胺。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(5)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)的本发明基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使硫代内酯与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)(如上所描述)的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有硫醇的侧基链，如方案II所展示。
Figure BDA0002348664660000161
优选的硫代内酯的实例包括但不限于N-乙酰基同型半胱氨酸硫代内酯、4-丁酰硫代内酯(或二氢-2(3H)-噻吩酮)、3-甲基二氢-2(3H)-噻吩酮、3-乙基二氢-2(3H)-噻吩酮、3-(1-甲基乙基)二氢-2(3H)-噻吩酮、3,3-二甲基二氢-2(3H)-噻吩酮、3-乙基-3-甲基二氢-2(3H)-噻吩酮、3-乙酰基二氢-2(3H)-噻吩酮、N-乙酰基同型半胱氨酸硫代内酯、N-丙酰基同型半胱氨酸硫代内酯、N-丁酰基同型半胱氨酸硫代内酯、和N-羧基丁酰基同型半胱氨酸硫代内脂(或4-氧代-4-[(四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基]-丁酸)。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(5)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使硫代内酯(上面描述的那些中的任一种)与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)(如上所描述)的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有硫醇的侧基链。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(5)的丙烯酸重复单元的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物具有侧基链，所述侧基链中的每个被硫醇基团封端并且与氨基相比可与含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的氮杂环丁鎓基团高度反应。当与含有氮杂环丁烷鎓的聚合物一起用于在接触镜片或医疗器械上形成水凝胶涂层时，由于各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个丙烯酸重复单元的一个含有硫醇的侧基链之间形成的交联键的长度较长，所得的水凝胶将具有疏松交联的三维聚合物网络。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(6)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使二羧酸酐(例如，琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、或其组合)与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-O-)(如上所描述)的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有羧基的侧基链，或可替代地通过以下方式获得：使二羧酸酐与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和至少一种(甲基)丙烯酸C2-C4羟烷基酯的(甲基)丙烯酸酯重复单元的共聚物反应以转化所述(甲基)丙烯酸酯重复单元的羟基侧基。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(6)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使二羧酸酐(例如，琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、或其组合)与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(4)的丙烯酸重复单元(其中Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基)(如上所描述)的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有羧基的侧基链，或可替代地通过以下方式获得：使二羧酸酐与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和至少一种C2-C4羟烷基(甲基)丙烯酰胺的(甲基)丙烯酰胺重复单元的共聚物反应以转化所述(甲基)丙烯酰胺重复单元的羟基侧基。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(6)的丙烯酸重复单元的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物具有侧基链，所述侧基链中的每个被羧基封端并且与氨基相比可与含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的氮杂环丁鎓基团高度反应。当与含有氮杂环丁烷鎓的聚合物一起用于在接触镜片或医疗器械上形成水凝胶涂层时，由于各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个丙烯酸重复单元的一个含有羧基的侧基链之间形成的交联键的长度较长，所得的水凝胶将具有疏松交联的三维聚合物网络。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(7)的丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以两步法获得。在第一步中，通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种具有环氧基的丙烯酸单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合而获得中间共聚物。在第二步中，使所述中间共聚物与含有羧基的硫醇反应以获得所希望的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，类似于US 9127099(通过引用以其整体并入本文)中所描述的程序。
优选的含有环氧基的丙烯酸单体的实例包括但不限于缩水甘油基(甲基)丙烯酰胺、羟基乙基(甲基)丙烯酰胺缩水甘油醚、3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺缩水甘油醚、4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺缩水甘油醚、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸羟基乙酯缩水甘油醚、(甲基)丙烯酸3-羟基丙酯缩水甘油醚、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯缩水甘油醚。
