CN110812353A - 芫花素在制备抗单增李斯特杆菌感染药物中的应用 - Google Patents

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冯海华
徐蕾
王建锋
卢葛锦
邓旭明
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Jilin University
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Abstract

本发明提供了芫花素在制备抗单增李斯特杆菌感染药物中的应用，通过兔红细胞溶血试验、对J774细胞的保护作用实验及小鼠感染实验治疗学实验，证明芫花素在极低浓度下可以有效抑制单核细胞增生性李斯特杆菌溶血素的成孔活性，同时能够抑制单增李斯特菌对J774细胞介导的细胞毒性作用并对单增李斯特菌引起的小鼠感染有较好的治疗作用。本发明用芫花素治疗单核增生性李斯特菌感染，较传统的抗生素治疗相比不易诱导耐药性的产生且对细菌的选择压力较低，试验中未见显著的毒性作用，且具有较高的治愈率。因此芫花素可以用于新药开发，并对药物靶标确认有着重要意义。

Description

芫花素在制备抗单增李斯特杆菌感染药物中的应用
技术领域
本发明涉及芫花素在制备抗单核细胞增生性李斯特杆菌感染药物中的应用，属于医药领域。
背景技术
芫花素(Genkwanin)是提取自植物芫花的一类黄酮类化合物，有报道称芫花素具有抗炎、抗氧化等多种生物学活性，但目前尚未有其用于治疗单增李斯特杆菌病的相关报道。
单核增生性李斯特杆菌是一种重要的兼性厌氧、人兽共患胞内寄生病原菌，是李斯特菌病的致病菌。其环境中分布广泛，耐高温、高盐及高PH值环境，可以在水、油、肥料、动物饲料、乳制品、冰箱中增殖，并通过粪-口传播、饮水等途径感染人和家畜。作为机会致病菌，单增李斯特菌主要感染老人、孕妇以及免疫力低下人群，临床表现为胃肠炎、脑膜炎、流产、败血症、甚至死亡等。单核增生性李斯特杆菌的致病力与其毒力因子的分泌和活性紧密相关，其中李斯特菌分泌的溶血素LLO可帮助单增李斯特菌在内化侵袭细胞时从吞噬泡中逃逸，避免细菌被靶细胞清除，并且敲除溶血素的单增李斯特菌的致病力显著低于野生型。因此，可以将李斯特菌溶血素作为抗毒力药物研发的潜在靶标进行研究。与传统抗生素相比，抗毒力药物不仅能够起到很好的治疗效果，而且具有毒性低、选择压力小等特点，不易诱导病原菌产生耐药性，更加绿色安全，是很有潜力的抗生素替代品。本发明首次发现芫花素可以通过靶向抑制李斯特菌溶血素的成孔活性进而抑制单核增生性李斯特杆菌的致病力。
发明内容
本发明发现了芫花素抑制单增李斯特菌溶血素的成孔活性
本发明发现了芫花素抑制单增李斯特菌对J774细胞介导的细胞毒性作用
本发明发现了芫花素对单增李斯特菌引起的小鼠感染具有较好的治疗作用
本发明技术方案优选芫花素在制备抗单增李斯特菌感染药物中的应用
本发明可将芫花素和药学上可接受的辅料制备成各种剂型
本发明优选将芫花素制备成注射剂、胶囊、片剂、粉针剂等剂型
本发明与用抗生素治疗相比较，使用芫花素治疗具有无耐药性，治愈率高的优点
具体实施方式
通过兔红细胞溶血试验、对J774细胞的保护作用实验及小鼠感染实验治疗学实验，证明芫花素可以高效抑制单核细胞增生性李斯特杆菌溶血素的成孔活性和对李斯特菌致病力的抑制作用。
1.溶血试验
纯化的单增李斯特菌溶血素加入于96孔板中作连续的二倍稀释，每个孔中加入107个兔红细胞，于37℃中孵育30分钟后离心。使红细胞溶解的最高稀释倍数视为溶血滴度(Hemolysis titre)。不加芫花素和加入不同浓度芫花素后单增李斯特菌溶血素的溶血滴度如表1。
表1.芫花素对单增李斯特菌溶血素成孔活性的抑制作用
Figure BDA0002307259710000021
2.芫花素对J774细胞的保护作用
J774细胞铺板于96孔板中(每孔30000个)，使用DMEM完全培养基于37℃，5％CO2的条件下培养12小时后，每孔加入单增李斯特菌(细菌：细胞＝80:1)同时加入不同梯度的药物芫花素，继续培养5小时，离心(1000rpm，10min)取上清，检测上清中乳酸脱氢酶的活性以检测细胞的存活率。结果(表2)表明芫花素显著抑制单增李斯特菌对J774细胞的细胞毒性作用，且呈浓度依赖性。
表2.芫花素抑制单增李斯特菌对J774细胞介导的细胞毒性作用
Figure BDA0002307259710000031
3.小鼠单增李斯特菌感染的实验治疗学研究
3.1小鼠单增李斯特菌感染模型的建立
体重在18-20g的雌性BALB/c小鼠，经腹腔注射200μL(107CFU/ml)单增李斯特菌悬液，建立小鼠李斯特杆菌感染模型。
3.2保护率试验
小鼠接种单增李斯特菌后随机分成两组，每组40只。芫花素治疗组小鼠经由皮下注射给予100mg/kg(50μL)的芫花素(溶于DMSO溶剂)，每12小时给药一次。感染对照组在相同的时间点皮下给予50μL的DMSO溶剂。按给药方案给药后，分别记录小鼠感染李斯特菌48h，72h和96h的死亡率。结果表明(表3)，经芫花素给药治疗后，显著降低小鼠单增李斯特菌感染的死亡率。
表3.芫花素降低小鼠单增李斯特菌感染的死亡率

Claims (3)

1.芫花素在制备抗单核细胞增生性李斯特杆菌感染药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的单核细胞增生性李斯特杆菌感染是指由李斯特菌属细菌引起的细菌性感染，其中细菌性感染是指由单核细胞增生性李斯特杆菌引起的感染。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的芫花素药物为药学上可接受的载体，如注射液、胶囊、片剂或粉针剂等。
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