JP6990154B2 - ベータカゼインa2およびラクトース不耐性の症状の低減または予防 - Google Patents
ベータカゼインa2およびラクトース不耐性の症状の低減または予防 Download PDFInfo
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Description
ある。しかし、明確にラクトース不耐性に関する医学的診断の非存在下で、多くの人は、彼らは、彼らが患っている症状を乳または他の酪農製品の消費と関連付けるため、誤って彼ら自身をラクトース不耐性であると考える。その症状は、実際には、そうでなければ無視できる、または目立たない作用を悪化させる他の乳構成要素によるものである可能性がある。タンパク質は、そのような症状を引き起こす、また悪化させ得る構成要素の例である。
考えられており、それは便秘をもたらす可能性があり(Gunn T.R. and Stunzer D., NZ Med. J., 1986, 99(813):843-6)、カゾモルフィン類および合成カゾモルフィン誘導体に関
する研究は、BCM-7がこのオピオイド受容体に媒介される作用に寄与していることを示している(Charlin V. et al., Rev. Med. Chil., 1992, 120(6):666-9)。しかし、カゾモルフィンおよび腸における通過時間の間の関連に関するいくらかのインビトロの証拠は
存在するが、その作用は必ずしもヒトにおけるインビボの作用に外挿され得るわけではないことは明らかである。例えば、少なくとも1つの研究は、ベータカゼインA1またはベータカゼインA2の消費および便秘の間の関係を実証することができなかった(Crowley, E.T., Nutrients, 2013, 5, 253-266)。加えて、BCM-7は、ミュー-オピエート受容体に媒介される経路を介して粘液の産生を刺激し(Zoghbi, S., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2006, 290(6):G1105-13)、免疫系と関係する細胞である粘膜固
有層リンパ球の増殖を調節する(Elitsur, Y. and Luk, G.D., Clin. Exp. Immunol., 1991, 85(3):493-7)ことが示されている。より最近になって、ベータカゼインA1は、胃腸
管において組織の炎症を引き起こすことが報告されている(Ul Haq, M.R., et al., Eur. J. Nutr., 2013; Barnett, M.P.G., et al., Int. J. Food Sci. Nutr., 2014)。ベータ
カゼインA1由来のBCM-7により誘導される炎症は、影響を受けた組織の後成的DNA修飾およびその後の遺伝子発現に対する下流の作用を有することが実証された(Trivedi, M.S., et al., J. Nut. Bio., 2014)。
アントを有する乳(またはそのような乳から作られた製品)の消費は、必然的に、A1バリアントの消費が低いことを意味するであろう。これに従って、ベータカゼインの唯一の食事での源がA2バリアントを含有し、他のバリアントを含有しない場合、A1バリアントの食事での摂取は排除され、従って、ベータカゼインA1の消費に起因するラクトース不耐性の有害な症状も、排除されることが予想され得る。
ータカゼインA2よりも高い一般オピオイド活性を有することと一致している。ラクトース不耐性の症状は、腸中のラクトースの細菌発酵に関連している。発酵の間の細菌数は、GITTと共に指数関数的に増大する。従って、運動性が2倍低下する場合、発酵の速度、従ってラクトース不耐性の症状の発現において4倍の増大があるであろう。従って、実施例2は、ベータカゼインA1を含有する飼料が、ベータカゼインA2を含有する飼料と比較して、GITTにおける遅延に寄与してラクトース不耐性の症状を引き起こす可能性がより高いことの証拠である。
びDommels, Y.E.M., et al., Genes Nutr., 2007, 2(2):209-223)。結腸のMPO活性は
、ベータカゼインA1を与えられたラットにおいて、ベータカゼインA2を与えられたラットと比較して増大することが分かり、これは、ベータカゼインA1を与えられたラットにおける好中球の増大したレベルを示しており、それは今度は炎症反応の指標である。その作用は、ナロキソン(既知のオピオイド受容体拮抗薬)で処理されたラットにおいては観察されず、これは、その作用が、BCM-7のミュー-オピエート受容体との相互作用を通して媒介されていることを示している。結腸の炎症は、ラクトース不耐性の症状に対する増大した易罹患性または感受性を引き起こす。
グナル伝達経路を介して誘導される後成的変化は、ラクトース合成および代謝の原因となる制御遺伝子に影響を及ぼす可能性があり、従って体におけるラクトースレベルに影響を及ぼす可能性がある。体は、特定の合計レベルのラクトースを吸収する、代謝する、取り除く(clear)、または貯蔵するように順応する(attuned)。そのレベルが、BCM-7の影響下で変化した場合、ラクトースレベルを制御する体の能力が飽和し、従って下流の病態生理学的無症候性または臨床的作用を誘導し得る。