优选的含有羧基的硫醇的实例包括但不限于2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、4-巯基丁酸、2-巯基丁酸、巯基乙酸(即，巯基乙酸)。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(8)的丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以两步法获得。在第一步中，通过使包含至少一种式(12)的含有PC的(甲基)丙烯酰胺单体(如上所描述)、至少一种具有环氧基的丙烯酸单体、和其他必要的可聚合组分的可聚合组合物根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术聚合而获得中间共聚物。在第二步中，使所述中间共聚物与含有氨基的硫醇反应以获得所希望的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，类似于US 9127099中所描述的程序。
优选的含有氨基的硫醇的实例包括但不限于氨基乙硫醇、3-氨基-1-丙硫醇、4-氨基-1-丁硫醇、3-氨基-2-丁硫醇、3-氨基-2-甲基-2-丙硫醇、1-氨基-2-丙硫醇。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(9)丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使硫代内酯(例如，上面描述的那些中的任一种)与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(8)的丙烯酸重复单元的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有硫醇的侧基链。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(10)丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以通过以下方式获得：使二羧酸酐(例如，上面描述的那些中的任一种)与包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(8)的丙烯酸重复单元的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物反应以将所述丙烯酸重复单元的氨基侧基转化为含有羧基的侧基链。
包含式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元和式(10)的丙烯酸重复单元的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可以两步法获得。在第一步中，在偶联反应条件下使单-(甲基)丙烯酸二乙二醇酯或聚单-(甲基)丙烯酸乙二醇酯与二羧酸酐(例如，琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、或其组合)反应以获得具有被羧基封端的链的丙烯酸单体。在第二步中，根据本领域技术人员熟知的任何合适的自由基聚合技术，使获得的丙烯酸单体和至少一种式(12)的(甲基)丙烯酰胺单体以及其他必要的可聚合组分聚合以获得所希望的本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物。
根据本发明，基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物还可以包含第三重复单元，所述第三重复单元是一个或多个不含任何羧基或任何伯或仲氨基的丙烯酸单体的丙烯酸重复单元。所述第三重复单元优选选自由以下各项组成的组：(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(又名MPC、或磷酸2-(甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯)、(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱(又名磷酸3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)乙酯)、磷酸4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)乙酯、(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸3-羟基丙基酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙基酯、重均分子量高达1500道尔顿的C1-C4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、烯丙醇、乙烯醇、以及其组合，更优选选自由以下各项组成的组：磷酸2-(甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)乙酯、(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、重均分子量高达1500道尔顿的C1-C4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、以及其组合，甚至更优选选自由以下各项组成的组：(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合。
根据本发明，本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的重均分子量为从约500至约2,000,000、优选从约1,000至约1,000,000、更优选从约2,000至约500,000道尔顿。
本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物可特别用于形成含有氮杂环丁烷鎓基团的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料。此类水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料可以通过使亲水性基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物与含有氮杂环丁烷鎓的聚合物根据与US8,529,057中所描述相似的程序进行部分反应来获得并且可以尤其用于生产水梯度接触镜片。可以根据以下反应使含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与本发明的亲水性聚合物的一个硫醇基团反应
Figure BDA0002348664660000221
