CN110763798B - 一种盐酸土霉素含量的检测方法 - Google Patents

一种盐酸土霉素含量的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸土霉素的含量检测方法，所述方法步骤如下：制备供试品溶液、对照品溶液，然后分别注入高效液相色谱仪进行检测，其中，供试品溶液的制备采用的是样品用0.05mol/L的盐酸溶液溶解并用微孔滤膜过滤即得，色谱条件包括流动相为0.3mol/L磷酸氢二钾(用氢氧化钠调pH8.0)‑0.3g/mL叔丁醇溶液(20：80)，色谱柱为4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱，检测波长254nm，流速1.2ml/min，柱温60℃。本发明方法分析缩短主峰出峰时间，分离度好，本法操作简单，精密度高、回收率高，稳定性和重复性好，色谱柱连续分析多个样品后，柱压和主峰理论塔板数没有明显变化。

Description

一种盐酸土霉素含量的检测方法
技术领域
本发明属于药物检测方法，尤其涉及一种四环素类抗生素盐酸土霉素原料药含量的检测方法。
背景技术
盐酸土霉素，又称土霉素盐酸盐、盐酸氧四环素，结构式如下：
Figure BDA0002275901490000011
其为20世纪40年代末发现的四环素类抗生素，土霉素是龟裂链霉菌代谢产生的广谱抗生素，具有抗菌谱广、效能高的特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有较好的抑制效果。土霉素是由Finlay等人于1950年在辉瑞实验室附近分离到的龟裂链霉菌中发现的。1953年，生物化学家Robert B Woodward解析出土霉素的结构，使得土霉素得以大规模生产和销售。盐酸土霉素可用于治疗立克次体病，支原体属感染，衣原体属感染，回归热，布鲁菌病，霍乱，兔热病，鼠疫，软下疳等。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
盐酸土霉素对淋球菌和脑膜炎球菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对土霉素也耐药。多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。盐酸土霉素作用机制为药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。
现有盐酸土霉素含量的检测方法，操作复杂，多次调解pH，而且峰纯度因子小于990，峰不纯。目前尚没有盐酸土霉素的简单有效的HPLC检测方法，为了便于合成人员分析产率，本发明特研究HPLC分析方法，筛选出一种简单、快速而准确的测定盐酸土霉素含量的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸土霉素含量的检测方法，为盐酸土霉素的质量控制提供依据。
具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：
一种盐酸土霉素的检测方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备；取盐酸土霉素，精密称定，置量瓶中，加盐酸溶液溶解并稀释；
2)对照品溶液的制备；取盐酸土霉素对照品，精密称定，置量瓶中，加盐酸溶液溶解并稀释；
3)将供试品溶液和对照品溶液分别注入高效液相色谱仪进行检测，其色谱条件如下：
流动相：体积比为10：90～30：70的磷酸氢二钾溶液和叔丁醇溶液；色谱柱：4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱；检测波长：244～264nm，流速：1.0～1.4ml/min，柱温：60℃，进样量：5～50μl。
其中磷酸氢二钾溶液的浓度为0.1～0.4mol/L；pH为7.0～9.0。
优选的，磷酸氢二钾溶液的浓度为0.3mol/L。
优选的，所述磷酸氢二钾溶液和叔丁醇溶液的体积比为20：80。
所述磷酸氢二钾溶液的pH为8.0。
优选的，色谱柱为4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱PRP-1。
优选的，所述检测波长为254nm。
优选的，所述流速为1.2ml/min。
优选的，所述进样量为20μl。
最优选的，本发明所述的方法，包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取盐酸土霉素待测样品44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
2)对照品溶液的制备：取盐酸土霉素对照品44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
3)测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录谱图。按外标法以峰面积计算，按干燥品计算盐酸土霉素含量。
其中，色谱条件如下：
色谱条件包括规格为4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱PRP-1，流动相为体积比为20：80的磷酸氢二钾(用氢氧化钠调pH8.0)和叔丁醇溶液的混合液，其中磷酸氢二钾的浓度为0.3mol/L，检测波长254nm，流速1.2ml/min，柱温60℃，进样量为20μl。
