CN110800803A - β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 - Google Patents
β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110800803A CN110800803A CN201911100359.5A CN201911100359A CN110800803A CN 110800803 A CN110800803 A CN 110800803A CN 201911100359 A CN201911100359 A CN 201911100359A CN 110800803 A CN110800803 A CN 110800803A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- casein
- milk
- animal
- weight
- lactose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 title claims abstract description 139
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 title claims abstract description 137
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 title claims abstract description 133
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 30
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 61
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 61
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 60
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 102100040402 Phlorizin hydrolase Human genes 0.000 claims description 24
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 OOKBR Proteins 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 claims description 5
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 4
- RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N (2s,3s)-2-[[(2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC(O)=CC=2)CCC1 RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 claims description 3
- 235000020603 homogenised milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 235000020200 pasteurised milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 102100026349 Beta-1,4-galactosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026348 Beta-1,4-galactosyltransferase 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036291 Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028447 Galanin receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036584 Galanin receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024632 Galectin-12 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035965 Gastrokine-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000766145 Homo sapiens Beta-1,4-galactosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000766130 Homo sapiens Beta-1,4-galactosyltransferase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001021379 Homo sapiens Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 101001061554 Homo sapiens Galanin receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001072780 Homo sapiens Galanin receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001051083 Homo sapiens Galectin-12 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001075218 Homo sapiens Gastrokine-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001024872 Homo sapiens N-acetylgalactosamine kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037774 N-acetylgalactosamine kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010020546 beta-casomorphin 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 108010003133 Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100026446 Aldo-keto reductase family 1 member C1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100024089 Aldo-keto reductase family 1 member C2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100033770 Alpha-amylase 1C Human genes 0.000 claims 1
- 102100030003 Calpain-9 Human genes 0.000 claims 1
- 102100038782 Carbohydrate sulfotransferase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100032215 Cathepsin E Human genes 0.000 claims 1
- 102100039501 Chymotrypsinogen B Human genes 0.000 claims 1
- 102100039514 Chymotrypsinogen B2 Human genes 0.000 claims 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims 1
- 102100030875 Gastricsin Human genes 0.000 claims 1
- 102000017679 HTR3A Human genes 0.000 claims 1
- 101000761343 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 3A Proteins 0.000 claims 1
- 101000718028 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000779869 Homo sapiens Alpha-amylase 1C Proteins 0.000 claims 1
