CN110772557A - 康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。本发明经研究发现，康艾注射液可以显著提高HIV/AIDS模型小鼠的脾脏和胸腺的脏器系数，显著提高迟发型超敏反应的水平，明显提高NK细胞的杀伤作用和血清溶血素水平，提高巨噬细胞的吞噬能力，还能提高T淋巴细胞的转化率，提高HIV/AIDS模型小鼠的TNF‑α、IL‑6的细胞因子水平，增强固有免疫，适应性免疫，提高细胞免疫水平，可作为治疗或预防艾滋病的候选药物。
Description
技术领域
本发明涉及康艾注射液的新用途，具体地说是康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
背景技术
艾滋病(AIDS)，全称为获得性免疫缺陷综合症，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种严重免疫缺陷性传染病。联合国艾滋病规划署2019年的数据显示全世界共有3790万人感染HIV，2018年新增感染人数为170万，2018年死于艾滋病的人数有77万。目前临床上使用的抗HIV/AIDS的药物主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林和依曲韦林。但是，随着这些药物的广泛使用，很容易产生交叉耐药性及严重的毒副作用，使其临床应用受到很大限制。而且目前使用的抗HIV感染药物还存在其他种种弊病，诸如价格昂贵、使用不方便、服药繁琐、不能清除体内病毒等。
针对上述问题，利用中药通过对机体的整体调节，改善患者的症状，提高生存质量，减轻抗病毒药物的毒副作用，提高机体免疫功能，减少机会性感染的发生率是有前景的研究方向，为此，中国专利文献CN108815494A公开了一种用于治疗艾滋病的中药组合物，它由下述重量百分比的原料制成：肉苁蓉5-10％、何首乌8-15％、杜仲6-8％、补骨脂8-15％、地黄6-10％、黄芪10-15％、甘草3-8％、黄柏3-8％、干姜6-10％、丁香3-8％、淫羊藿10-15％。制备方法：原料药切碎，水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.28-1.32的稠膏，干燥成干膏粉碎成80目的药粉，或制成药片或药丸即得。然而，上述中药组合物存在组成复杂等缺点，从而限制了其应用。
康艾注射液具有益气扶正，增强机体免疫的功能。可用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤，各种原因引起的白细胞低下及减少症，慢性乙型肝炎的治疗，是收载于国家中成药标准的品种，由黄芪、人参和苦参素三味药组成。
目前，尚无康艾注射液用于艾滋病治疗的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种康艾注射液的新用途，即康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
本发明提供了一种康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
进一步地，所述康艾注射液的原料药组成包括人参、黄芪和苦参素。
进一步地，所述康艾注射液中，人参、黄芪和苦参素的质量比为(10-50)：(6-18)：(0.5-3)。
进一步地，所述康艾注射液中，人参、黄芪和苦参素的质量比为(25-35)：(8-12)：(0.5-1.5)。
进一步地，所述艾滋病包括急性HIV感染和/或无症状性HIV感染。
进一步地，所述艾滋病是由CXCR4嗜性艾滋病病毒感染所致。
进一步地，所述康艾注射液为以人参、黄芪和苦参素为活性成分，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的注射剂。
进一步地，所述康艾注射液的制备方法包括如下步骤：
取人参加醇溶液提取，得醇提取液，浓缩，得人参清膏；取黄芪加水提取，得水提液，浓缩，得黄芪清膏；将人参清膏与黄芪清膏合并，加水，加入活性炭除杂，过滤，得人参黄芪滤液，备用；
取苦参素加水溶解，过滤，加入人参黄芪滤液，混匀，加入注射用水稀释，即得。
(1)本发明的康艾注射液可以显著提高HIV/AIDS模型小鼠的脾脏和胸腺的脏器系数，显著提高迟发型超敏反应的水平，明显提高NK细胞的杀伤作用和血清溶血素水平，提高巨噬细胞的吞噬能力，还能提高T淋巴细胞的转化率，提高HIV/AIDS模型小鼠的TNF-α、IL-6的细胞因子水平，可作为治疗或预防艾滋病的候选药物。
(2)本发明所述组合物，充分考虑原料的组成和各原料相互之间的配比，使各原料在特定的配比下相互配合、共同作用，从而发挥抗艾滋的作用，而且毒副作用较小、安全性较高；
(3)本发明所述组合物，仅仅包括三种原料，组成简单、成本较低。
具体实施方式
本发明的康艾注射液可以采用如下制备方法制得，也可以市售购买得到。
实施例1
本实施例的康艾注射液包括以下成分：
黄芪300g；人参100g；苦参素10g。
其制备方法包括以下步骤：