本发明所述磷酸氢二钾溶液与叔丁醇的体积为20：80，既能实现盐酸土霉素与杂质的良好分离度，也能让主峰快速出峰，缩短分析员检测时间，提高工作速率。所述磷酸氢二钾溶液浓度优选0.3mol/L，加入磷酸氢二钾作为改良剂，可以改善峰形，因此采用0.3mol/L为最终浓度。所述磷酸氢二钾溶液的pH为8.0。本发明所述流动相中使用氢氧化钠调节磷酸氢二钾溶液的pH为8.0，此条件下盐酸土霉素的溶解度较好，并且不超出色谱柱对流动相pH值承受范围。
与现有技术相比，本发明的效果和益处在于：
(1)溶剂峰及各杂质峰均不干扰盐酸土霉素含量的测定，原料药中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子好，系统适用性良好。
(2)本发明方法能测定盐酸土霉素的含量，该方法操作简单，精密度高，回收率高，稳定性和重复性好。
本发明最优选的方法是经过筛选获得的，筛选过程见本发明实施例。
本发明的方法和现有技术对照后，结果如下：
Figure BDA0002275901490000031
现有技术1为美国药典USP40-NF35文献方法
现有技术2为中国药典2015年版二部文献方法
由表中数据可知，与美国药典内容相比，本发明在与其他杂质峰分离度略占优势，有助于主峰和杂质峰的有效分离，且重复进样5次的重复性较好。与中国药典相比，本发明在保证分离度的前提下，主峰出峰时间较早，缩短检测分析时间。综上所述，本发明在多项指标上优于现有技术。
附图说明：
图1为溶剂空白的液相色谱图；
图2为盐酸土霉素对照品的液相色谱图；
图3为盐酸土霉素供试品的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
本发明使用的仪器为：高效液相色谱仪，日本岛津LC-20ATVP(泵)，SPD-20AVP(紫外检测器)，CBM-20AVP(控制器)，赛默飞变色龙网络版工作站(色谱工作站)；色谱柱：4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱PRP-1。
实施例1：使用高效液相色谱检测盐酸土霉素含量的方法
取100mL纯化水，加入5.23g磷酸氢二钾，溶解后加入氢氧化钠调节PH至8.0。
取400mL纯化水，加入120g叔丁醇，溶解后，加入100ml上述磷酸氢二钾溶液，混合均匀，过滤，制得流动相；
取1000mL纯化水，加入4.5mL浓盐酸，混合均匀，制得稀释溶液；
取盐酸土霉素约44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制得供试品溶液；
取盐酸土霉素对照品约44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，制得对照品溶液；
调节高效液相色谱仪的流速为1.2ml/min、检测波长254nm，取对照溶液20μl注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％；
取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
实施例2：磷酸氢二钾溶液和叔丁醇比例考察
使用根据实施例1制得的含0.3mol/L磷酸氢二钾溶液与叔丁醇配制体积比分别为10：90、20：80、30：70的三种流动相。其余条件与实施例1相同，不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表1。
表1不同流动相比例的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
Figure BDA0002275901490000051
由此可见，随着流动相中叔丁醇的减小，主峰保留时间有所延长，主峰与相邻杂质的分离度在磷酸氢二钾溶液与叔丁醇的比例为20：80时为最好，而且主峰的保留时间较磷酸氢二钾溶液与叔丁醇的比例为10:90和30:70时适中。出于对色谱系统的维护，磷酸氢二钾溶液与叔丁醇的比例为20：80优于磷酸氢二钾溶液与叔丁醇的比例为30：70，故其水相与有机相的比例为20:80时最优。
实施例3：对磷酸氢二钾溶液浓度的考察
取100mL纯化水，加入0.1mol(1.74g)、0.2mol(3.48g)、0.3mol(5.23g)和0.4mol(6.97g)磷酸氢二钾，溶解后加入氢氧化钠调节pH为8.0，取100ml上述溶液，与400ml叔丁醇溶液(浓度为0.3g/mL)混合，过滤，分别制得四种流动相。其余条件与实施例1相同。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表2。
表2不同磷酸氢二钾溶液浓度的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
Figure BDA0002275901490000052
Figure BDA0002275901490000061
随着磷酸氢二钾的浓度的增加，主峰保留时间相对提前，主峰与相邻杂质峰的分离度降低。当浓度为0.4mol/L时，主峰的保留时间较为合适，但是分离度较小。当浓度为0.3mol/L时，主峰与相邻杂质的分离度最好(分离度2.067)，故流动相中水相中的磷酸氢二钾的浓度选择0.3mol/L更优。
实施例4：对所述流动相中所加入的水溶液pH的考察
在实施例1所述的方法制备流动相后，加入氢氧化钠将所述水溶液pH分别调节为7.0、8.0、9.0，制得三种不同的流动相，其余条件如实施例1所述。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表3。
表3不同pH值条件下的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
Figure BDA0002275901490000062