腸の運動性、消化異常、鼓腸および下痢の症状に寄与していると考えられ、その全てがラクトース不耐性の症状である。
、それに限定されない”を意味することが意図されている。
72匹の離乳させた(4週齢)オスのウィスターラットを用いた。対照試料での7日間の順化期間の後、ラットに、12または60時間のどちらかの間、3種類の飼料:100%A1飼料、100%A2飼料、対照試料の1種類を与えた(処置あたりn=6)。飼料のタンパク質構成要素は、(A1およびA2飼料に関して)脱脂乳および(非乳タンパク質対照試料に関して)卵白に由来し、エネルギーおよび多量栄養素の組成に関して釣り合いが取られた(表1参照)。期間の終了の15分前に、ラットにナロキソンまたは生理食塩水(対照)のどちらかを腹腔内注射により与え、次いで非消化性トレーサーである二酸化チタンを経口強制摂取させた。便および尿試料を、その後の24時間にわたって7つの時点で採取し、それらが分析されるまで-20℃(便)または-80℃(尿)で保管した。
胃腸通過時間(GITT)を、実施例1に従って給餌したラットにおいて測定した。二酸化チタン(TiO2)を、100%A1飼料、100%A2飼料、または対照飼料を12時間与えた後に動物に経口投与するトレーサーとして用いた。結果を、表2において、そして図1において示す。回収データは、時間(hours)に対する%TiO2回収と
して表わされている。A1飼料を与えられたラットは、A2飼料を与えられたラットと比較して遅延した通過を示し、両方の群が、対照飼料を与えられたラットと比較して遅延を示した。
凍結させ、粉末状にした十二指腸組織試料を、氷冷脱イオン水中でホモジナイズし(1:5 重量/体積)、次いで2,200gで4において30分間遠心分離した。上清を回収し、脱イオン水でさらに希釈した(1:25)。試料をラクトースと共にインキュベートし、遊離したグルコースを、グルコースオキシダーゼキット(Sigma)を用いて決定し、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。表3および図2は、ラットの急性(12時間)および慢性(60時間)給餌群の両方に関する十二指腸ラクターゼに関する結果を示す。十二指腸のラクターゼ活性は、急性給餌A2群において、慢性給餌A2群ならびに急性および慢性給餌A1群の両方と比較して高められていた。
実施例1に従って給餌したラットからの結腸組織を、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性に関して、確立された方法(Grisham, M.B., et al., Methods Enzymol., 1990, 186:729-742)に基づいて定量化した。結腸組織(50mg)をホモジナイズし、遠心分離により分配し、超音波プローブにより破壊し、凍結融解サイクルを施した。内在性MPOは、3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン基質のH2O2依存性の酸化を触媒し、それは562nmにおいて比色測定で測定される。活性は、同じホモジネートに関するビ
シンコニン酸(BCA)(Smith, P.K., et al., Anal. Biochem., 1985, 150(1):76-85)
タンパク質決定により標準化された。結果を図3において示す。A1を与えられた動物と比較して、A2動物は、有意に低いレベルの急性給餌後のMPO活性を示した。これは、持続性であり、慢性給餌によりさらに増大し、ナロキソンの経口投与により完全に可逆的であった。
放射能標識された[35S]-システインの取り込みアッセイを、Caco-2-GI上皮細胞および神経細胞において、ベータカゼインA1から遊離したBCM-7の存在下で実施し、未処理の対照ならびにモルヒネ(原型的オピオイド受容体作動薬)に対して比較した。細胞における前処理を、以前に記載されたように(Trivedi M., et al.; Mol. Pharm., 2014)、30分、4、24および48時間の異なる時点に関して実施した。SH-
SY5Yヒト神経細胞およびCaco-2腸上皮細胞を、6ウェルプレートに蒔き、薬物で前処理し、取り込みを測定する前に様々な時間の間インキュベートした。培地を吸引し、細胞を600μLのHBSSで37℃において洗浄した。非放射活性HBSSを吸引し、600μLの、[35S]-システイン(1μCi/1mL)、10μMの未標識のシステインおよび100μMのDTTを含有する37℃のHBSSで置き換え、細胞を5分間インキュベートした。その[35S]-システイン/HBSS混合物を吸引し、氷冷HBSSによる2回の洗浄により処理を終了した。次いで、細胞を600μLのdH2Oで溶解させ、剥がし、1.5mLの微量遠心チューブ中に集め、10秒間超音波処理した。それぞれの試料の100μLを、タンパク質アッセイのために取り分けた。それぞれの試料の200μL(3通り(in triplicate))を、4mLのシンチレーション流体を含むシンチレーションバイアル中に取り分け、ボルテックスし、放射活性に関して計数した(タンパク質含有量に対して標準化した)。加えて、モルヒネおよびBCM-7のシステイン取り込み作用を、選択的μ-拮抗薬であるD-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr(CTAP)、およびデルタ拮抗薬ナルトリンドール(NTI)の存在下でも特性付けた。結果を図4、5および6において示す。これらの図中で用いられている記号*は、未処理の対照に対して比較した統計的有意差(p<0.05)を示し、記号#は、未処理の対照に対して比較した統計的有意差(p<0.005)を示す。