称取上述处方量的人参用90vt％乙醇水溶液，回流提取三次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度为1.15(65℃)的清膏，备用。称取上述处方量的黄芪加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15(65℃)的清膏，与人参清膏合并，加75vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至6.5，静置12小时，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.12(65℃)的清膏；再加85vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至6.5，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加注射用水至400ml，用氢氧化钠调节pH值至6.5，100℃灭菌30分钟，冷藏，抽滤。用氢氧化钠调节pH值至6.5，加活性炭适量，搅匀，煮沸15分钟，滤过，滤液备用；另取上述处方量的苦参素溶解，用稀盐酸调节pH值至6.5，100℃灭菌30分钟，冷藏，抽滤，与脱炭后的药液合并，混匀，加注射用水至规定量，滤过，灌装，即得。
实施例2
本实施例的康艾注射液包括以下成分：
黄芪250g；人参80g；苦参素5g。
其制备方法包括以下步骤：
称取上述处方量的人参用60vt％乙醇水溶液，回流提取2次，每次5小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度为1.20(65℃)的清膏，备用。称取上述处方量的黄芪加水煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20(65℃)的清膏，与人参清膏合并，加90vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至7.0，静置12小时，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.12(65℃)的清膏；再加85vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至7.0，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加注射用水至400ml，用氢氧化钠调节pH值至7.0，100℃灭菌30分钟，冷藏，抽滤。用氢氧化钠调节pH值至7.0，加活性炭适量，搅匀，煮沸15分钟，滤过，滤液备用；另取上述处方量的苦参素溶解，用稀盐酸调节pH值至7.0，100℃灭菌30分钟，冷藏，抽滤，与脱炭后的药液合并，混匀，加注射用水至规定量，滤过，灌装，即得。
实施例3
本实施例的康艾注射液包括以下成分：
黄芪400g；人参120g；苦参素15g。
其制备方法包括以下步骤：
称取上述处方量的人参用75vt％乙醇水溶液，回流提取三次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度为1.15(65℃)的清膏，备用。称取上述处方量的黄芪加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15(65℃)的清膏，与人参清膏合并，加80vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至6.5，静置12小时，取上清液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.12(65℃)的清膏；再加85vt％乙醇水溶液，用氢氧化钠调节pH值至6.5，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加注射用水至400ml，用氢氧化钠调节pH值至6.5，100℃灭菌30分钟，冷藏，抽滤。用氢氧化钠调节pH值至6.5，加活性炭适量，搅匀，煮沸15分钟，滤过，滤液备用；另取上述处方量的苦参素溶解，用稀盐酸调节pH值至6.5，100℃灭菌40分钟，冷藏，抽滤，与脱炭后的药液合并，混匀，加注射用水至规定量，滤过，灌装，即得。
实验例
下面，为验证本发明的技术效果进行以下实验：
实验例1康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的脏器系数的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制方法：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第8天，颈椎脱臼处死小鼠，取胸腺、脾脏准确称重，以胸腺、脾脏重量(mg)/体重(10g)计算胸腺、脾脏系数。