- 101000793680 Homo sapiens Calpain-9 Proteins 0.000 claims 1
- 101000883008 Homo sapiens Carbohydrate sulfotransferase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000869031 Homo sapiens Cathepsin E Proteins 0.000 claims 1
- 101000889273 Homo sapiens Chymotrypsinogen B Proteins 0.000 claims 1
- 101000889299 Homo sapiens Chymotrypsinogen B2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000991618 Homo sapiens Meprin A subunit beta Proteins 0.000 claims 1
- 101001132878 Homo sapiens Motilin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101001038051 Homo sapiens Phlorizin hydrolase Proteins 0.000 claims 1
- 101000631701 Homo sapiens Secretin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101000585365 Homo sapiens Sulfotransferase 2A1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims 1
- 102100030876 Meprin A subunit beta Human genes 0.000 claims 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102100028139 Oxytocin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102000046014 Peptide Transporter 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims 1
- 101150104557 Ppargc1a gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 claims 1
- 101710191567 Probable endopolygalacturonase C Proteins 0.000 claims 1
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100028927 Secretin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102100029867 Sulfotransferase 2A1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 abstract description 41
- 239000008101 lactose Substances 0.000 abstract description 41
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 39
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 36
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 23
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 23
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 23
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 16
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 13
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 12
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 7
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 7
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710150593 Protein beta Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 2
- 235000020196 hemp milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020245 plant milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- CENQCEJVMTZQSP-IDNNGIEASA-N (2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-hydro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(C)(C)S)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 CENQCEJVMTZQSP-IDNNGIEASA-N 0.000 description 1
- OFMQLVRLOGHAJI-FGHAYEPSSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-10-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-3,3-dimethyl-6,9,12,15,18 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(SSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OFMQLVRLOGHAJI-FGHAYEPSSA-N 0.000 description 1
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- ADBHAJDGVKLXHK-UHFFFAOYSA-N Casomorphin Chemical class CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(N)CC=1C=CC(O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ADBHAJDGVKLXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101150112472 LCT gene Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N PicoGreen Chemical compound CN(C)CCCN(CCCN(C)C)C1=CC(=CC2=[N+](C3=CC=CC=C3S2)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000020194 almond milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940045883 glutathione disulfide Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002623 mu opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020262 oat milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020265 peanut milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000020195 rice milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Dairy Products (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
用于预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的方法,包括使动物消耗包含β‑酪蛋白的组合物或给动物提供用于消耗的该组合物,其中β‑酪蛋白包含至少75%重量的β‑酪蛋白A2。这种作用是急性的(暴露于组合物后)和进行性的(即将暴露于乳糖)。
Description
