CN110753689A - 用于生产杂环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生产可用作用于预防和/或治疗阿尔茨海默病等的药剂的杂环化合物的方法。本发明涉及一种生产1,5‑脱水‑2,4‑二脱氧‑2‑(4‑氟‑5‑甲基‑1‑氧代‑6‑(4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基)‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)‑L‑苏式‑戊糖醇或其盐的方法，其包括使4‑氟‑3‑羟基‑5‑甲基‑6‑[4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基]‑2‑苯并呋喃‑1(3H)‑酮或其盐、3‑氟‑2‑甲酰基‑4‑甲基‑5[4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物与2‑氨基‑1,5‑脱水‑2,4‑二脱氧‑L‑苏式‑戊糖醇反应。

Description

用于生产杂环化合物的方法
技术领域
本发明涉及生产可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等的杂环化合物的方法。
(发明背景)
已知1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇可用作用于预防和/或治疗阿尔茨海默病等的药剂(专利文献1)。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2015/163485
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供在不使用高毒性试剂的情况下以有效的方式(例如，在短步骤中，以高产率，以高度选择性的方式)生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇的方法。
解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究并发现可在不使用高毒性试剂的情况下以有效的方式(例如，在短步骤中，以高产率，以高度选择性的方式)生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇，这使得本发明得以完成。
因此，本发明提供以下内容。
一种生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇或其盐(本文中有时称为“化合物A”)的方法，其包括使4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物(本文中有时称为“PHBO”)与2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(本文有时称为“ATHP”)反应。
一种生产PHBO的方法，其包括使由式(I)表示的化合物
Figure GDA0002261772300000021
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环，
或其盐(本文中有时称为“化合物(I)”)，经受水解反应。
一种生产化合物(I)的方法，其包括使由式(II)表示的化合物
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环，
或其盐(本文中有时称为“化合物(II)”)，经受甲酰化反应。
一种生产PHBO的方法，其包括
步骤(i)：使化合物(II)经受甲酰化反应以获得化合物(I)的步骤，和
步骤(ii)：使化合物(I)经受水解反应的步骤。
一种生产化合物A的方法，其包括
步骤(i)：使化合物(II)经受甲酰化反应以获得化合物(I)的步骤，
步骤(ii)：使化合物(I)经受水解反应以获得PHBO的步骤，和
步骤(iii)：使PHBO与ATHP反应的步骤。
4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐。
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐。
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐。
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐。
一种生产PHBO的方法，其包括使由式(VIII)表示的化合物
Figure GDA0002261772300000041
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
或其盐(本文中有时称为“化合物(VIII)”)，经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应。
一种生产化合物(VIII)的方法，其包括使由式(IX)表示的化合物
Figure GDA0002261772300000042
其中
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，并且
R7是保护基团，
或其盐(本文中有时称为“化合物(IX)”)，经受还原反应。
一种生产化合物(IX)的方法，其包括使由式(X)表示的化合物
Figure GDA0002261772300000051
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团。
或其盐(本文中有时称为“化合物(X)”)，经受羟基基团的保护反应。
一种生产化合物(X)的方法，其包括使由式(XI)表示的化合物
Figure GDA0002261772300000052
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团。
或其盐(本文中有时称为“化合物(XI)”)，与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应。
一种生产化合物(IX)的方法，其包括
步骤(i)：包括使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，和
步骤(ii)：使化合物(X)经受羟基的保护反应的步骤。
一种生产化合物(VIII)的方法，其包括
步骤(i)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，
步骤(ii)：使化合物(X)经受羟基基团的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，和
步骤(iii)：使化合物(IX)经受还原反应的步骤。
一种生产PHBO的方法，其包括
步骤(i)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，
步骤(ii)：使化合物(X)经受羟基基团的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，
步骤(iii)：使化合物(IX)经受还原反应以获得化合物(VIII)的步骤，和
步骤(iv)：使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应的步骤。
一种生产化合物A的方法，其包括
步骤(i)：包括使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，
步骤(ii)：使化合物(X)经受羟基基团的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，
步骤(iii)：使化合物(IX)经受还原反应以获得化合物(VIII)的步骤，
步骤(iv)：使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应以获得PHBO的步骤，和
步骤(v)：使PHBO与ATHP反应的步骤。
发明效果
根据本发明，可在不使用高毒性试剂的情况下以有效的方式(例如，在短步骤中，以高产率，以高度选择性的方式)生产可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病等的1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇。
高毒性试剂的实例包括锡和锇。在本发明中，可避免与使用这些试剂相关的风险(例如，目标产品的制造商的暴露风险、目标产品的污染风险)。
附图说明
[图1]
图1是显示实施例8中使用的反应装置(流动反应器)的示意图。在该图中，Me意指甲基基团，并且i-Pr意指异丙基基团。
[图2]