其中Qa是-OCO-、-S-或-NR'-，其中R'是氢或C1-C4烷基，R是有机基团。
在另一方面，本发明提供了一种水溶性可热交联的聚合物材料，所述聚合物材料包含：(a)一个或多个具有氮杂环丁烷鎓基团的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的第一聚合物链，(b)一个或多个本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链(上面描述的那些中的任一种)，其中每个第二聚合物链经由至少一个在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个反应性侧基或链之间形成的键共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个；和(c)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团中的每个嵌入或共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个。
在本发明中可以使用任何合适的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物。含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的实例包括但不限于表氯醇官能化的聚胺、含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体的均聚物、含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体与一种或多种乙烯单体的共聚物。
优选地，含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是表氯醇官能化的聚胺。表氯醇官能化的聚胺可以通过使表氯醇与聚胺聚合物或含有仲氨基的聚合物反应获得。例如，可以使作为衍生自聚胺和二羧酸的缩聚物(例如，己二酸-二亚乙基三胺共聚物)的聚(亚烷基亚胺)或聚(酰胺基胺)与表氯醇反应以形成表氯醇官能化的聚合物；也可以使(甲基)丙烯酸单-烷基氨基烷基酯或单-烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的均聚物或共聚物与表氯醇反应以形成表氯醇官能化的聚胺；可以使聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)共聚物与表氯醇反应以形成表氯醇官能化的聚胺(即，聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇)。用于聚胺或聚酰胺基胺聚合物的表氯醇官能化的反应条件传授于EP 1465931中。优选的表氯醇官能化的聚胺是聚酰胺基胺-表氯醇(PAE)或聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
聚酰胺基胺-表氯醇是可商购的，例如像，来自Hercules公司的
Figure BDA0002348664660000231
或
Figure BDA0002348664660000232
树脂(表氯醇官能化的己二酸-二亚乙基三胺共聚物)。
聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇可以根据美国专利申请公开号2016/0061995A1中描述的程序制备。
含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体的均聚物和共聚物可以根据在美国专利申请公开号2013/0337160A1中描述的程序获得。
可以根据美国专利申请公开号US 2016/0061995 A1和US2013/0337160 A1以及美国专利号8,529,057中披露的方法制备水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料。
在优选的实施例中，水溶性可热交联的聚合物材料可以通过以下方式获得：将包含至少一种含有氮杂环丁烷鎓的聚合物和至少一种本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物(上面描述的那些中的任一种)的水性反应性溶液加热到从约35℃至约85℃的温度并且维持所述温度持续足够的时间段(约6小时或更少、优选约5小时、更优选从约2小时至约4小时)。所述水性反应性溶液优选包含从约70mM至约170mM(优选约90mM至约150mM、更优选从约100mM至约130mM)的一种或多种离子化合物并且pH为至少8.0(优选至少8.5、更优选至少9.0、甚至更优选至少9.5)。应理解，反应时间应该足够长以将亲水性增强剂共价附接到所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物链上，但是应足够短以不消耗所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的所有氮杂环丁烷鎓基团并且不形成凝胶(即，不是水溶性的)(由于在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性聚合物之间形成的交联键太多)。所得聚合物材料是轻微交联的聚合物材料，具有高度支化的结构并且仍然包含可热交联的氮杂环丁烷鎓基团。
本领域技术人员很好地理解如何调节反应性混合物的pH，例如通过添加碱(例如，NaOH、KOH、NH4OH、或其混合物)或酸(例如，HCl、H2SO4、H3PO4、柠檬酸、乙酸、硼酸、或其混合物)。
根据本发明，任何离子化合物可以用于反应性混合物中。优选地，离子化合物是作为离子张度调节剂使用的那些以及在眼科溶液中使用的离子缓冲剂。优选的离子张度调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、及其组合。优选的离子缓冲剂的实例包括磷酸的各种盐(例如，NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、KH2PO4、K2HPO4、K3PO4、或其混合物)、硼酸的各种盐(例如，硼酸钠、硼酸钾、或其混合物)、柠檬酸的各种盐(例如，柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸单钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、或其混合物)、碳酸的各种盐(例如，Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、或其混合物)。
用于制备水溶性可热交联的聚合物材料的水性反应性溶液可以通过以下方式制备：将希望量的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物、希望量的具有至少一个反应性官能团的亲水性增强剂以及希望量的其他组分(例如，离子缓冲剂、离子张度调节剂等)溶解在水(或水和少数量的水溶性有机溶剂的混合物)中以形成水溶液并且然后调节所述水溶液的pH(如果需要)。