本申请是申请日为2014年7月10日、发明名称为“β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状”的中国专利申请201480039570.X的分案申请。
技术领域
本发明涉及乳蛋白β-酪蛋白A2用于减轻或预防乳糖不耐受症状的用途。具体地,本发明涉及乳或乳衍生的食品。申请人已经发现,消耗包含高水平的蛋白质β-酪蛋白A2的乳和乳制品和避免包含β-酪蛋白A1的乳和乳制品有益于减轻或预防乳糖不耐受症状。值得注意地,有益作用是即时的(急性的)且还诱导进行性的(暴露于β-酪蛋白A1之后)对将来暴露于乳糖的乳糖不耐受症状的预防或减轻的倾向性。
发明背景
乳糖不耐受一般是指消化乳糖的能力受损。乳糖是包含半乳糖和葡萄糖单糖类的二糖碳水化合物。在乳和乳衍生的乳制品中发现乳糖。人乳包含约9%乳糖,而未加工的牛乳包含约4.7%乳糖。来自山羊、水牛和绵羊的乳也包含4.5-5.0%的乳糖。乳糖的消化是通过乳糖酶将乳糖水解(或分解)成半乳糖和葡萄糖。
为乳糖不耐受的个体在其消化系统中缺乏足够水平的乳糖酶。乳糖不能通过小肠壁被吸收入血流且由此如果未被乳糖酶分解,则完整地进入结肠。乳糖在结肠中的细菌发酵产生大量气体。此外,未吸收的碳水化合物和发酵产物升高了结肠的渗透压,导致流入肠的水增加。乳糖不耐受由此可以导致腹部气胀和痉挛、肠胃气胀、腹泻、恶心、胃隆隆声乃至呕吐。这些症状通常在消耗乳糖后约30分钟-2小时发生。
婴儿早期的哺乳动物产生乳糖酶,但这种产生通常在断奶后停止。然而,一些人群发生乳糖酶持久保留,其中乳糖酶产生持续至成年期。认为不同人群中乳糖酶持久保留程度是天然选择的结果,有利于那些其中乳制品作为食品来源可得到的培养物。
乳糖不耐受并非绝对的,因为可以耐受的乳糖的量因人而异。通常,根据试验和误差,乳糖不耐受个体必须检查他们可以耐受多少乳糖。这通常通过控制膳食乳糖水平或通过共同避免膳食乳糖来进行。在一些情况中,可以使用酶乳糖酶补充剂。可以使用基于植物的乳或乳衍生物,因为它们本身不含乳糖,例如大豆乳、稻米乳、杏仁乳、椰子乳、燕麦乳、大麻乳(hemp milk)和花生乳。还存在许多不含乳糖或乳糖减少的可得到的食品。尽管这类食品可以得到,但是避免膳食中的乳或乳制品通常比较困难。
乳(和其它乳制品)消耗与乳糖不耐受症状之间的关联性是众所周知的。然而,在无特别地针对乳糖不耐受的医学诊断的存在下,许多个体错误地认为其自身是乳糖不耐受的,因为他们将他们所患有的症状与消耗乳或其它乳制品联系起来。实际上,这些症状可能归因于其它加剧另外可忽略不计或并不显著的效应的乳成分。蛋白质是可以导致或加剧这类症状的成分的实例。
世界范围内人群消耗的乳、主要是牛乳是人膳食中蛋白质的主要来源。牛乳典型地包含约30克/升蛋白质。酪蛋白构成该蛋白质的最大成分(80%),且β-酪蛋白构成酪蛋白的约37%。在过去二十年中,已经有不断增加的证据表示酪蛋白、尤其是β-酪蛋白牵涉众多健康障碍。
可以将β-酪蛋白分类为β-酪蛋白A1和β-酪蛋白A2。这两种蛋白质是大部分人群中消耗的乳中的主要β-酪蛋白。β-酪蛋白A1不同于β-酪蛋白A2在于单一氨基酸。组氨酸氨基酸位于β-酪蛋白A1的209个氨基酸序列的67位上,而脯氨酸位于β-酪蛋白A2的同一位置上。然而,这种单一氨基酸差异对于肠中β-酪蛋白的酶消化是关键重要的。67位上存在组氨酸使得包含称作β-酪啡肽(casomorphine)-7(BCM-7)的7个氨基酸的蛋白质片段在酶消化时产生。因此,BCM-7是β-酪蛋白A1的消化产物。在β-酪蛋白A2的情况中,67位被脯氨酸占据,其阻碍该位置上的氨基酸键裂解。因此,BCM-7并非β-酪蛋白A2的消化产物。
其它β-酪蛋白变体例如β-酪蛋白B和β-酪蛋白C也在67位上具有组氨酸,且其它变体例如A3、D和E在67位上具有脯氨酸。但这些变体仅在来自欧洲来源的母牛的乳中以极低水平上被发现或完全未被发现。因此,在本发明的上下文中,术语β-酪蛋白A1是指具有在67位上的组氨酸的任意β-酪蛋白,而术语β-酪蛋白A2是指在67位上具有脯氨酸的任意β-酪蛋白。
BCM-7是一种阿片样肽,且可以有效地活化遍在于体内的阿片样受体。BCM-7具有通过胃肠道壁和进入循环的能力,从而能够使其通过阿片样受体影响全身和细胞活动。申请人等之前已经确定了消耗乳和乳制品中β-酪蛋白A1的消耗与一些健康问题发生率之间的关联性,所述健康问题包括I型糖尿病(WO 1996/014577)、冠心病(WO 1996/036239)和神经性障碍(WO 2002/019832)。
已经存在BCM-7也可以影响消化功能的推定。已经报道阿片样受体在控制胃肠道功能方面起作用,包括调节胃肠活动、黏液产生和激素产生(例如Mihatsch,W.A等人,Biol.Neonate,2005,87(3):160-3)。认为在乳中发现的酪蛋白与可能导致便秘的抑制肠能动性相关(Gunn T.R.和Stunzer D.,NZ Med.J.,1986,99(813):843-6),且有关酪啡肽和合成酪啡肽衍生物的研究表明BCM-7促成阿片样受体介导的效应(Charlin V.等人,Rev.Med.Chil.,1992,120(6):666-9)。然而,尽管存在一些针对酪啡肽与肠中通过时间之间相关性的证据,但是显而易见,这种作用不一定可推断为在人体内的体内效应。例如,至少一种研究未能证实β-酪蛋白A1或β-酪蛋白A2消耗与便秘之间的相关性(Crowley,E.T.,Nutrients,2013,5,253-266)。另外,已经证实BCM-7通过u-阿片样受体介导的途经刺激黏液产生(Zoghbi,S.,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,2006,290(6):G1105-13)并且调节固有层淋巴细胞增殖(Elitsur,Y.和Luk,G.D.,Clin.Exp.Immunol.,1991,85(3):493-7),它们是与免疫系统相关的细胞。更近来,已经报道β-酪蛋白A1导致胃肠道中组织炎症(Ul Haq,M.R.等人,Eur.J.Nutr.,2013;Barnett,M.P.G.等人,Int.J.FoodSci.Nutr.,2014)。经证实,β-酪蛋白A1衍生的BCM-7诱发的炎症对表观遗传(epigenetic)DNA修饰和随后的受侵害组织的基因表达具有下游作用(Trivedi,M.S.等人,J.Nut.Bio.,2014)。
上述报道表明酪蛋白与酪啡肽(包括BCM-7)与胃肠道功能之间的关联性。这些报道基于使用乳蛋白或通常是酪蛋白的研究或使用BCM-7自身的研究。然而,迄今为止,尚未报道β-酪蛋白A1消耗与胃肠道功能且特别是乳糖不耐受症状的直接相关性。此外,已经存在来自具有未知或未证实的病症、涉及饮用高β-酪蛋白A2(和相反是低β-酪蛋白A1)的乳品后胃肠道功能改善的消费者的无对照报道(在线和媒体),但这些报道是非科学性的报道,且它们在关于任何功能改善的原因方面是非特异性的。此外,还存在许多有关消耗这类乳无改善作用的无对照报道。这些报道存在不一致的方面,因为它们包括涵盖能动性和从便秘直到腹泻的粪便稠度的消化作用连续性的报道。结论不能从无对照报道而可靠地得出,特别是在食品和生理功能的情况中,其中可能潜在地影响结果的变量数量非常大。
申请人目前已经发现了针对消耗β-酪蛋白A1与乳糖不耐受症状之间的直接相关性的结论性的科学证据。由于可能影响肠健康的人体膳食中的众多因素且乳和乳品包含大量蛋白质成分和其它成分,所以申请人在β-酪蛋白A1消耗与乳糖不耐受症状之间的明显的直接相关性的发现是令人惊奇的。重要地,申请人已经发现,不仅是对消耗β-酪蛋白A1的紧急和不期望的响应、而且是进行性的(暴露于β-酪蛋白A1或BCM-7之后)响应的证据,其中消耗β-酪蛋白A1和由此产生BCM-7可以诱导动物的遗传改变,导致乳糖酶水平较低和由此将来暴露于乳糖时导致乳糖不耐受症状的可能性增加。
因此,本发明的一个目的在于提供用于减轻或预防乳糖不耐受症状的方法或至少提供有用的针对现存方法的可替代选择的方法。
发明概述
在本发明的第一个方面,提供组合物用于预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的用途,其中该组合物包含β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。
在本发明的第二个方面,提供用于预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的组合物,该组合物包含β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。
在本发明的另一个方面,提供乳在制备用于预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的组合物中的用途,其中所述乳包含β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。
在另一个方面,提供β-酪蛋白A2在制备用于预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的组合物中的用途,其中该组合物包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。β-酪蛋白A2优选是乳的成分,所述乳优选是牛乳。
在本发明的另一个方面,提供预防或减轻动物的乳糖不耐受症状的方法,包括由动物消耗包含β-酪蛋白的组合物,或给动物提供所述组合物用于消耗,其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。