图2是显示实施例9中使用的反应装置(流动反应器)的示意图。在该图中，Me意指甲基基团，并且i-Pr意指异丙基基团。
具体实施方式
下文详细解释本发明。
下文详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基基团。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基基团”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基基团”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基基团”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基基团”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基基团”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基基团”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基基团。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷氧基基团”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基基团”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基基团”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基基团。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基基团”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基基团”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基基团”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基基团”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基基团”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括任选具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基基团”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“烃基基团”(包括“任选取代的烃基基团”的“烃基基团”)的实例包括C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C2-6炔基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基基团。
在本说明书中，“任选取代的烃基基团”的实例包括任选具有选自以下取代基组A的取代基的烃基基团。
[取代基A]
(1)卤素原子，
(2)硝基基团，
(3)氰基基团，
(4)氧代基团，
(5)羟基基团，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基基团，
(7)C6-14芳氧基基团(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基基团(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环基氧基基团(例如，吡啶氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环基氧基基团(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基基团(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基基团(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基基团(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基基团(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基基团(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰氧基基团(例如，烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基基团(例如，吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基基团(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基基团取代的C6-14芳基磺酰氧基基团(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基基团，
(21)5至14元芳族杂环基，
(22)3至14元非芳族杂环基，
(23)甲酰基基团，
(24)羧基基团，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基基团，
(26)C6-14芳基-羰基基团，
(27)5至14元芳族杂环基羰基基团，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基基团，
(29)C1-6烷氧基-羰基基团，
(30)C6-14芳氧基-羰基基团(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基基团(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基基团，
(33)硫代氨基甲酰基基团，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基基团，
(39)C6-14芳基磺酰基基团，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基基团(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基基团，
(42)C6-14芳基亚磺酰基基团(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基基团(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基基团，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基基团(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基基团(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基基团(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基基团(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基基团，
(50)C1-6烷基-羰基氨基基团(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基基团(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选被C1-6烷基基团取代的C6-14芳基磺酰基氨基基团(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基基团，
(58)C2-6烯基基团，
(59)C2-6炔基基团，
(60)C3-10环烷基基团，
(61)C3-10环烯基基团，和
(62)C6-14芳基基团。
“任选取代的烃基基团”中的上述取代基的数目为例如1至5，优选1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可相同或不同。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5至14元芳族杂环基”)的实例包括含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环基。
“芳族杂环基”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和