根据本发明，必须将所述水性反应性溶液中反应性亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物相对于含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的浓度比率选择为不使所得水溶性可热交联的聚合物材料是不溶于水的(即，在室温下小于0.005g/100ml水的溶解度)并且不消耗大于约99％、优选约98％、更优选约97％、甚至更优选约96％的所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的氮杂环丁烷鎓基团。
在优选的实施例中，所述水性反应性溶液包含按重量计从0.01％至约10％(优选按重量计从0.05％至约5％、更优选按重量计从0.08％至约1％、甚至更优选按重量计从0.1％至约0.4％)的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物以及按重量计从约0.01％至约10％(优选按重量计从0.02％至约5％、更优选按重量计从0.05％至约2％、甚至更优选按重量计从0.08％至约1.0％)的本发明的亲水性的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物与本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的浓度比率是从约1000:1至1:1000(优选从约500:1至约1:500、更优选从约250:1至约1:250、甚至更优选从约100:1至约1:100)。
在优选的实施例中，所述水溶性可热交联的聚合物材料包含(i)按重量计从约20％至约95％的衍生自聚酰胺基胺-表氯醇或聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇的第一聚合物链，(ii)按重量计从约5％至约80％的衍生自至少一种本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链，其中所述第二聚合物链通过一个或多个共价键共价附接到所述第一聚合物链上，所述一个或多个共价键各自是在所述聚酰胺基胺-表氯醇或聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇的一个氮杂环丁烷鎓基团与本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个羧基、硫醇或氨基之间形成的，以及(iii)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团是所述第一聚合物链的一部分或者是共价附接到所述第一聚合物链上的侧基或端基。所述水溶性可热交联的聚合物材料的组成是由用于此类聚合物的反应物混合物的组成(基于所述反应物的总重量)决定的。例如，如果反应物混合物包含基于反应物(溶剂除外)的总重量按重量计约75％的聚酰胺基胺-表氯醇和按重量计约25％的至少一种本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，则所得水溶性可热交联的聚合物材料包含按重量计约75％的衍生自所述聚酰胺基胺-表氯醇的第一聚合物链和按重量计约25％的衍生自所述至少一种本发明的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链。
根据本发明的方法生产的水溶性可热交联的聚合物材料可以特别在制备用于包装并且高压灭菌医疗器械、尤其是接触镜片的包装溶液中使用。此类包装溶液尤其适合于根据8,529,057中描述的包装内交联(IPC)方法在水凝胶接触镜片或医疗器械上形成相对厚且柔软的水凝胶涂层。所得水凝胶涂层可具有优越的润滑性(摩擦等级为0)，并且表面裂化最小或没有。
镜片包装(或容器)是本领域技术人员熟知用于高压灭菌并且储存软性接触镜片的。任何镜片包装可用于本发明。优选地，镜片包装是包含基底和覆盖物的泡罩包装，其中所述覆盖物可拆卸地密封至所述基底上，其中所述基底包括用于接收无菌包装溶液和所述接触镜片的腔体。
在分配给使用者之前，将镜片包装在单独的包装中，密封并且高压灭菌(灭菌程序涉及在压力下将接触镜片的包装加热至从约118℃至约125℃的温度持续大约20-40分钟)。本领域技术人员应很好地理解如何将镜片包装密封并且高压灭菌。
根据本发明，包装溶液含有至少一种缓冲剂和一种或多种本领域技术人员已知的其他成分。其他成分的实例包括但不限于张度剂、表面活性剂、抗细菌剂、防腐剂和润滑剂(例如，聚乙二醇、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)。
所述包装溶液含有足以将所述包装溶液的pH维持在所希望的范围内，例如优选在6.5至7.5的生理上可接受范围内的量的缓冲剂。可使用任何已知的生理上相容的缓冲剂。作为根据本发明的接触镜片护理组合物的成分的合适缓冲剂是本领域技术人员已知的。实例是硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)、Bis-Tris(二-(2-羟乙基)-亚氨基-三-(羟甲基)-甲烷)、Bis-Tris-丙烷(1,3-二(三(羟甲基)甲基氨基)丙烷)、二-氨基多元醇、三乙醇胺、ACES(N-(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙烷磺酸)、MOPS(3-[N-吗啉代]-丙烷磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N'-双(2-乙烷磺酸))、TES(N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸)、其盐。优选地，所述缓冲剂是磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、或其组合。每种缓冲剂在包装溶液中的量优选是按重量计从0.01％至0.8％；最优选按重量计从约0.02％至约0.4％。
所述包装溶液具有从约200至约450毫渗摩(mOsm)、优选从约250至约350mOsm的张度。包装溶液的张度可通过添加影响张度的有机或无机物质进行调节。合适的眼睛可接受的张度剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、多元醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇及其混合物。
本发明的包装溶液具有在25℃下从约1厘泊至约5厘泊的粘度。
所述包装溶液包含优选按重量计从约0.01％至约2％、更优选从约0.05％至约1.5％、甚至更优选从约0.1％至约1％、最优选从约0.2％至约0.5％的本发明的水溶性可热交联的亲水性聚合物材料。
根据本发明，在高压灭菌期间，本发明的水溶性可热交联的聚合物材料可以有效地与官能团(例如，氨基、硫醇基团、和/或羧酸基团)在水凝胶接触镜片或(或医疗器械)的表面上和/或附近进行交联以形成可润湿且在眼科上相容的交联的水凝胶涂层，同时那些不参与交联反应的氮杂环丁烷鎓基团可以被水解为2,3-二羟丙基(HO-CH2-CH(OH)-CH2-)基团。在高压灭菌之后，存在于所述镜片包装溶液中的水溶性可热交联的聚合物材料(如果适用的话)将被转化为能够改进镜片插入舒适性的非反应性聚合物润湿剂。