β-酪蛋白A2的量可以是β-酪蛋白重量的75%-100%范围的任意量,例如至少90%或甚至100%。
在本发明的一些实施方案中,所述组合物是乳或乳制品。所述乳是乳粉或液体乳。所述乳制品可以是奶油、酸牛奶(yoghurt)、夸克食品(quark)、干酪、黄油、冰淇淋或任意其它的乳制品。
乳糖不耐受症状可以是腹部气胀和痉挛、肠胃气胀、腹泻、恶心、胃隆隆声(rumbling stomach)和呕吐,但不限于此。
动物对消耗所述组合物的响应可以是急性(acute)响应且还可以诱导动物在即将暴露于乳糖时预防或减轻乳糖不耐受症状的倾向性。
在本发明的大部分实施方案中,所述动物是人。然而,在其它实施方案中,所述动物可以是狗、猫或任意其它家养动物,其中饲料中补充了乳。
附图简述
图1显示饲喂实施例1的膳食的大鼠的胃肠通过时间。
图2显示饲喂实施例1的膳食的大鼠的十二指肠乳糖酶活性。
图3显示饲喂实施例1的膳食的大鼠的结肠髓过氧化物酶活性。
图4显示神经元细胞和GI上皮细胞中半胱氨酸的吗啡和BCM-7浓度依赖性摄取。
图5显示神经元细胞和GI上皮细胞中半胱氨酸的时间依赖性摄取。
图6显示μ-阿片样受体牵涉介导BCM-7和吗啡对半胱氨酸摄取的作用。
图7显示BCM-7和吗啡随时间对半胱氨酸水平、GSH/GSSG和SAM/SAH的作用。
图8和9显示BCM-7对牵涉乳糖代谢和乳糖酶合成的基因中CpG甲基化的影响。
图10显示编码乳糖酶的LCT基因在饲喂β-酪蛋白A1或β-酪蛋白A2膳食10和20周的NOD小鼠小肠中的水平。
详细描述
本发明涉及包含蛋白质β-酪蛋白的组合物及其在减轻或预防乳糖不耐受症状中的用途。重要地,β-酪蛋白是β-酪蛋白的A2变体或构成存在于组合物中的总β-酪蛋白变体的至少75%重量。组合物中A2变体占优势的重要性归因于如下事实:申请人已经证实在人体内A1变体与乳糖不耐受症状之间存在直接相关性。申请人还证实十二指肠中存在包含高水平A2变体的乳蛋白有益地刺激乳糖酶活性。因此,如果避免消耗A1变体而是消耗A2变体,则可以预期肠健康改善。
作为本说明书中使用的术语“乳糖不耐受症状”预期是指一定范围的症状的一种或多种,包括腹部气胀和痉挛、肠胃气胀、腹泻、恶心、胃隆隆声和呕吐,这些症状可以是急性的、过渡性的或慢性的。
除非另有指示,否则作为本说明书中使用的术语“急性”预期是指在从消耗β-酪蛋白A1到从肠中排出β-酪蛋白A1或BCM-7的时间期限(典型地是消耗后8-20小时)。
由于大部分人群膳食中的β-酪蛋白主要(如果不只是)来源是乳或来源于乳的产品,且由于大部分消耗的乳仅包含β-酪蛋白的A1和A2变体的混合物,所以消耗具有高含量A2变体的乳(或由这类乳制成的产品)必然意味着A1变体的消耗低。从此以后,如果β-酪蛋白的膳食来源仅包含A2变体而不包含其它变体,则消除了A1变体的膳食摄取,且来源于β-酪蛋白A1消耗的不良乳糖不耐受症状由此也可以预期被消除。
因此,本申请的发明基于减少或消除膳食中的β-酪蛋白A1并且促进β-酪蛋白A2,且这可以通过确保包含β-酪蛋白的食品组合物、尤其是乳和乳制品主要或甚至仅为β-酪蛋白A2来实现。
理想地,组合物中的β-酪蛋白为100%β-酪蛋白A2。完全消除β-酪蛋白A1由此通过共同减少或消除乳糖不耐受症状而使相关的健康有益性最大化。然而,用任意的组合物可以减轻所述症状,在所述组合物中,β-酪蛋白主要是β-酪蛋白A2,例如75%重量-100%的任意量,包括但不限于80%、90%、95%、98%和99%重量。
本发明的组合物典型地是乳,而且还有任意的乳衍生的产品,例如奶油、酸牛奶、夸克食品、干酪、黄油或冰淇淋。该组合物还可以是包含得自乳的β-酪蛋白的非乳品。该组合物可以是β-酪蛋白自身或可以由β-酪蛋白制备,所述β-酪蛋白可以是固体形式,例如粉末或颗粒;或固体饼状物形式。
尽管乳可以得自任意哺乳动物,包括人、山羊、猪和水牛,但是在本发明的优选的实施方案中,所述乳是牛乳。
所述乳可以是鲜乳、乳粉、由粉末重构的液体乳、脱脂乳、均化乳(homogenisedmilk)、炼乳、低倍浓缩乳、巴氏杀菌乳或非巴氏杀菌乳或任意其它形式的乳。
本发明的组合物主要适用于人消耗,但应当理解,健康有益性还涉及一些另外的动物,例如猫、狗和其它家养动物。
对于本发明的支持在如下实施例所述的实验中可见。
实施例1列出了实施例2-4的大鼠研究的饲喂方法。膳食如表1中所示。A1乳品膳食基于其中膳食中的所有β-酪蛋白为β-酪蛋白A1的配方。A2乳品膳食基于其中膳食中的所有β-酪蛋白为β-酪蛋白A2的配方。对照品基于其中蛋白质内含物为蛋白(egg white)的配方。
实施例2描述对在饲喂实施例1的不同膳食的大鼠中胃肠道通过时间(GITT)的调查研究。在饲喂12小时后将用作示踪物的二氧化钛(TiO2)通过口服施用于动物。TiO2的回收如图1中所示,为%回收与时间(小时)的关系。饲喂A1膳食的大鼠展示出相对于饲喂A2膳食的大鼠通过时间延迟,其中两个组均显示相对于饲喂对照膳食的大鼠的延迟。这一结果与β-酪蛋白A1具有高于β-酪蛋白A2的一般阿片样物质活性相一致,这归因于BCM-7释放。乳糖不耐受症状与肠中乳糖的细菌发酵相关。在发酵过程中的细菌计数随GITT呈指数增加。因此,如果能动性减少2倍,则发酵速率增加4倍,且由此表现出乳糖不耐受症状。实施例2由此是相对于包含β-酪蛋白A2的膳食,包含β-酪蛋白A1的膳食更可能促成GITT延迟并且产生乳糖不耐受症状。
实施例3显示饲喂100%A2膳食而不是100%A1膳食的大鼠,在乳糖酶紧急饲喂后(12小时后)十二指肠中的活性明显地高于长期饲喂(60小时后)。这意味着β-酪蛋白A2和包含β-酪蛋白A2的乳或乳制品可以用于促进健康的胃肠道功能、消化膳食中的乳糖或缓解或消除消耗乳和乳制品时经历的乳糖不耐受症状。认为包含β-酪蛋白A2的膳食刺激乳糖酶分泌或活性,但包含β-酪蛋白A1的膳食不能。这最可能归因于β-酪蛋白A1和β-酪蛋白A2的消化产品对进入小肠的乳蛋白食团刺激酶分泌后的炎症和功能的差别作用。
实施例4涉及β-酪蛋白A1和β-酪蛋白A2膳食对大鼠结肠中髓过氧化物酶(MPO)活性的作用。MPO活性是炎症标记(Krawisz等人,Gastroenterology,1984,87(6):1344-1350和Dommels,Y.E.M.等人,Genes Nutr.,2007,2(2):209-223)。发现结肠MPO活性在β-酪蛋白A1-饲喂的大鼠中比β-酪蛋白A2-饲喂的大鼠有所增加,表明β-酪蛋白A1-饲喂的大鼠中的嗜中性粒细胞水平增加,其又是炎症应答的指示剂。这种作用在使用纳洛酮(已知的阿片样受体拮抗剂)处理的大鼠中未观察到,表明这种作用通过BCM-7与u-阿片样受体的相互作用介导。结肠炎症导致对乳糖不耐受症状的易感性或敏感性增加。
实施例5表明BCM-7可以以浓度依赖性方式抑制半胱氨酸摄取。吗啡显示效能高于BCM-7,在神经元细胞中的IC50值分别为0.16和1.31nM,且在GI上皮细胞中分别为6.38和15.95nM(图4)。30分钟后半胱氨酸摄取抑制完全发生且持续吗啡或BCM-7暴露的48小时自始至终(图5)。这表明单一暴露于BCM-7后对半胱氨酸摄取的长期慢性作用。在选择性μ-拮抗剂的存在下阻断和无δ阿片样受体,显示这些作用是μ-阿片样受体介导的。
据报道食品衍生的肽类改变氧化还原代谢,包括可以调节细胞中S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平的谷胱甘肽水平。SAM是用于介导DNA甲基化改变的通用甲基供体。这些改变是表观遗传调节记忆的组成部分,并且可以调节基因表达水平以维持动态平衡。重要地,这些改变可以是高度稳定的且具有干扰基因表达/阻抑的潜能,且由此持久地改变基因水平。谷胱甘肽水平由此可以对其中基因起重要作用的途经产生影响,例如乳糖合成和代谢途经。因此,BCM-7通过基于氧化还原的信号传导途经诱导的表观遗传改变可以影响负责乳糖合成和代谢的调节基因且因此影响体内的乳糖水平。身体习惯于吸收、代谢、清除或储存一定总水平的乳糖。如果该水平在BCM-7影响下改变,则身体调节乳糖水平的能力可能饱和且由此诱导下游病理生理学亚临床或临床效应。
实施例6显示BCM-7和吗啡导致半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)水平的时间依赖性减少。神经元细胞中半胱氨酸的胞内水平和细胞的氧化还原状态(由GSH与其氧化形式谷胱甘肽二硫化物(GSSG)之比反映)也减少(图6),表明氧化性应激病症的可能性。此外,甲基化能力(由SAM/SAH之比表示)也在不同时间点受BCM-7处理影响(图7)。因此,BCM–7诱导主要胞内抗氧化剂水平、特别是GSH水平降低。已知降低的GSH水平通过氧化性应激信号传导途经、经调节SAM水平诱导染色质改变。
实施例7研究由BCM-7诱导的DNA甲基化水平。图8显示MPO中的DNA甲基化改变,MPO为负责介导受BCM-7影响的炎症应答的基因之一。经证实氧化还原状态的改变导致炎症基因的表观遗传状态的长期改变。这等同于分子损伤的记忆,可能促成长期慢性改变和对乳糖不耐受的炎症应答。因此,BCM-7不仅改变MPO活性,正如从β-酪蛋白A1饲喂研究中显而易见的,而且改变MPO基因的表现遗传状态,且由此对乳糖合成和代谢具有进行性和长期的影响。改变的乳糖水平的下游效应可以包括胃功能障碍和消化问题。正如图9中所示,BCM-7改变酶如乳糖酶的表现遗传状态,其牵涉乳糖代谢和降解。这可以导致蓄积的乳糖水平和受调节的乳糖浓度,它们根据个体的不同可以是耐受性的或不耐受性的。如果不耐受,则可以预期消化功能的改变和肠炎症。