8至14元稠合多环(优选双-或三-环)芳族杂环基，如苯并噻吩基、苯β并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基，噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3至14元非芳族杂环基”)的实例包括含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基，如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚氮杂基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；和
9至14元稠合多环(优选双-或三-环)非芳族杂环基，如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩基[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基(tetrahydroacrydinyl)、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“任选取代的羟基基团”的实例包括任选具有“选自以下的取代基”的羟基基团：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元芳族杂环基羰基基团、3至14元非芳族杂环羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5至14元芳族杂环基基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C6-14芳基磺酰基基团，其各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的羟基基团的优选实例包括羟基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷氧基基团(例如，环己氧基)、C6-14芳氧基基团(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基基团(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基基团(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰氧基基团(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基基团(例如，苄基羰氧基)、5至14元芳族杂环基羰氧基基团(例如，烟酰基氧基)、3至14元非芳族杂环基羰氧基基团(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基基团(例如，叔丁氧基羰氧基)、5至14元芳族杂环基氧基基团(例如，吡啶氧基)、氨基甲酰氧基基团、C1-6烷基-氨基甲酰氧基基团(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基基团(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基基团(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C6-14芳基磺酰氧基基团(例如，苯基磺酰氧基)。
下文详细解释式(I)、(II)和(VIII)-(XI)中每个符号的定义。
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基，或R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环。
由R1或R2表示的“任选取代的烃基”优选C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C3-10环烷基、C6-14芳基(例如，苯基)或C7-16芳烷基，更优选C1-6烷基，仍更优选异丙基。
由R1和R2与相邻的氮原子一起形成的“3至8元单环含氮非芳族杂环”的优选实例包括吡咯烷环、哌啶环、吗啉环等。
R1和R2优选各自独立地为氢原子，C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基)或者C6-14芳基(优选苯基)，或R1和R2与相邻的氮原子一起形成3-8元单环含氮非芳族杂环(优选吡咯烷环)。R1和R2更优选各自独立地为C1-6烷基(优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，仍更优选两种异丙基。
在化合物(I)中，当R1和R2中的一个是氢原子时，如下所示，甲酰基和酰胺基可彼此键合以形成闭环结构。具有此类闭环结构的化合物也涵盖在化合物(I)中。
Figure GDA0002261772300000181
其中所述符号如上文所定义。
在优选的实施方案中，
化合物(I)是3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐，优选3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺，并且
化合物(II)是3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐，优选3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺。
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
由R6表示的“任选取代的C1-6烷基”优选是C1-6烷基基团(例如，乙基、叔丁基)，更优选叔丁基。
R7是保护基团。
由R7表示的“保护基团”的实例包括通常在本领域中用作羟基的保护基团的那些。由R7表示的“保护基团”优选C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，更优选甲基羰基。
当化合物(I)、化合物(II)或化合物(VIII)-(XI)呈盐的形式时，此类盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。
金属盐的优选实例包括碱金属盐，如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。
与无机酸的盐的优选实例包括与氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸(phosphorus acid)、碳酸、重碳酸等的盐。
与有机酸的盐的优选实例包括与羧酸(即具有1个或多个羧基的有机化合物；其具体实例包括甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等)；和磺酸(即具有1个或更多个磺基的有机化合物；其具体实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等)的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
化合物(I)、化合物(II)和化合物(VIII)-(XI)可含有异构体，如对映异构体或非对映异构体等。所有此类异构体和其混合物也涵盖在化合物(I)、(II)和(VIII)-(XI)中。此外，当化合物(I)、化合物(II)和化合物(VIII)-(XI)可能由于构象或互变异构现象而含有异构体时，此类异构体和其混合物也涵盖在化合物(I)、(II)和(VIII)-(XI)中。
化合物(I)、化合物(II)和化合物(VIII)-(XI)可各自为溶剂合物(例如，水合物、乙醇合物等)或非溶剂合物(例如，非水合物等)，并且两者均涵盖在化合物(I)、(II)和(VIII)-(XI)中。
以同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等标记的化合物也涵盖在化合物(I)、化合物(II)和化合物(VIII)-(XI)中。
下文详细解释本发明的生产方法。
(生产方法A)
本发明是生产化合物A的方法，其包括使PHBO与ATHP反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(iii))。
Figure GDA0002261772300000211
步骤(iii)对应于下述生产方法中的步骤06。
作为PHBO，可使用4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐以及它们以任何比率的混合物。盐的实例包括作为化合物(I)或(II)的盐举例说明的那些。