この実施例は、実施例5において観察されたようなシステイン取り込みにおける低下が、GSHの変化に変換され、抗酸化レベルに影響を及ぼし得るかどうかを調べた。GSHの細胞内レベルを、BCM-7ならびにモルヒネを用いて、異なる時間(30分間、4時間、24時間)の間、HPLCおよび電気化学勾配検出法(Hodgson et al., J. Alzh. Dis. 2013, Trivedi M., et al., Mol. Pharm. 2014)を用いて測定した。SH-SY5Y神経細胞を、α-MEM中でコンフルエントまで増殖させた。培地を吸引し、細胞を1mLの氷冷HBSSで2回洗浄した。HBSSを吸引し、0.6mLの氷冷dH2Oを細胞に添加した。細胞を、フラスコ/ディッシュから剥がし、dH2O中で懸濁した。細胞懸濁液を、氷上で15秒間超音波処理し、懸濁液の100μLを、タンパク質含有量を決定するために用いた。残りの溶解物を、微量遠心チューブに入れ、等量の0.4N過塩素酸を添加し、続いて氷上で5分間インキュベートした。試料を5,000×gで遠心分離し、上清を新しい微量遠心チューブに移した。100μLのそれぞれの試料を、円錐形のマイクロオートサンプラーバイアルに入れ、オートサンプラーの冷却トレー中で4℃で維持した。これらの試料のそれぞれの10μLを、HPLCシステム中に注入した。
げた。2つの移動層を用いた。移動層A:0%アセトニトリル、25mMリン酸ナトリウム、1.4mM 1-オクタンスルホン酸、リン酸によりpH2.65に調節。移動層B:50%アセトニトリル。流速は、最初0.6mL/分に設定し、段階勾配を用いた:0~9分0%B、9~19分50%B、19~30分50%B。次いで、カラムを、次の運転の前に5%Bで12分間平衡化した。温度を27℃で維持した。用いた電気化学検出器は、BDD Analytical cell Model 5040を有するESA CoulArrayであり、作動電位は1500mVに設定した。試料濃度を、代謝産物のピーク面積から、標準的な較正曲線およびESAに供給されたHPLCソフトウェアを用いて決定した。試料濃度を、タンパク質含有量に対して標準化した。一部の場合において、試料を必要に応じて移動相中で希釈し、または50μlまでの試料を注入して、チオールレベルが標準曲線の範囲内であることを確実にした。結果を図7において示す。
BCM-7により誘導される全体的なDNAメチル化のレベルを、以前に記載された(Trivedi M., et al., Mol. Pharm. 2014)ようなメチル-CpG結合ドメイン(MBD)タンパク質富化ゲノム配列決定(MBD-seq)を用いて調べ、一方で、mRNA翻訳マイクロアレイデータを、未処理の対照SH-SY5Y細胞および1μMのBCM-7で4時間処理した細胞から、Agilent V3マイクロアレイチップを用いて得た。
Mix Set 1(NEB E6040)を、Multiplexing Sample Preparation Oligo Kit(96試料、Illumina PE-400-1001)との組み合わせで用いた。全部の断片化されたDNAを利用し、Multiplexing Sample Preparation Oligo Kitにおいて提供されたmultiplexing配列決定アダプターを用いて、NEBのプロトコルに従った。ライブラリーのサイズ選択を、2%アガロースゲル(Low Range Ultra Agarose Biorad 161-3107)上で実施した。1Kb Plusラダー(Invitrogen 10787-018)を用いて、ゲルを120Vで2時間運転した。300bp+/-50bpの断片を切り出し、Qiagen Gel Extraction Kitカラム(Qiagen 28704)上で溶離し、23μlのEB中に溶離した。
NODマウス(オスおよびメス)に、離乳から、ベータカゼインA1またはA2乳タンパク質に富化された飼料を与え始めた。これらの飼料は、Specialty Feeds Pty. Ltd.(オーストラリア)により、適切な組成および栄養を確実にするように作製された。それぞれの性別および飼料からのマウスのコホート(n=10)を、10週目または20週目において安楽死させた。解剖の時点で、組織試料を採取し、RN
Alater(商標)中で-80℃において保管した。40匹のNODマウスを、この試験において追跡した:群あたり10匹(オス/メス:A1/A2)。
発明の態様
[態様1]動物においてラクトース不耐性の症状を予防または低減するための組成物の使用であって、該組成物が、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインが、少なくとも75重量%のベータカゼインA2を含む使用。