BCM-7还影响牵涉消化功能的酶,如表4中所示。B4GALT2、LGALS12和B4GALT1是编码牵涉半乳糖代谢的酶的基因。半乳糖是乳糖合成中的重要中间体。类似地,GKN1、GALK2、GALR2、GALT和GALR1编码牵涉调节半乳糖水平的酶,且由此间接地调节乳糖水平。这些酶的活性改变可以间接地导致乳糖水平改变。BCM-7通过调节这些基因的表现遗传状态而改变这些酶的酶活性。这通过氧化还原状态的机械性调节介导。这些改变最终使乳糖水平倾斜,不仅是在急性阶段,而且可能具有长期作用,因为表现遗传改变甚至可以传代至下一代。
BCM-7不仅介导乳糖合成和代谢的改变,而且可以调节牵涉消化过程和肠功能的酶活性和水平。经证实酶例如缩胆囊素、促胃动素、分泌酶和催产素的基因受BCM-7影响具有改变的表现遗传状态。这将直接影响个体的胃肠道功能和消化能力。因此,BCM-7将促成改变的肠能动性、消化异常、肠胃气胀和腹泻症状,它们均是乳糖不耐受症状。
对qPCR中mRNA水平的研究进一步证实了表现遗传改变对乳糖酶水平的下游效应(实施例8)。给NOD小鼠在断奶后饲喂富含β-酪蛋白-A1或β-酪蛋白A2的膳食。在安乐死后,解剖并且采集肠样品。从这些样品中分离RNA,并且使用对小肠中乳糖酶水平具有特异性的引物进行PCR。正如图10中所示,饲喂β-酪蛋白A2膳食10和20周的小鼠小肠中的乳糖酶mRNA水平,高于饲喂β-酪蛋白A1膳食相同时间期限的小鼠小肠中的乳糖酶mRNA水平。由于具有高水平的乳糖酶,所以β-酪蛋白A2饲喂的小鼠可以从消化系统中清除乳糖,并且仅允许利用一定水平的乳糖。与乳糖不耐受相关的症状由此得以避免。相反,由于小肠中具有较低水平的乳糖酶mRNA,则饲喂β-酪蛋白A1膳食的小鼠允许累积更高水平的乳糖,且由此导致乳糖不耐受症状。
这些研究提供了β-酪蛋白A1消耗与乳糖不耐受症状之间相关性的首次明确的科学证据;另外,β-酪蛋白A2消耗(相对于β-酪蛋白A1消耗)诱导在即将暴露于乳糖时预防或减轻乳糖不耐受症状的有益倾向性。此前,非结论性的和自相矛盾的无对照报道和涉及BCM-7(非β-酪蛋白A1自身)的研究导致本领域技术人员的混淆,其中许多人相信不存在这种关联性。通过申请人的发现,为许多认为自身是乳糖不耐受的人存在的问题提供了可选的潜在解决方式,即避免膳食中的β-酪蛋白A1。这可以通过如下方式实现:得到具有主要是β-酪蛋白A2的β-酪蛋白含量的乳并且生产来源于该乳的产品,且使得可利用该乳品和那些产品以用于减轻或预防乳糖不耐受症状的目的。
可以测试奶牛乳的β-酪蛋白A1和β-酪蛋白A2相对比例。或者,可以以遗传方式测试奶牛产生包含β-酪蛋白A1或β-酪蛋白A2或它们两者的乳的能力。这些技术是众所周知的。
本发明具有超过现存方法的显著优势以避免乳糖不耐受症状。大部分现存的方法依赖于膳食改变,其中许多通常具有有限的成功或实际上不成功。本发明提供了相对易于处置的解决方式,即避免包含β-酪蛋白A1的乳或乳制品,并且确保膳食中的乳和乳制品包含主要是β-酪蛋白A2的β-酪蛋白,优选100%β-酪蛋白A2。本发明避免了对大规模膳食改变的任何需求,例如避开了乳制品或其它常用食品。
本说明书中任何涉及的现有技术文件不应被视为承认这类现有技术是广泛已知的或构成本领域一般公知常识的组成部分。
作为本说明书中使用的措词“包含”、“包括”和类似措词不应当被解释为排他或穷尽的含义。换句话说,它们预以指“包括、但不限于”。
参照以下实施例进一步描述本发明。应当理解,请求保护的本发明不意欲以任何方式限于这些实施例。
实施例
实施例1:饲喂方法
使用72只断奶的(4周龄)雄性Wistar大鼠。在用对照膳食7-天适应期后,给大鼠饲喂12或60小时的3种膳食之一:100%A1膳食、100%A2膳食、对照品膳食(n=6/治疗)。膳食的蛋白质成分来源于脱脂乳(A1和A2膳食)和蛋白(非乳蛋白对照品膳食),并且平衡能量和大量营养物组成(参见表1)。时间期限结束前15分钟,大鼠通过腹膜内注射接受纳洛酮或盐水(对照组),且然后通过口腔管饲不能消化的示踪物二氧化钛。在接下来的24小时内的7个时间点采集粪便和尿样并且储存在-20℃(粪便)或-80℃(尿),直至分析。
表1:膳食组成
实施例2:胃肠道通过时间
在根据实施例1饲喂的大鼠中测定胃肠道通过时间(GITT)。将二氧化钛(TiO2)用作示踪物,在对动物12小时饲喂100%A1膳食、100%A2膳食或对照品膳食后口服施用。结果如表2和图1中所示。将回收数据表示为%TiO2回收与时间(小时)的关系。饲喂A1膳食的大鼠显示出相对于饲喂A2膳食的大鼠的通过时间延迟,其中两个组均显示出相对于饲喂对照品膳食的延迟。
表2:GI通过时间
实施例3:乳糖酶活性
在冰冷的去离子水中匀化冷冻的粉状十二指肠组织样品(1:5wt/vol),然后在4以2,200g离心30分钟。收集上清液并且进一步用去离子水稀释(1:25)。将样品与乳糖一起温育,并且使用葡萄糖氧化酶试剂盒(Sigma)测定释放的葡萄糖且用显微板读出器测定。表3和图2显示急性(12小时)和长期(60小时)大鼠饲喂组的十二指肠乳糖酶结果。在急性饲喂A2组中十二指肠乳糖酶活性相对于长期饲喂A2和急性和长期饲喂A1组均升高。
表3:急性和长期饲喂组的乳糖酶活性
实施例4:MPO活性
基于建立的方法对来自根据实施例1饲喂的大鼠的结肠组织的髓过氧化物酶(MPO)活性定量(Grisham,M.B.等人,Methods Enzymol.,1990,186:729-742)。匀化结肠组织(50mg),通过离心分配、通过超声探头破碎并且进行冷冻-融化循环。内源性MPO催化3,3’,5,5’-四甲基-联苯胺的H2O2-依赖性氧化,在562nm以比色法测定。通过用于相同匀化物的双辛可宁酸(BCA)(Smith,P.K.等人,Anal.Biochem.,1985,150(1):76-85)蛋白质测定来校准活性。结果如图3中所示。相对于A1饲喂的动物,A2动物在急性饲喂后显示出明显较低水平的MPO活性。这是持续性的且随长期饲喂进一步增加,并且通过口服施用纳洛酮完全可逆转。
实施例5:BCM-7对半胱氨酸摄取的作用
在Caco-2-GI上皮细胞和神经元细胞中,在从β-酪蛋白A1中释放的BCM-7存在下,进行放射性标记的[35S]-半胱氨酸摄取测定,并且与未处理的对照组和与吗啡(典型的阿片样受体激动剂)进行比较。在如上所述的不同时间点对细胞进行预处理30min、4、24和48h(Trivedi M.等人;Mol.Pharm.,2014)。将SH-SY5Y人神经元细胞和Caco-2肠上皮细胞在6-孔平板中铺板并且用药物预处理,温育不同时间,然后测定摄取。抽吸培养基并且在37℃用600μL HBSS洗涤细胞。抽吸非放射性HBSS,用包含[35S]-半胱氨酸(1μCi/1mL)、10μM未标记的半胱氨酸和100μM DTT的600μL37℃HBSS替代,并且将细胞温育5min。抽吸[35S]-半胱氨酸/HBSS混合物,且通过用冰冷HBSS洗涤2次终止处理。然后用600μL dH2O裂解细胞,刮取,采集入1.5mL微量离心管,超声处理10s。等分100μL各样品用于蛋白质测定。将200μL各样品(一式三份)等分入具有4mL闪烁液的闪烁小瓶,涡旋,并且计数放射性(对蛋白质含量校准)。另外,还在D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr(CTAP)即一种选择性μ-拮抗剂和δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚(naltrindole)(NTI)的存在下表征吗啡和BCM-7的半胱氨酸摄取效应。结果如图4、5和6中所示。这些图中使用的符号*表示与未处理的对照组相比具有统计学显著性差异(p<0.05),且符号#表示与未处理的对照组细胞具有统计学显著性差异(p<0.005)。
实施例6:BCM-7对GSH和SAM水平的作用
本实施例研究如实施例5中观察到的半胱氨酸摄取减少是否可以翻译为GSH改变并且影响抗氧化剂水平。使用BCM-7和吗啡在不同时间(30min、4h、24h)、应用HPLC和电化学梯度检测方法(Hodgson等人,J.Alzh.Dis.2013,Trivedi M.等人,Mol.Pharm.2014)测定GSH胞内水平。使SH-SY5Y神经元细胞在α-MEM中生长至汇合。抽吸培养基并且用1mL冰冷HBSS洗涤细胞两次。抽吸HBSS并且将0.6mL冰冷dH2O加入到细胞中。从烧瓶/平皿中刮取细胞并且混悬于dH2O。将细胞混悬液在冰上超声处理15s并且将100μL该混悬液用于测定蛋白质含量。将剩余的裂解液加入到微量离心管中并加入等体积的0.4N高氯酸,然后在冰上温育5min。以5,000×g离心样品并将上清液转入新的微量离心管。将100μL各样品加入到锥形微量自动采样器小瓶中并保持在4℃下在自动采样器的冷却托盘中。将10μL这些样品各自注入HPLC系统。
使用Agilent Eclipse XDB-C8分析柱(3×150mm;3.5μm)和Agilent EclipseXDB-C8(4.6×12.5mm;5μm)保护柱分离氧化还原和甲基化途经代谢物。使用两个流动相。流动相A:0%乙腈、25mM磷酸钠、1.4mM 1-辛磺酸,用磷酸调整至pH 2.65。流动相B:50%乙腈。最初将流速设定在0.6mL/min并且使用步阶梯度:0–9min 0%B,9–19min 50%B,19–30min50%B。然后在下一次运行前用5%B平衡柱12min。将温度维持在27℃。所用的电化学检测器是带有BDD分析池Model 5040的ESA CoulArray,并且将工作电压设定在1500mV。使用标准校准曲线和ESA-提供的HPLC软件、根据代谢物的峰面积测定样品浓度。将样品浓度对蛋白质含量校准。在一些情况中,根据需要用流动相稀释样品或注射至多50μl样品,以确保硫醇水平在标准曲线范围内。结果如图7中所示。