随着流动相中pH值的增加，检出的杂质数量增加，主峰与相邻杂质峰的分离度增加，pH为7.0杂质数量最少，pH为8.0时检出杂质数量较多且主峰与前后的杂质的分离度较高，较pH9.0保留时间更合适，为了保护色谱柱，故流动相中水相的pH为8.0时最优，且未超过色谱柱对pH的承受范围。
实施例5：对流速的考察
根据权利要求1所述的检测方法，调整流速为1.0ml/min，1.2ml/min和1.4ml/min，考察不同的流速对分离效果的影响。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表4。
表4不同流速的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
流速(ml/min) 主峰保留时间(min) 分离度 杂质峰数量
1.0 7.921 1.988 2
1.2 6.834 2.078 3
1.4 5.776 1.575 3
随着流速的增加，主峰的保留时间缩短，主峰与相邻杂质峰的分离度略有降低，但均大于1.5，其中流速为1.2ml/min时分离度最高，且杂质峰较多。
实施例6：对检测波长的考察
检测波长分别设置为244nm、254nm和264nm，其余条件如实施例1。不同波长下检测结果的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表5。
波长(nm) 主峰保留时间(min) 分离度 杂质峰数量
244 6.829 2.089 2
254 6.835 2.064 3
264 6.838 2.011 2
244nm、264nm较254nm波长下，杂质数量减少，不能真实反映样品的含量情况，故选择254nm作为检测波长更合理。
实施例7：系统适用性检测
在如实施例1所述的液相色谱条件下，取稀释溶剂作为空白溶液，分别取空白溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，对照品溶液进样5次，记录色谱图。结果见表6。
表6盐酸土霉素含量流动相下的系统适用性
Figure BDA0002275901490000071
由试验结果知，溶剂峰及杂质峰均不干扰本品含量的测定，供试品中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子较好，系统适用性良好。
本发明所提供的使用高效液相色谱检测盐酸土霉素含量的方法，溶剂峰及杂质峰均不干扰本品有关物质的测定，供试品中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子好，系统适用性良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸土霉素的检测方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备；取盐酸土霉素，精密称定，置量瓶中，加盐酸溶液溶解并稀释；
2)对照品溶液的制备；取盐酸土霉素对照品，精密称定，置量瓶中，加盐酸溶液溶解并稀释；
3)将供试品溶液和对照品溶液分别注入高效液相色谱仪进行检测，其色谱条件如下：
流动相：体积比为10：90～30：70的磷酸氢二钾溶液和叔丁醇溶液；色谱柱：4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱；检测波长：244～264nm，流速：1.0～1.4ml/min，柱温：60℃，进样量：5～50μl，
其中磷酸氢二钾溶液的浓度为0.1～0.4mol/L；pH为8.0～9.0。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸氢二钾溶液的浓度为0.3mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸氢二钾溶液和叔丁醇溶液的体积比为20：80。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸氢二钾溶液的pH为8.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱PRP-1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测波长为254nm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流速为1.2ml/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述进样量为20μl。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取盐酸土霉素待测样品44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
2)对照品溶液的制备：取盐酸土霉素对照品44mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置10ml量瓶中，加0.05mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
3)测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录谱图，按外标法以峰面积计算，按干燥品计算盐酸土霉素含量；
其中，色谱条件如下：色谱条件包括规格为4.6mm×250mm，填装10μm的球形苯乙烯二乙烯苯共聚物填充柱PRP-1，流动相为体积比为20：80的磷酸氢二钾和叔丁醇溶液的混合液，其中磷酸氢二钾的浓度为0.3mol/L，检测波长254nm，流速1.2ml/min，柱温60℃，进样量为20μl。
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