在另外的方面，本发明提供了一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从约6.0至约8.5的pH的缓冲剂和按重量计从约0.01％至约2％的本发明的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料(上面描述的那些中的任一种)的水溶液，其中所述包装溶液具有从约200至约450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从约1厘泊至约20厘泊的粘度。
虽然已经使用特定的术语、设备和方法描述了本发明的多个不同实施例，但此类描述仅用于说明目的。所使用的词语是描述性而不是限制性的词语。如对于本领域技术人员显而易见的，本领域技术人员可以在不背离本披露的新颖概念的精神和范围的情况下作出本发明的许多变化和修改。此外，应理解，本发明的各个实施例的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合和/或一起使用，如下文所说明的：
1.一种基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物，其包含：第一重复单元，所述第一重复单元中的每个是式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元
Figure BDA0002348664660000281
其中Ro是氢或甲基，Rn是氢或C1-C4烷基，L1是C2-C4亚烷基二价基团，PC是
Figure BDA0002348664660000282
的一价基团，其中t1是1至5的整数，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C4烷基或C1-C4羟烷基；以及第二重复单元，所述第二重复单元是丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元每个具有反应性侧基或链，所述侧基或链包含羧基、硫醇基团或-NHR'的氨基，其中R'是氢或C1-C4烷基，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元。
2.如发明1所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少55％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元。
3.如发明1所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少60％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元。
4.如发明1所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少70％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元。
5.如发明1所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少80％的(甲基)丙烯酰胺重复单元。
6.如发明1至5中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少约50％的所述第一重复单元。
7.如发明1至5中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约50％至约98％的所述第一重复单元。
8.如发明1至5中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约60％至约95％的所述第一重复单元。
9.如发明1至5中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约70％至约90％的所述第一重复单元。
10.如发明1至9中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约0.01％至约40％的所述第二重复单元。
11.如发明1至9中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约0.1％至约30％的所述第二重复单元。
12.如发明1至9中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约0.5％至约20％的所述第二重复单元。
13.如发明1至9中任一项所述的亲水性聚合物，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从约1％至约10％的所述第二重复单元。
14.如发明1至13中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含(甲基)丙烯酸酯重复单元，所述(甲基)丙烯酸酯重复单元中的每个是式(2)的重复单元
Figure BDA0002348664660000301
其中Ro是氢或甲基。
15.如发明1至14中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(3)的重复单元
Figure BDA0002348664660000302
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团。
16.如发明1至15中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(5)的重复单元
Figure BDA0002348664660000303
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；R'是氢或C1-C4烷基；Ra是氢或甲基；Rb是氢、C1-C3烷基、乙酰基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、或丁酰基氨基。
17.如发明1至16中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(6)的重复单元
Figure BDA0002348664660000304
其中：Ro是氢或甲基；Xo和X1彼此独立地是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；t2是2至4的整数。
18.如发明1至17中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(7)的重复单元
Figure BDA0002348664660000311
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；L3是-CH2-CHOH-CH2-；并且t3是0或1。
19.如发明1至19中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(9)的重复单元