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠脏器系数明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液低剂量对HIV/AIDS模型小鼠脏器系数没有明显影响(P＞0.05)，康艾注射液中、高剂量及阳性药能够明显提高HIV/AIDS模型小鼠胸腺和脾脏的脏器系数，呈剂量依赖关系(P＜0.01)，结果见表1所示。
表1康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的脏器系数的影响(±SD，n＝10)
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例2康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的迟发型超敏反应的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
DNFB溶液的配制方法：称取DNFB50mg，置清洁干燥小瓶中，将预先配好的5mL丙酮麻油溶液(丙酮：麻油＝1：1)，倒入小瓶，混匀，盖好瓶塞密封保存。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第4天，每只小鼠腹部皮肤用剃毛器脱毛，范围约3cm×3cm，用DNFB溶液50μL均匀涂抹致敏。于实验第8天，用DNFB溶液10μL均匀涂抹于小鼠右耳两面进行攻击。攻击后24h颈椎脱臼处死小鼠，剪下左右耳。用打孔器取下直径6mm的耳片，称重，计算左右耳重量之差表示迟发型超敏反应程度。
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠耳肿胀程度明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液各剂量及阳性药可以明显提高小鼠耳肿胀程度，增强HIV/AIDS模型小鼠迟发型超敏反应强度，呈剂量依赖关系(P＜0.05或P＜0.01)，结果见表2所示。
表2康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的迟发型超敏反应的影响(±SD，n＝10)
| 试验组 | 剂量(mL/kg) | 耳肿胀程度(mg) |
| 空白组 | — | 18.20±5.33 |
| 模型组 | — | 3.50±2.37<sup>##</sup> |
| 康艾注射液低剂量组 | 5 | 12.80±2.39<sup>**</sup> |
| 康艾注射液中剂量组 | 10 | 16.90±3.32** |
| 康艾注射液高剂量组 | 20 | 24.67±2.50** |
| 阳性药左旋咪唑组 | 20 | 21.30±4.40** |
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例3康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的抗体生成能力的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
鸡红细胞悬液的制备方法：无菌条件下自鸡翼下静脉采血，放入装有小玻璃珠的烧杯中，不断摇晃至所有絮状物缠绕在玻璃珠上，取上清，用pH7.2的0.01mol/LPBS洗涤3次，前两次均以1500rpm离心5min，弃上清液和界面的白细胞层。最后1次以2000rpm离心10min，直至红细胞压积值恒定，洗涤后用PBS配成5％(V/V)鸡红细胞悬液，4℃保存备用。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第4天，每只小鼠给予5％(v/v)鸡红细胞悬液0.2mL进行免疫，于实验第8天，眼球取血，1500rpm离心5min，取血清，用生理盐水稀释100倍，取稀释后的血清0.5mL与5％(v/v)鸡红细胞悬液0.25mL，10％(v/v)补体0.25mL混匀，置于恒温箱中37℃孵育30min，置4℃冰箱中30min终止反应。1500rpm离心5min，取上清液200μL加入平底96孔板中，在酶标仪540nm下测得OD值。另设不加血清的空白孔作为对照孔，以OD值作为判定血清溶血素的指标。
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠血清溶血素水平明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液低剂量对HIV/AIDS模型小鼠血清溶血素水平没有明显影响(P＞0.05)，康艾注射液中、大剂量及阳性药能够明显提高HIV/AIDS模型小鼠血清溶血素水平，呈剂量依赖关系(P＜0.01)，结果见表3所示。
表3康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的血清溶血素水平的影响(±SD，n＝10)
| 试验组 | 剂量(mL/kg) | OD值 |
| 空白组 | — | 0.71±0.13 |
| 模型组 | — | 0.41±0.15## |