实施例7:BCM-7对DNA甲基化水平的作用
使用如上所述的甲基-CpG结合结构域(MBD)蛋白质-富集的基因组测序(MBD-seq),研究由BCM-7诱导的整体DNA甲基化水平(Trivedi M.等人,Mol.Pharm.2014),而使用Agilent V3微阵列芯片、从未处理对照组SH-SY5Y细胞和用1μM BCM-7处理4小时的细胞得到mRNA翻译微阵列数据。
使用Easy DNA试剂盒(Invitrogen K1800-01)、应用适合的细胞系方案从样品中提取基因组DNA。使用Covaris S2与如下设置进行片段化:工作期10%,强度5,200秒过程中200个循环/触发。得到具有200bp平均长度的片段。功率模式为频率扫描,温度6-8℃,水位12。将最大5μg载入带有AFA放大器的微管中的130μl Tris-EDTA。对于具有较少DNA输入的样品(降至500ng),用TrisEDTA按照1:5稀释DNA。用Agilent 2100、应用DNA 1000芯片分析具有5-3μg输入的DNA。在旋转蒸发器中浓缩输入低于3μg的DNA至25μl,并用高灵敏度DNA芯片检查片段分布。使用MethylCap试剂盒(Diagenode,Belgium)俘获甲基化DNA。收率典型地为0.5-8ng总俘获的DNA。随后使用Illumina基因组分析仪II(Illumina Genome AnalyzerII)对片段测序。用Fluostar Optima平板读出器与Quant-iT PicoGreen dsDNA测定试剂盒(Invitrogen P7589)在480/520nm测定片段化和俘获的DNA浓度。
为了制备DNA文库,将DNA样品制备基本混合物组1(DNA Sample Prep Master MixSet 1)(NEB E6040)与Multiplexing Sample Preparation Oligo试剂盒(96份样品,Illumina PE-400-1001)组合。使用完整片段化的DNA并且遵循NEB方案,使用MultiplexingSample Preparation Oligo试剂盒中提供的多路测序连接物。用2%琼脂糖凝胶进行文库的大小筛选(Low Range Ultra Agarose Biorad 161-3107)。使用1Kb+ladder(Invitrogen10787-018),并且在120V运行凝胶电泳2hrs。切下300bps+/-50bps片段并且用Qiagen凝胶提取试剂盒柱(Qiagen 28704)洗脱且用23μl EB洗脱。
使用具有如下改变的Illumina文库扩增指数方案:使用22μl DNA并且进行21个循环运行。用Qiaquick PCR纯化柱(Qiagen 28101)纯化样品并且用1:5稀释的50μl EB洗脱,且在旋转蒸发器中浓缩至10μl。使1μl上Agilent2100HS DNA芯片,并通过用Agilent 2100进行涂片分析测定浓度。将样品稀释至10nM。用NaOH变性后,将样品稀释至16pM。根据Cluster Station User Guide制备配对-末端流动池。根据HiSeq用户指南进行测序(进行多路PE运行),其中对于配对末端运行使用2x 51个循环。
全部基因组DNA MBD-测序揭示出差别甲基化转录物(DMTs),如错误发现率(FDR)<0.1和ANOVA、随后post-hoc student’s t-检验(p<0.05)所定义。转录物包括基因和非编码RNAs,它们是差别甲基化的/转录的。使用Ingenuity Pathway Analysis(IPA)工具评价特定生物学或功能相关途经中BCM-7诱导的表现遗传改变和转录改变,且鉴定了显示最高影响的途经。结果如表4中所示。还将负责乳糖代谢和乳糖合成的基因的表现遗传状态的改变报道为在BCM7下改变,如图8和9中所示。
表4:在BCM-7影响下差别甲基化转录物的列表
实施例8:BCM-7对小肠中乳糖酶水平的作用
从断奶开始对NOD小鼠(雄性和雌性)使用富含来自断奶的β-酪蛋白A1或A2乳蛋白的膳食。这些膳食由Specialty Feeds Pty.Ltd.(Australia)制备,以确保足够的组成和营养。在10周或20周对来自每一性别和膳食的小鼠组(n=10)实施安乐死。在解剖时,采集组织样品并储存在-80℃在RNAlaterTM中。在本研究中跟踪40只NOD小鼠:10只/组(雄性/雌性:A1/A2)。
使用来自Ambion(Austin,TX)的-4PCR试剂盒分离来自细胞培养物的RNA用于RNA转录分析。方法与制造商的方案所述相同。用DNase处理分离的RNA以纯化RNA,然后使用ND-1000NanoDrop分光光度计进行RNA定量。如上所述、使用来自Roche(Indianapolis,IN)的第一链cDNA合成来合成cDNA。加入RNA(1mg)、dNTP混合物(1mM)、随机六聚体引物(60mM)与足够分子生物学等级的H2O,以达到13ml的最终样品体积。使每一样品在65℃变性5分钟,然后置于冰上。加入转录RT(20个单位/ml)(Roche)、Protector RNase抑制剂(40U/ml)(Roche)、5转录物逆录酶反应缓冲液(Roche)和分子生物学等级H2O,并将最终体积调整至20ml。随后在PTC热循环仪(MJ Research,St.Bruno,QC,Canada)中在25℃温育10分钟和在55℃温育30分钟。最终,通过在85℃温育5分钟抑制逆转录酶。
使用一式三份样品、应用来自Roche的LightCycler 480qRT-PCR机器进行qRT-PCR测定(Trivedi等人,Mol.Pharmcol.,2014)。使用最终体积为20ml的5ml cDNA模板、10mM正义和反义引物、来自Roche的10ml SYBR Green I Master和dH2O进行qRT-PCR。用于该目的的引物是正向5’-GGAGTGTCACCCACAGACAG-3’和反向5’-GAACACAAGCTACAC GGGGA-3’。使样品通过如下方案:在95℃温育5分钟,然后是95℃10秒、60℃20秒和72℃30秒的45个循环,随后是95℃5秒、65℃1分钟和97℃的单一循环,用于解链曲线,然后是在40℃冷却90秒。在平板上运行无模板对照品(NTC),生成解离曲线以测定非特异性产物,并且校准以避免任何非特异性扩增。使用Roche定量方法D(DCt)分析数据,并对β-肌动蛋白水平校准,结果如图10中所示。
尽管通过实施例描述了本发明,但是应当理解,可以在不脱离如权利要求所定义的本发明范围的情况下进行改变和变型。此外,如果存在与具体特征的已知等效特征,则并入这类等效特征,如同本说明书中具体涉及的一样。
Claims (18)
1.预防或使一个或多个基因的表观遗传改变最小化的方法,所述基因负责调节牵涉于动物消化过程和肠功能的酶的活性和水平,其中所述方法包括动物消耗组合物或包括向动物提供所述组合物用于消耗,其中所述组合物含有β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白变体,所述变体在β-酪蛋白氨基酸序列的67位具有脯氨酸。
2.权利要求1所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白A2。
3.权利要求1所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含少于75%重量的β-酪蛋白变体,所述变体能够通过在动物的肠道酶促消化而产生β-酪啡肽-7。
4.权利要求1至3任一项所述的方法,其中所述预防或使一种或多种基因的表观遗传改变最小化减少了产生乳糖不耐受症状的风险。
5.权利要求4所述的方法,其中所述症状包括腹部气胀、腹部痉挛、肠胃气胀、腹泻、恶心、胃隆隆声和呕吐的一种或多种。
6.权利要求1至5任一项所述的方法,其中所述一种或多种基因选自AKR1C1、AKR1C2、OOKBR、HTR3A、MLNR、SLC15A1、CTRB2、CTRB1、MEP1B、SULT2A1、OELA3A、AMY1C、CTSE、OOKAR、CAPN9、LCT、B4GALT2、LGALS12、B4GALT1、PGC、SCTR、OXTR、V1PR1、SST、PPARGC1A、GKN1、GALK2、GALR2、GALT、GALR1、CHST1、NPY和PYY。
7.权利要求1至6任一项所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含至少90%重量的β-酪蛋白A2。
8.权利要求7所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含至少99%的β-酪蛋白A2。
9.权利要求1至8任一项所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含少于75%重量的β-酪蛋白A1。
10.权利要求9所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含少于10%重量的β-酪蛋白A1。
11.权利要求10所述的方法,其中所述β-酪蛋白包含少于1%重量的β-酪蛋白A1。
12.权利要求1至11任一项所述的方法,其中所述组合物是乳或乳制品。
13.权利要求12所述的方法,其中所述乳或乳制品得自已知具有β-酪蛋白A2A2基因型的母牛。