Figure BDA0002348664660000312
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；L3是-CH2-CHOH-CH2-；R'是氢或C1-C4烷基；Ra是氢或甲基；Rb是氢、C1-C3烷基、乙酰基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、或丁酰基氨基；并且t3是0或1。
20.如发明1至19中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(10)的重复单元
Figure BDA0002348664660000313
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或优选-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；L3是-CH2-CHOH-CH2-；R'是氢或C1-C4烷基；并且t2是2至4的整数。
21.如发明1至20中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(11)的重复单元
Figure BDA0002348664660000321
其中Ro是氢或甲基，t2是2至4的整数，t4是0或1。
22.如发明1至21中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(4)的重复单元
Figure BDA0002348664660000322
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；R'是氢或C1-C4烷基。
23.如发明1至22中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述第二重复单元包含丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元中的每个是式(8)的重复单元
Figure BDA0002348664660000323
其中：Ro是氢或甲基；Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基；L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团；L3是-CH2-CHOH-CH2-；R'是氢或C1-C4烷基；并且t3是0或1。
24.如发明15至23中任一项所述的亲水性聚合物，其中在式(3)至(10)中，Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基。
25.如发明1至24中任一项所述的亲水性聚合物，其中所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物还包含第三重复单元，所述第三重复单元是一个或多个不含任何羧基或任何伯或仲氨基的丙烯酸单体的丙烯酸重复单元。
26.如发明25所述的亲水性聚合物，其中所述一种或多种丙烯酸单体选自由以下各项组成的组：磷酸2-(甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)乙酯、(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸丙三醇酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、重均分子量高达1500道尔顿的C1-C4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、烯丙醇、乙烯醇、以及其组合。
27.如发明25所述的亲水性聚合物，其中所述一种或多种丙烯酸单体选自由以下各项组成的组：磷酸2-(甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)乙酯、(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、重均分子量高达1500道尔顿的C1-C4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、以及其组合。
28.如发明25所述的亲水性聚合物，其中所述一种或多种丙烯酸单体选自由以下各项组成的组：(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合。
29.其中所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的重均分子量为从约500至约2,000,000(优选从约1,000至约1,000,000、更优选从约2,000至约500,000)道尔顿。
30.一种水溶性可热交联的聚合物材料，其包含：
(a)一个或多个具有氮杂环丁烷鎓基团的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的第一聚合物链；
(b)一个或多个如发明1至29中任一项所述的基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链，其中每个第二聚合物链经由至少一个在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个反应性侧基或链之间形成的键共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个；以及
(c)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团中的每个嵌入或共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个。
31.如发明30所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚酰胺基胺-表氯醇(PAE)。
32.如发明30所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
33.如发明30所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体的均聚物。
34.如发明30所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体与一种或多种亲水性乙烯单体的共聚物。
35.如发明30至34中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含(i)按重量计从约20％至约95％的所述第一聚合物链和(ii)按重量计从约5％至约80％的所述第二聚合物链。
36.一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从约6.0至约8.5的pH的缓冲剂和按重量计从约0.01％至约2％的如发明29至34中任一项所述的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中其中所述包装溶液具有从约200至约450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从约1厘泊至约20厘泊的粘度。