PHBO优选3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐，更优选3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐。
化合物A的盐的实例包括来自作为化合物(I)的盐等举例说明的那些中的药学上可接受的盐。化合物A优选1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇。
(生产方法B)
本发明还涉及生产PHBO的方法，其包括使化合物(I)经受水解反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(ii))。
Figure GDA0002261772300000221
其中所述符号如上文所定义。
步骤(ii)对应于下述生产方法中的步骤05。
(生产方法C)
本发明还涉及生产化合物(I)的方法，其包括使化合物(II)经受甲酰化反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(i))。
Figure GDA0002261772300000222
其中所述符号如上文所定义。
步骤(i)对应于下述生产方法中的步骤04(包括步骤04-1)。
步骤(i)的另一实施方案是连续生产方法，其包括使化合物(II)在流动反应器中经受甲酰化反应。
(生产方法D)
本发明还涉及生产PHBO的方法，其包括步骤(i)：使化合物(II)经受甲酰化反应以获得化合物(I)的步骤和步骤(ii)：使化合物(I)经受水解反应的步骤。
上述反应的方案如下所示。
Figure GDA0002261772300000231
其中所述符号如上文所定义。
步骤(i)和步骤(ii)分别对应于下述生产方法中的步骤04(包括步骤04-1)和05。
(生产方法E)
本发明还涉及生产化合物A的方法，其包括步骤(i)：使化合物(II)经受甲酰化反应以获得化合物(I)的步骤，步骤(ii)：使化合物(I)经受水解反应以获得PHBO的步骤，和步骤(iii)：使PHBO与ATHP反应的步骤。
上述反应的方案如下所示。
Figure GDA0002261772300000232
其中所述符号如上文所定义。
步骤(i)、步骤(ii)和步骤(iii)分别对应于下述生产方法中的步骤04(包括步骤04-1)、05和06。
PHBO中涵盖的4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐是新颖化合物。
PHBO中涵盖的3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐也是新颖化合物。
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(化合物(I)，其中R1和R2均为异丙基)或其盐也是新颖化合物。
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(化合物(II)，其中R1和R2均为异丙基)或其盐也是新颖化合物。
可根据以下方案中所示的生产方法来生产化合物A。
在以下方案中所示的生产方法中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。
Figure GDA0002261772300000241
其中
R1和R2如上文所定义，
R3和R4各自独立地为氢原子或任选取代的烃基，或R3和R4与相邻的硼原子一起形成3至8元单环含硼非芳族杂环或9至14元稠合二环含硼非芳族杂环，
R5是(1)氢原子、(2)任选取代的C1-6烷氧基、(3)任选被1至3个选自(i)C1-6烷基和(ii)苯基的取代基取代的硅、(4)任选被1至3个选自C1-6烷氧基和羟基或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基的取代基取代的硼原子，并且
X是卤素原子或任选取代的羟基。
由R3或R4表示的任选取代的烃基优选C1-6烷基(优选异丙基)。
由R5表示的任选取代的C1-6烷氧基的实例包括任选具有1至3个选自上述取代基组A的取代基的C1-6烷氧基。其中，优选C1-6烷氧基(优选异丙氧基)。
上述3至8元单环含硼非芳族杂环的实例包括含有至少一个硼原子(优选一个)作为环构成原子的3至8元单环非芳族杂环。除硼原子外，3至8元单环含硼非芳族杂环任选地还含有氮原子、硫原子和/或氧原子、优选氧原子作为环构成原子。
上述9至14元稠合二环含硼非芳族杂环的实例包括含有至少一个硼原子(优选一个)作为环构成原子的9至14元稠合二环非芳族杂环。除硼原子外，9至14元稠合二环含硼非芳族杂环任选地还含有氮原子、硫原子和/或氧原子、优选氧原子作为环构成原子。
X优选卤素原子(优选氯原子)。
下文详细解释上述生产方法的每个步骤中使用的试剂和条件。
[步骤01]
在该步骤中，通过使3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸或其盐(本文中有时称为“FIMA”)与由式(V)表示的化合物或其盐(本文中有时称为“化合物(V)”)反应生产由式(III)表示的化合物或其盐(在本文中有时称为“化合物(III)”)。
步骤01包括例如以下步骤01-1、01-2、01-3和01-4。
[步骤01-1]
步骤01的反应可通过将FIMA转化为酰氯、然后使所获得的酰氯与化合物(V)反应来进行。
[步骤01-1-1]
使用氯化剂进行步骤01-1中向酰氯的转化。如果期望，可在催化剂存在下进行反应。
氯化剂的实例包括三氯氧化磷、草酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氧化二磷等。
催化剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等。
虽然待使用的氯化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。氯化剂可用作溶剂。
虽然待使用的催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.001至1mol，优选0.01至0.5mol。
在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行向酰氯的转化。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行向酰氯的转化。
虽然反应时间取决于氯化剂、催化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤01-1-2]
可在碱存在下进行步骤01-1中酰氯和化合物(V)的反应。
碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯等；碱金属C1-6醇盐，如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；碱金属硫代C1-6醇盐，如甲硫醇钠等；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；乙酸盐，乙酸钠、乙酸钾等；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸钠等；和磷酸一氢盐，如磷酸一氢钾、磷酸一氢钠等。
有机碱的实例包括脂族胺，如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯等；芳族胺，如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等；和碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
虽然待使用的化合物(V)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质酰氯，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质酰氯，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
酰氯和化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷；水等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
酰氯和化合物(V)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于碱、化合物(V)和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤01-2]