14.权利要求12或权利要求13所述的方法,其中所述乳是鲜乳、乳粉、由粉末重构的液体乳、脱脂乳、均化乳、炼乳、低倍浓缩乳、巴氏杀菌乳或非巴氏杀菌乳。
15.权利要求12或权利要求13所述的方法,其中所述乳制品是奶油、酸牛奶、夸克食品、干酪、黄油或冰淇淋。
16.权利要求1至15任一项所述的方法,其中所述动物是人、狗或猫。
17.用于预防或使一个或多个基因的表观遗传改变最小化的组合物,所述基因负责调节牵涉于动物消化过程和肠功能的酶的活性和水平,其中所述组合物含有β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白变体,所述变体在β-酪蛋白氨基酸序列的67位具有脯氨酸。
18.乳在制备用于预防或使一个或多个基因的表观遗传改变最小化的组合物中的用途,所述基因负责调节牵涉于动物消化过程和肠功能的酶的活性和水平,其中所述乳含有β-酪蛋白,且其中β-酪蛋白包含至少75%重量的β-酪蛋白变体,所述变体在β-酪蛋白氨基酸序列的67位具有脯氨酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361845480P | 2013-07-12 | 2013-07-12 | |
US61/845,480 | 2013-07-12 | ||
CN201480039570.XA CN105431156A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480039570.XA Division CN105431156A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110800803A true CN110800803A (zh) | 2020-02-18 |
Family
ID=52280344
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480039570.XA Pending CN105431156A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
CN202210552915.8A Pending CN114832092A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
CN201911100359.5A Pending CN110800803A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480039570.XA Pending CN105431156A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
CN202210552915.8A Pending CN114832092A (zh) | 2013-07-12 | 2014-07-10 | β-酪蛋白A2和减轻或预防乳糖不耐受症状 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20160136238A1 (zh) |
EP (2) | EP3542805A1 (zh) |
JP (2) | JP6436592B2 (zh) |
KR (2) | KR102367941B1 (zh) |
CN (3) | CN105431156A (zh) |
AU (2) | AU2014287862B2 (zh) |
BR (1) | BR112016000612B8 (zh) |
CA (2) | CA3214545A1 (zh) |
CL (1) | CL2016000064A1 (zh) |
DK (1) | DK3019180T3 (zh) |
ES (1) | ES2743194T3 (zh) |
HK (1) | HK1223846A1 (zh) |
IL (2) | IL243366B (zh) |
MX (2) | MX368912B (zh) |
MY (2) | MY172939A (zh) |
NZ (2) | NZ754642A (zh) |
PH (2) | PH12016500032A1 (zh) |
RU (1) | RU2671562C2 (zh) |
SG (2) | SG11201510707YA (zh) |
WO (1) | WO2015005804A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201600007B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10702580B2 (en) * | 2015-05-22 | 2020-07-07 | The A2 Milk Company Limited | Beta-casein A2 and antioxidant capacity |
WO2017003300A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | The A2 Milk Company Limited | A2 beta-casein and viscosity of milk products |
EP3436038B1 (en) * | 2016-03-30 | 2021-06-23 | The A2 Milk Company Limited | Beta-caseins and cognitive function |
AU2016424981C1 (en) * | 2016-09-30 | 2024-10-10 | The A2 Milk Company Limited | Beta-caseins and gut microbiota |
NL2019906B1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-20 | Ausnutria Hyproca B V | Composition comprising a2 b-casein and a vegetable fat mixture |
WO2021003741A1 (zh) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | 北京三元食品股份有限公司 | β-酪蛋白A2、其组合物在促进双歧杆菌属增殖中的应用 |
CN112205476A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-01-12 | 北京三元食品股份有限公司 | β-酪蛋白A2、其组合物在促进双歧杆菌属增殖中的应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6451368B1 (en) | 1994-04-11 | 2002-09-17 | New Zealand Dairy Board | Method of selecting non-diabetogenic milk or milk products and milk or milk products so selected |
US7094949B2 (en) * | 1995-05-16 | 2006-08-22 | A2 Corporation Limited | Breeding and milking cows for milk free of β-casein A1 |
DK0871366T3 (da) | 1995-05-16 | 2005-10-10 | A2 Corp Ltd | Födevareprodukt og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
US7029702B2 (en) * | 1998-07-07 | 2006-04-18 | Ritter Natural Sciences Llc | Method for increasing lactose tolerance in mammals exhibiting lactose intolerance |
CN1159984C (zh) * | 1999-06-29 | 2004-08-04 | 新西兰奶制品研究所有限公司 | 基于奶的预防性饮食添加剂 |
AU9037401A (en) | 2000-09-08 | 2002-03-22 | New Zealand Dairy Board | Milk containing beta-casein with proline at position 67 does not aggravate neurological disorders |
US20060280802A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-12-14 | Campbell Julie H | Therapeutic uses of beta-casein a2 and dietary supplement containing beta-casein a2 |
RU2370279C2 (ru) * | 2003-09-23 | 2009-10-20 | ДСМ Ай Пи ЭССЕТС Б.В. | Применение пролинспецифичных эндопротеаз для гидролиза пептидов и белков |