37.如发明36所述的包装溶液，其中所述水溶液包含按重量计从约0.05％至约1.5％的所述水溶性可热交联的亲水性聚合物材料。
38.如发明36所述的包装溶液，其中所述水溶液包含按重量计从约0.1％至约1％的所述水溶性可热交联的亲水性聚合物材料。
39.如发明36所述的包装溶液，其中所述水溶液包含按重量计从约0.2％至约0.5％的所述水溶性可热交联的亲水性聚合物材料。
40.如发明36至39中任一项所述的包装溶液，其中所述缓冲剂在包装溶液中的存在量为按重量计从0.01％至0.8％(优选按重量计从约0.02％至约0.4％)。
上述披露内容应使本领域普通技术人员能够实践本发明。可以对本文描述的各个实施例作出各种修改、变化和组合。为了使读者能够更好地理解其具体实施例及优点，建议参考以下实例。旨在认为本说明书和实例是示例性的。
实例1
由28.90g的HEMAm-PC、1.114g的APMAm、0.0287g的2-巯基乙醇、0.0683g的Vazo-56和270.0g的去离子(D.I.)水的反应性混合物制备磷酸2-(甲基丙烯酰基氨基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯(HEMAm-PC，CAS#179953-15-2)和N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(APMAm，CAS#72607-53-5)的共聚物。将APMAm溶解在15g的D.I.水中。通过5μm尼龙针筒式滤器过滤将未溶解的颗粒除去。将HEMAm-PC溶解在60g的D.I.水中。将Vazo-56溶解在5克D.I.水中。将所有溶液添加到1L夹套反应器中。使用通过细玻璃粉输送的氮气以200mL/min对溶液进行脱气30分钟。通过在2小时内在正压力的氮气下将溶液从20℃加热至61.5℃，然后在61.5℃下保持8小时，然后在2小时内冷却至20℃来进行聚合。通过GPC使用光散射检测器(Mw＝70kDa并且Mn＝40kDa)确定分子量。
将上文中已引用的所有出版物和专利特此通过引用以其整体并入。

Claims (23)

1.一种水溶性可热交联的聚合物材料，其包含：
(a)一个或多个具有氮杂环丁烷鎓基团的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的第一聚合物链；
(b)一个或多个基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链，其包含：
(i)第一重复单元，所述第一重复单元中的每个是式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元
Figure FDA0003489495350000011
其中Ro是氢或甲基，Rn是氢或C1-C4烷基，L1是C2-C4亚烷基二价基团，PC是
Figure FDA0003489495350000012
的一价基团，其中t1是1至5的整数，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C4烷基或C1-C4羟烷基；以及
(ii)第二重复单元，所述第二重复单元是丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元每个具有反应性侧基或链，所述侧基或链包含羧基或硫醇基团，
其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元，
其中每个第二聚合物链经由至少一个在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个反应性侧基或链之间形成的键共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个；以及
(c)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团中的每个嵌入或共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个。
2.如权利要求1所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％的所述第一重复单元。
3.如权利要求1所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计从0.01％至40％的所述第二重复单元。
4.如权利要求1所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述第二重复单元包含(甲基)丙烯酸酯重复单元，这些(甲基)丙烯酸酯重复单元中的每个是式(2)、(3)、(5)至(7)和(9)至(11)中任一项的重复单元
Figure FDA0003489495350000021
其中Ro是氢或甲基，Xo和X1彼此独立地是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基，L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团，L3是-CH2-CHOH-CH2-，R'是氢或C1-C4烷基，Ra是氢或甲基，并且Rb是氢、C1-C3烷基、乙酰基、或任选具有羧基的C2-C4烷酰基氨基，t2是2至4的整数，t3和t4彼此独立的是0或1。
5.如权利要求4所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中在式(3)、(5)至(7)和(9)至(10)中，Xo是-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物还包含第三重复单元，所述第三重复单元是一个或多个不含任何羧基或任何伯或仲氨基的丙烯酸单体的丙烯酸重复单元。
7.如权利要求6所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述一个或多个丙烯酸单体选自由以下各项组成的组：磷酸2-(甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵)-乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵)乙酯、磷酸2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵)乙酯、(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-4-羟基丁基(甲基)丙烯酰胺、N-5-羟基戊基(甲基)丙烯酰胺、N-6-羟基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(2,3-二羟基丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二(2-羟基乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-三(羟基甲基)甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸丙三醇酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、重均分子量高达1500道尔顿的C1-C4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、烯丙醇、乙烯醇、以及其组合。
8.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚酰胺基胺-表氯醇(PAE)。
9.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
10.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体的均聚物。
11.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体与一种或多种亲水性乙烯单体的共聚物。
12.如权利要求1至5中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含(i)按重量计从20％至95％的所述第一聚合物链和(ii)按重量计从5％至80％的所述第二聚合物链。
13.一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从6.0至8.5的pH的缓冲剂和按重量计从0.01％至2％的如权利要求1至5中任一项所述的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中所述包装溶液具有从200至450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从1厘泊至20厘泊的粘度。
14.一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从6.0至8.5的pH的缓冲剂和按重量计从0.01％至2％的如权利要求7所述的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中所述包装溶液具有从200至450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从1厘泊至20厘泊的粘度。
15.一种水溶性可热交联的聚合物材料，其包含：
(a)一个或多个具有氮杂环丁烷鎓基团的含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的第一聚合物链；
(b)一个或多个基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的第二聚合物链，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含：
第一重复单元，所述第一重复单元中的每个是式(1)的(甲基)丙烯酰胺重复单元
Figure FDA0003489495350000051
其中Ro是氢或甲基，Rn是氢或C1-C4烷基，L1是C2-C4亚烷基二价基团，PC是
Figure FDA0003489495350000052
的一价基团，其中t1是1至5的整数，并且R1”、R2”和R3”彼此独立地是C1-C4烷基或C1-C4羟烷基；以及
第二重复单元，所述第二重复单元是丙烯酸重复单元，所述丙烯酸重复单元每个具有-NHR'的氨基，其中R'是氢或C1-C4烷基，
其中相对于所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的所有重复单元，所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物包含按摩尔计至少50％的所有(甲基)丙烯酰胺重复单元；
其中每个第二聚合物链经由至少一个在所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物的一个氮杂环丁烷鎓基团与所述基于聚(甲基)丙烯酰胺的共聚物的一个反应性侧基或链之间形成的键共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个；以及
(c)氮杂环丁烷鎓基团，所述氮杂环丁烷鎓基团中的每个嵌入或共价附接至所述一个或多个第一聚合物链中的一个。
16.如权利要求15所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述第二重复单元包含(甲基)丙烯酸酯重复单元，这些(甲基)丙烯酸酯重复单元中的每个是式(4)或(8)中的重复单元
Figure FDA0003489495350000061
其中Ro是氢或甲基，Xo是-O-或-NRn-，其中Rn是氢或C1-C4烷基，L2和L4彼此独立地是具有0或1个羟基的C2-C4亚烷基二价基团，L3是-CH2-CHOH-CH2-，R'是氢或C1-C4烷基，t3是0或1。
17.如权利要求15所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚酰胺基胺-表氯醇(PAE)。
18.如权利要求15所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
19.如权利要求15所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体的均聚物。
20.如权利要求15-19中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述含有氮杂环丁烷鎓的聚合物是含有氮杂环丁烷鎓的乙烯单体与一种或多种亲水性乙烯单体的共聚物。
21.如权利要求15-19中任一项所述的水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含(i)按重量计从20％至95％的所述第一聚合物链和(ii)按重量计从5％至80％的所述第二聚合物链。
22.一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从6.0至8.5的pH的缓冲剂和按重量计从0.01％至2％的如权利要求15至19中任一项所述的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中所述包装溶液具有从200至450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从1厘泊至20厘泊的粘度。
23.一种包装溶液，所述包装溶液是包含至少一种用于保持从6.0至8.5的pH的缓冲剂和按重量计从0.01％至2％的如权利要求21所述的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液，其中所述包装溶液具有从200至450毫渗摩(mOsm)的张度和在25℃下从1厘泊至20厘泊的粘度。
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