[態様2]態様1に記載の使用であって、該ベータカゼインが、少なくとも90重量%のベータカゼインA2を含む使用。
[態様3]態様1または態様2に記載の使用であって、該ベータカゼインが、100%のベータカゼインA2を含む使用。
[態様4]態様1~3のいずれかに記載の使用であって、該組成物が、乳または乳製品である使用。
[態様5]態様4に記載の使用であって、該乳が、新鮮な乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳、または非低温殺菌乳である使用。
[態様6]態様4に記載の使用であって、該乳製品が、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バター、またはアイスクリームである使用。
[態様7]態様1~6のいずれかに記載の使用であって、ラクトース不耐性の症状が、腹部膨満および痙攣、鼓腸、下痢、悪心、腹鳴、ならびに嘔吐の1以上を含む使用。
[態様8]態様1~7のいずれかに記載の使用であって、ラクトース不耐性の症状の予防または低減が、該動物による該組成物の消費に対する急性反応である使用。
[態様9]態様1~7のいずれかに記載の使用であって、該組成物が、該動物を、将来のラクトースへの曝露の際にラクトース不耐性の症状を予防または低減するような体質にする使用。
[態様10]態様1~9のいずれかに記載の使用であって、該動物がヒト、イヌ、またはネコである使用。
[態様11]動物においてラクトース不耐性の症状を予防または低減するための組成物であって、その組成物が、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインが、少なくとも75重量%のベータカゼインA2を含む組成物。
[態様12]動物においてラクトース不耐性の症状を予防または低減するための組成物の製造における乳の使用であって、該乳が、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインが、少なくとも75重量%のベータカゼインA2を含む使用。
[態様13]動物においてラクトース不耐性の症状を予防または低減するための組成物の製造におけるベータカゼインA2の使用であって、該組成物が、少なくとも75重量%のベータカゼインA2を含む使用。
[態様14]態様13に記載の使用であって、該ベータカゼインA2が、乳の構成要素である使用。
[態様15]動物においてラクトース不耐性の症状を予防または低減するための方法であって、該動物によるベータカゼインを含有する組成物の消費、または該組成物の該動物への消費のための提供を含み、該ベータカゼインが少なくとも75重量%のベータカゼインA2を含む方法。
Claims (9)
- ラクターゼ(LCT)遺伝子への後成的なメチル化の変化を予防または低減することによりラクトース不耐性の症状を予防または低減するための組成物であって、該組成物は、ベータカゼインを含有する乳または乳製品であり、該後成的なメチル化の変化は、ヒトの腸における酵素消化により該乳または乳製品中のベータカゼインA1から生成されるベータカゾモルフィン-7(BCM-7)により誘導され、該ベータカゼインは、少なくとも75重量%の、ベータカゼインA2を含み、該ベータカゼインは、25重量%未満の、ベータカゼインA1を含む、前記組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該LCT遺伝子への後成的変化の予防または低減が、ラクトース不耐性の症状が引き起こされる可能性を低減させる、前記組成物。
- 請求項2に記載の組成物であって、症状が、腹部膨満、腹部痙攣、鼓腸、下痢、悪心、腹鳴、および嘔吐の1以上を含む、前記組成物。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、少なくとも90重量%のベータカゼインA2を含む、前記組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、少なくとも99重量%のベータカゼインA2を含む、前記組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、10重量%未満のベータカゼインA1を含む、前記組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、1重量%未満のベータカゼインA1を含む、前記組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物であって、該乳が、新鮮な乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳、または非低温殺菌乳である、前記組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物であって、該乳製品が、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バター、またはアイスクリームである、前記組成物。
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