CN1899054A (zh) * | 2006-07-17 | 2007-01-24 | 颜贻谦 | 去糖牛奶的制作方法 |
CN102387715A (zh) * | 2009-04-03 | 2012-03-21 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 奶样饮料 |
IE86315B1 (en) * | 2009-04-15 | 2013-12-04 | Bopa Ireland Ltd | A milk product and a process for the preparation thereof |
DE102010009582A1 (de) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Vitacare GmbH & Co. KG, 60318 | Mittel zur Anwendung bei Lactasemangel und Lactoseintoleranz |
CN103315063A (zh) * | 2012-03-19 | 2013-09-25 | 基斯有限公司 | 可预防疾病的婴儿配方奶粉 |
US20170086481A1 (en) * | 2014-06-03 | 2017-03-30 | Abbott Laboratories | Nutritional compositions comprising a lipophilic active ingredient |
-
2014
- 2014-07-10 WO PCT/NZ2014/000141 patent/WO2015005804A1/en active Application Filing
- 2014-07-10 CA CA3214545A patent/CA3214545A1/en active Pending
- 2014-07-10 KR KR1020167003267A patent/KR102367941B1/ko active IP Right Review Request
- 2014-07-10 EP EP19169651.7A patent/EP3542805A1/en active Pending
- 2014-07-10 CN CN201480039570.XA patent/CN105431156A/zh active Pending
- 2014-07-10 MY MYPI2016700051A patent/MY172939A/en unknown
- 2014-07-10 US US14/904,178 patent/US20160136238A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-10 ES ES14823628T patent/ES2743194T3/es active Active
- 2014-07-10 CN CN202210552915.8A patent/CN114832092A/zh active Pending
- 2014-07-10 AU AU2014287862A patent/AU2014287862B2/en active Active
- 2014-07-10 CN CN201911100359.5A patent/CN110800803A/zh active Pending
- 2014-07-10 BR BR112016000612A patent/BR112016000612B8/pt active IP Right Grant
- 2014-07-10 EP EP14823628.4A patent/EP3019180B1/en not_active Revoked
- 2014-07-10 KR KR1020207019514A patent/KR102291660B1/ko active IP Right Review Request
- 2014-07-10 DK DK14823628.4T patent/DK3019180T3/da active
- 2014-07-10 NZ NZ754642A patent/NZ754642A/en unknown
- 2014-07-10 RU RU2015156804A patent/RU2671562C2/ru active
- 2014-07-10 CA CA2917492A patent/CA2917492C/en active Active
- 2014-07-10 MY MYPI2019006591A patent/MY190309A/en unknown
- 2014-07-10 NZ NZ715985A patent/NZ715985A/en unknown
- 2014-07-10 SG SG11201510707YA patent/SG11201510707YA/en unknown
- 2014-07-10 MX MX2016000308A patent/MX368912B/es active IP Right Grant
- 2014-07-10 SG SG10201710237PA patent/SG10201710237PA/en unknown
- 2014-07-10 JP JP2016525322A patent/JP6436592B2/ja active Active
-
2015
- 2015-12-27 IL IL243366A patent/IL243366B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-04 ZA ZA2016/00007A patent/ZA201600007B/en unknown
- 2016-01-05 PH PH12016500032A patent/PH12016500032A1/en unknown
- 2016-01-08 MX MX2019012446A patent/MX2019012446A/es unknown
- 2016-01-12 CL CL2016000064A patent/CL2016000064A1/es unknown
- 2016-10-25 HK HK16112270.8A patent/HK1223846A1/zh unknown
-
2018
- 2018-08-13 IL IL261143A patent/IL261143B/en active IP Right Grant
- 2018-08-17 JP JP2018153472A patent/JP6990154B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-27 AU AU2019203684A patent/AU2019203684B2/en active Active
- 2019-07-03 PH PH12019550112A patent/PH12019550112A1/en unknown
-
2020
- 2020-01-09 US US16/738,792 patent/US20200147173A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-12-21 US US17/557,343 patent/US20220175882A1/en active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JAYNI JATIN SHAH等: "Casein and gluten-derived opiate peptides affect cysteine uptake and redox Status", 《THE FASEB JOURNAL》 * |
KEITH WOODFORD: "Milk Proteins and Human Health:A1 versus A2 Beta-casein", 《AN ADDRESS TO THE GENERAL PRACTITIONERS CONFERENCE,SYDNEY》 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220175882A1 (en) | Beta-casein a2 and reducing or preventing symptoms of lactose intolerance | |
KR102402455B1 (ko) | 베타카세인 a2 및 창자의 염증 예방 | |
RU2698794C2 (ru) | Бета-казеин а2 и уровень глюкозы в крови | |
RU2791693C2 (ru) | Бета-казеин а2 и уменьшение или предотвращение симптомов непереносимости лактозы | |
RU2784851C2 (ru) | Бета-казеин а2 и предотвращение воспаления кишечника | |
NZ753622B2 (en) | Beta-casein a2 and prevention of inflammation of the bowel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |