CN110771607A - 一类n-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类N‑羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法，一类N‑羟甲基酰胺类抗菌剂，其具有以下通式，

Description

一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗菌技术领域，尤其涉及一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法。
背景技术
各种各样的致病微生物在自然界分布非常广泛，并在一定条件下生长、繁殖，不仅会引起各种物品的分解、变质和腐败，还威胁着人类的健康。目前，除了严格规范抗菌药物的使用，避免细菌过快地产生耐药性，还迫切需要开发一些新型的抗菌药物。酰胺类化合物是抗菌剂市场中增长最快的一类。现有的酰胺类抗菌剂的分子结构特征是：含有酰胺键；酰基端连有芳环及或氢键受体；氨基端连有芳环且在芳氨基的邻位有一个辅助基团，如呋比菌胺、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、吡噻菌胺、吡唑萘菌胺等。上述酰胺类抗菌剂分子结构复杂，合成路线长，难溶于水，且有一定的毒副作用。因此，研究开发新型高效、合成路线短、工艺简单、原料成本低、环境友好的低毒亲水抗菌剂势在必行，为此，我们提出了一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂，其具有以下通式，
一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，包括以下步骤：
S1、在圆底烧瓶中，加入酰胺，碱催化剂和水，搅拌溶解，调节pH至9-10，用冰水冷却至5℃以下；
S2、在冰水浴中，边搅拌边滴加甲醛溶液，维持反应温度在10℃以下；
S3、滴加完毕移除冰水浴，在室温下继续搅拌18-24h，反应期间要控制pH在9-10，从而制得N-羟甲基酰胺水溶液；
S4、用S1-S3步骤所得的N-羟甲基酰胺水溶液，过混合阴、阳离子交换柱，控制流速为5-40BV h-1，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分；
S5、在60℃下真空干燥得到N-羟甲基酰胺。
优选地，所述步骤S1-S3中酰胺和甲醛的物质的量之比为1:1.1-1:1.5。
优选地，所述步骤S1-S3中碱催化剂为NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3其中的一种，其用量为酰胺的物质的量1/100-3/100。
优选地，所述步骤S4-S5中阴、阳离子交换树脂的比例为1:1.1-1:1.5；离子交换柱的柱高700-1000mm，控制流速为5-40BV h-1。
优选地，化合物用作抗菌剂的用途。
优选地，所述N-羟甲基酰胺的合成路线通式为：
本发明首先合成N-羟甲基酰胺，酰胺在碱催化剂作用下与过量的甲醛反应生成N-羟甲基酰胺，然后过混合阴、阳离子交换柱除去离子杂质，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分，真空干燥得到N-羟甲基酰胺，经生物学活性实验证实该类化合物具有显著的抗菌作用，可用于制备新的抗菌药物，工艺简便，原料价廉易得，且产品纯度高，产率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1：N-羟甲基甲酰胺(HOF)的合成
A.N-羟甲基甲酰胺的合成
合成步骤如下：
(1)在圆底烧瓶中，加入甲酰胺20mL(0.5mol)，碱催化剂NaOH0.12g和水25mL，搅拌溶解，调节pH至9-10，用冰水浴冷却至5℃以下；
(2)在冰水浴中，以1mL min-1速度边搅拌边滴加37％甲醛溶液44mL(0.55mol)，维持反应温度在10℃以下；
(3)滴加完毕移除冰水浴，在室温下继续搅拌24h，反应期间要控制pH在9-10。
B.N-羟甲基甲酰胺的纯化
用A步骤所得的N-羟甲基甲酰胺水溶液，过混合阴离子(717型)、阳离子(732型)交换柱，柱高700mm，控制流速为5BV h-1，所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分，60℃真空干燥得到N-羟甲基甲酰胺。
产物的核磁共振谱于室温录谱，NMR化学位移以四甲基硅烷(TMS)为内标，结果如下：1HNMR(400MHz，D2O)δ:8.145(s，1H，HCO–)，4.810–4.825(d，2H，–CH2–)；13CNMR(400MHz，D2O)δ:166.101，70.736，64.867。分析结果表明，所得产物即为目标产物。
实施例2：N-羟甲基甲酰胺对枯草芽孢杆菌的抗菌效果
配制含实施例1所述N-羟甲基甲酰胺的LB培养基，灭菌冷却后接种枯草芽孢杆菌(CMCC63501)菌悬液，于37℃摇床中培养48h后，用紫外分光光度计测定培养液在600nm处的吸光度(A600)，培养结果见表1。
表1 HOF对枯草芽孢杆菌的抗菌作用
Figure BDA0002227129660000041
Figure BDA0002227129660000051
由表1可见，本发明所述N-羟甲基甲酰胺对枯草芽孢杆菌有显著的抗菌作用。
实施例3N-羟甲基甲酰胺对酿酒酵母菌的抗菌效果
配制含实施例1所述N-羟甲基甲酰胺的麦芽汁培养基，灭菌冷却后接种酿酒酵母菌(ATCC9763)菌悬液，于30℃摇床中培养，定期用紫外分光光度计测定培养液在600nm处的吸光度(A600)，培养结果见表2。
表2 HOF对酿酒酵母菌的抗菌作用
Figure BDA0002227129660000052
由表2可知，本发明所述N-羟甲基甲酰胺对酿酒酵母菌有显著的抗菌作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂，其具有以下通式，
Figure FDA0002227129650000011
2.一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在圆底烧瓶中，加入酰胺，碱催化剂和水，搅拌溶解，调节pH至9-10，用冰水冷却至5℃以下；
S2、在冰水浴中，边搅拌边滴加甲醛溶液，维持反应温度在10℃以下；
S3、滴加完毕移除冰水浴，在室温下继续搅拌18-24h，反应期间要控制pH在9-10，从而制得N-羟甲基酰胺水溶液；
S4、用S1-S3步骤所得的N-羟甲基酰胺水溶液，过混合阴、阳离子交换柱，控制流速为5-40BV h-1，，所述1BV＝1立方米溶液每立方米树脂。所得的中性流出液旋转蒸发蒸去过量的甲醛和水分；
S5、在60℃下真空干燥得到N-羟甲基酰胺。
3.根据权利要求2所述的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，其特征在于：所述步骤S1-S3中酰胺和甲醛的物质的量之比为1:1.1-1:1.5。
4.根据权利要求2所述的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，其特征在于：所述步骤S1-S3中碱催化剂为NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3其中的一种，其用量为酰胺的物质的量1/100-3/100。
5.根据权利要求2所述的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，其特征在于：所述步骤S4-S5中阴、阳离子交换树脂的比例为1:1.1-1:1.5；离子交换柱的柱高700-1000mm，控制流速为5-40BV h-1。
6.权利要求1所述化合物或权利要求2-5任一方法所制备得到的化合物用作抗菌剂的用途。
7.根据权利要求2所述的一类N-羟甲基酰胺类抗菌剂制备方法，其特征在于，所述N-羟甲基酰胺的合成路线通式为：
Figure FDA0002227129650000021
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