| 康艾注射液低剂量组 | 5 | 0.53±0.17 |
| 康艾注射液中剂量组 | 10 | 0.64±0.14** |
| 康艾注射液高剂量组 | 20 | 0.70±0.12** |
| 阳性药左旋咪唑组 | 20 | 0.77±0.11** |
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例4康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的巨噬细胞吞噬能力的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第8天，每只小鼠尾静脉注射用生理盐水稀释10倍的印度墨汁0.1mL/10g，分别于注射后1min及5min从小鼠内眦静脉采血20μL，溶于2mL0.1％碳酸钠溶液中，以酶标仪680nm处测量OD值。并于第二次采血后脱臼处死小鼠，取胸腺、脾脏和肝脏准确称重，以胸腺、脾脏和肝脏重量(mg)/体重(10g)计算胸腺、脾脏和肝脏系数，按下列公式计算吞噬指数k和吞噬活性a。
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠巨噬细胞吞噬能力明显减弱(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液低剂量对HIV/AIDS模型小鼠巨噬细胞吞噬能力没有明显影响(P＞0.05)，康艾注射液中、高剂量及阳性药能够明显增强HIV/AIDS模型小鼠巨噬细胞吞噬能力，呈剂量依赖关系(P＜0.05或P＜0.01)，结果见表4所示。
表4康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的吞噬能力的影响(±SD，n＝10)
| 试验组 | 剂量(mL/kg) | 吞噬活性a |
| 空白组 | — | 5.96±0.75 |
| 模型组 | — | 4.84±0.72## |
| 康艾注射液低剂量组 | 5 | 4.60±0.58 |
| 康艾注射液中剂量组 | 10 | 5.79±0.57* |
| 康艾注射液高剂量组 | 20 | 6.22±1.00** |
| 阳性药左旋咪唑组 | 20 | 5.86±0.96** |
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例5康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的T淋巴细胞转化能力的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
鸡红细胞悬液的制备方法：无菌条件下自鸡翼下静脉采血，放入装有小玻璃珠的烧杯中，不断摇晃至所有絮状物缠绕在玻璃珠上，取上清，用pH7.2的0.01mol/LPBS洗涤3次，前两次均以1500rpm离心5min，弃上清液和界面的白细胞层。最后1次以2000rpm离心10min，直至红细胞压积值恒定，洗涤后用PBS配成5％(V/V)鸡红细胞悬液，4℃保存备用。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第8天无菌取出脾组织后，在灭菌的玻璃皿中放1块无菌纱布，加入3mLPBS以润湿纱布，去除脾脏周围其他组织后将其置于纱布上，使纱布包裹脾脏并用镊子轻轻反复摩擦，脾脏研磨充分至粉碎后，用枪头压住纱布吸取脾细胞于15mL离心管中，冲洗纱布至没有颜色，1500rpm离心5min后弃去上清液，再加入5mL红细胞裂解液，混匀后静置5min，1500rpm离心5min，弃上清，PBS洗涤2次，1500rpm离心5min弃上清，将脾细胞悬于含10％胎牛血清的RPIM1640培养液中备用。将脾细胞悬液调节细胞浓度至1×107个/mL，加入96孔板，每孔100μL，每个样品设3个复孔，再加入100μL含10μg/mLConA的RPMI1640培养液，置于5％CO2，37℃的二氧化碳培养箱中孵育44h后，加入MTT溶液20μL后继续孵育4h，弃上清，加入150μLDMSO，振荡摇匀10min，于570nm波长下测量OD值。按下列公式计算刺激指数SI。
SI＝刺激孔OD值/对照孔OD值
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠T淋巴细胞转化能力明显减弱(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液低剂量对HIV/AIDS模型小鼠T淋巴细胞转化能力没有明显影响(P＞0.05)，康艾注射液中、高剂量及阳性药能够明显增强HIV/AIDS模型小鼠T淋巴细胞转化能力，呈剂量依赖关系(P＜0.01)，结果见表5。
表5康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的T淋巴细胞转化能力的影响(±SD，n＝10)
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例6康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的NK细胞活性的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
Yac-1小鼠淋巴瘤细胞系细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
鸡红细胞悬液的制备方法：无菌条件下自鸡翼下静脉采血，放入装有小玻璃珠的烧杯中，不断摇晃至所有絮状物缠绕在玻璃珠上，取上清，用pH7.2的0.01mol/LPBS洗涤3次，前两次均以1500rpm离心5min，弃上清液和界面的白细胞层。最后1次以2000rpm离心10min，直至红细胞压积值恒定，洗涤后用PBS配成5％(V/V)鸡红细胞悬液，4℃保存备用。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第8天无菌取出脾组织后，在灭菌的玻璃皿中放1块无菌纱布，加入3mLPBS以润湿纱布，去除脾脏周围其他组织后将其置于纱布上，使纱布包裹脾脏并用镊子轻轻反复摩擦，脾脏研磨充分至粉碎后，用枪头压住纱布吸取脾细胞于15mL离心管中，冲洗纱布至没有颜色，1500rpm离心5min后弃去上清液，再加入5mL红细胞裂解液，混匀后静置5min，1500rpm离心5min，弃上清，PBS洗涤2次，1500rpm离心5min弃上清，将脾细胞悬于含10％胎牛血清的RPIM1640培养液中备用。
取处于对数生长期的靶细胞Yac-1细胞，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液调整细胞浓度为2×105个/mL。U型96孔板中，试验孔加入细胞浓度为1×106个/mL脾细胞悬液100μL，每只小鼠设3复孔，加入靶细胞Yac-1细胞悬液100μL。另设效应细胞对照孔3复孔，加入细胞浓度为1×106个/mL脾细胞悬液100μL及RPMI1640培养液100μL。设靶细胞Yac-1细胞对照孔3复孔，加100μL靶细胞悬液及RPMI1640培养液，37℃孵育4h后，1000rpm离心5min，每孔弃上清液100μL，加入MTT溶液10μL，置于37℃，5％CO2的二氧化碳培养箱中孵育4h。孵育结束后2500rpm离心5min，弃上清。每孔加入DMSO100μL，微型振荡器振荡至结晶完全溶解，酶标仪570nm下读数，按下列方法计算NK细胞活性，以杀伤率表示。
杀伤率(％)＝[1-(实验组OD值-效应细胞OD值)/靶细胞OD值]×100％
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠NK细胞活性明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液各剂量及阳性药能够明显增强HIV/AIDS模型小鼠NK细胞活性(P＜0.05或P＜0.01)，结果见表6所示。
表6康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的NK细胞活性的影响(±SD，n＝10)
| 试验组 | 剂量(mL/kg) | 杀伤率(％) |
| 空白组 | — | 63.56±17.45 |
| 模型组 | — | 40.08±8.23## |
| 康艾注射液低剂量组 | 5 | 55.46±17.68* |
| 康艾注射液中剂量组 | 10 | 56.24±23.10* |
| 康艾注射液高剂量组 | 20 | 64.70±16.45** |
| 阳性药左旋咪唑组 | 20 | 68.75±13.74** |
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
实验例7康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的血清中TNF-α、IL-6含量的影响
(1)实验材料：
ICR小鼠60只，体重19～21g，雄性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，质量合格证号SCXK-(辽)2015-0001。
康艾注射液，规格：10mL/支，由长白山制药股份有限公司提供。氢化可的松，规格：2mL/支，河南润弘制药股份有限公司生产。左旋咪唑，规格：25mg/片，桂林南药股份有限公司生产。
(2)主要试剂的配制：
康艾注射液的配置方法：取康艾注射液5mL，用生理盐水稀释至20mL，为25％康艾注射液溶液；取康艾注射液10mL，用生理盐水稀释至20mL，为50％康艾注射液溶液。
0.2％氢化可的松的配制方法：取氢化可的松注射液8mL，用生理盐水稀释至20mL，为0.2％氢化可的松溶液。
0.1％左旋咪唑的配制方法：称取盐酸左旋咪唑片100mg，加0.5％CMC-Na至100mL，为0.1％的左旋咪唑混悬液。
鸡红细胞悬液的制备方法：无菌条件下自鸡翼下静脉采血，放入装有小玻璃珠的烧杯中，不断摇晃至所有絮状物缠绕在玻璃珠上，取上清，用pH7.2的0.01mol/LPBS洗涤3次，前两次均以1500rpm离心5min，弃上清液和界面的白细胞层。最后1次以2000rpm离心10min，直至红细胞压积值恒定，洗涤后用PBS配成5％(V/V)鸡红细胞悬液，4℃保存备用。
(3)实验方案：
ICR小鼠皮下注射给予0.2％氢化可的松溶液20mL/kg，于实验第1、3、5、7天各给药一次，共四次，即可造成HIV/AIDS模型小鼠。将模型小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，康艾注射液低、中、高剂量组，阳性药左旋咪唑组。具体给药方案如下：空白组给予生理盐水20mL/kg、模型组给予生理盐水20mL/kg、康艾注射液低剂量组给予康艾注射液5mL/kg、康艾注射液中剂量组给予康艾注射液10mL/kg、康艾注射液高剂量组给予康艾注射液20mL/kg、阳性药左旋咪唑组给予左旋咪唑20mg/kg。各组动物按上述方案1次/天，连续给药7天。
于实验第8天，小鼠眼球取血，2000rpm离心10min，取血清，按ELISA试剂盒说明书测定血清中TNF-α、IL-6含量。
(4)实验结果
与空白组比较，模型组小鼠血清中TNF-α、IL-6水平明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，康艾注射液低剂量对HIV/AIDS模型小鼠血清中TNF-α、IL-6水平没有明显影响(P＞0.05)，康艾注射液中、高剂量及阳性药能够明显提高HIV/AIDS模型小鼠血清中TNF-α、IL-6水平(P＜0.05或P＜0.01)，结果见表7。
表7康艾注射液对HIV/AIDS模型小鼠的血清中TNF-α、IL-6含量的影响(±SD，n＝10)
| 试验组 | 剂量(mL/kg) | TNF-α(pg/mL) | IL-6(pg/mL) |
| 空白组 | — | 135.44±14.79 | 372.61±34.71 |
| 模型组 | — | 114.30±4.39<sup>##</sup> | 292.77±20.30<sup>##</sup> |
| 康艾注射液低剂量组 | 5 | 117.24±4.68 | 301.39±25.98 |
| 康艾注射液中剂量组 | 10 | 132.44±15.43<sup>*</sup> | 336.85±18.88<sup>*</sup> |
| 康艾注射液高剂量组 | 20 | 134.62±10.01<sup>*</sup> | 352.59±20.04<sup>**</sup> |
| 阳性药左旋咪唑组 | 20 | 136.04±12.04<sup>*</sup> | 348.53±15.91<sup>**</sup> |
数据显示形式为平均值±SD，##P<0.01表示与空白组比较有显著性差异**P<0.01表述与模型组比较有显著性差异。
综上所述，康艾注射液可以显著提高HIV/AIDS模型小鼠的脾脏和胸腺的脏器系数，显著提高迟发型超敏反应的水平，明显提高NK细胞的杀伤作用和血清溶血素水平，提高巨噬细胞的吞噬能力，还能提高T淋巴细胞的转化率，提高HIV/AIDS模型小鼠的TNF-α、IL-6的细胞因子水平，增强固有免疫，适应性免疫，提高细胞免疫水平，有效治疗或预防艾滋病。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.康艾注射液在制备治疗或预防艾滋病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述康艾注射液的原料药组成包括人参、黄芪和苦参素。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述康艾注射液中，人参、黄芪和苦参素的质量比为(10-50)：(6-18)：(0.5-3)。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述康艾注射液中，人参、黄芪和苦参素的质量比为(25-35)：(8-12)：(0.5-1.5)。
5.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于，所述艾滋病包括急性HIV感染和/或无症状性HIV感染。
6.根据权利要求1-5中任一所述的应用，其特征在于，所述艾滋病是由CXCR4嗜性艾滋病病毒感染所致。
7.根据权利要求1-6中任一所述的应用，其特征在于，所述康艾注射液为以人参、黄芪和苦参素为活性成分，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的注射剂。
8.根据权利要求1-7中任一所述的应用，其特征在于，所述康艾注射液的制备方法包括如下步骤：
取人参加醇溶液提取，得醇提取液，浓缩，得人参清膏；取黄芪加水提取，得水提液，浓缩，得黄芪清膏；将人参清膏与黄芪清膏合并，加水，加入活性炭除杂，过滤，得人参黄芪滤液，备用；
取苦参素加水溶解，过滤，加入人参黄芪滤液，混匀，加入注射用水稀释，即得。
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