步骤01的反应还可通过将FIMA转化为活性酸酐、然后使所获得的活性酸酐与化合物(V)反应来进行。
[步骤01-2-1]
可在碱存在下使用活性酸酐形成剂进行步骤01-2中向活性酸酐的转化。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
活性酸酐形成剂的实例包括酰氯，如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、新戊酰氯等；羰基二咪唑等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的活性酸酐形成剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。
在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行向活性酸酐的转化。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行向活性酸酐的转化。
虽然反应时间取决于碱、活性酸酐形成剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤01-2-2]
可在碱存在下进行步骤01-2中活性酸酐和化合物(V)的反应。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质活性酸酐，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的化合物(V)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质活性酸酐，0.1至10mol，优选1至5mol。
活性酸酐和化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
活性酸酐和化合物(V)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于碱、化合物(V)和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤01-3]
步骤01的反应还可通过使用缩合剂使FIMA和化合物(V)反应来进行。
使用缩合剂的反应可在碱和添加剂的存在下进行。
缩合剂的实例包括1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(N-琥珀酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、S-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲鎓四氟硼酸盐、O-[2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、2-氟-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐等。如果期望，缩合剂可用作其两种或更多种的混合物。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
添加剂的实例包括1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺基酯等。
虽然待使用的缩合剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的化合物(V)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。
使用缩合剂与化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
使用缩合剂与化合物(V)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于缩合剂、碱、添加剂、化合物(V)和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤01-4]
步骤01的反应还可通过使用酸使FIMA和化合物(V)反应来进行。
酸的实例包括硼烷，如儿茶酚硼烷、硼烷-三甲胺络合物、硼烷-四氢呋喃络合物等，硼酸三烷基酯，如硼酸三甲酯、硼酸异丙酯、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯等；三氟化硼-乙醚络合物、2,4,6-三(3,4,5-三氟苯基)环硼氧烷和硼酸。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。酸可用作溶剂。
虽然待使用的化合物(V)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质FIMA，0.1至10mol，优选1至5mol。
使用酸与化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
使用酸与化合物(V)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于酸、化合物(V)和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
在式(III)中，其中R1和R2均为异丙基的化合物：
Figure GDA0002261772300000331
或其盐是新颖化合物。
[步骤02]
在该步骤中，通过使化合物(III)与硼化剂(VI)反应来生产由式(IV)表示的化合物或其盐(本文中有时称为“化合物(IV)”)。
步骤02包括例如以下步骤02-1、02-2、02-3和02-4。
[步骤02-1]
步骤02的反应可通过用金属活化化合物(III)，然后使所得化合物与硼化剂(VI)反应来进行。如果期望，可在添加剂存在下进行反应。
金属的实例包括碱金属，如锂、钠、钾等；和碱土金属，如镁等。
硼化剂(VI)的优选实例包括硼酸三-C1-6烷基酯，如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯等；和异丙氧基硼酸频哪醇酯。
添加剂的实例包括碘、1,2-二溴乙烷、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等。
虽然待使用的金属的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的硼化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.001至10mol，优选0.01至1mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
反应通常在低温或高温、优选-100℃-200℃、更优选-80℃-150℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(III)、金属、硼化剂、添加剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤02-2]
步骤02的反应还可通过使化合物(III)与有机金属试剂反应、然后使所得化合物与硼化剂(VI)反应来进行。
有机金属试剂的实例包括烷基锂，如甲基锂、正丁基锂、环己基锂等，芳基锂，如苯基锂等，酰胺锂，如二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂等，烷基镁，如异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂络合物等，和酰胺镁，如二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、双(异丙基氨基)镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基溴化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物等。
虽然待使用的有机金属试剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的硼化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤02-1中举例说明的那些。
通常在-100℃-200℃、优选-80℃-150℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(III)、有机金属试剂、硼化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤02-3]
步骤02的反应还可通过使用金属催化剂在碱存在下使化合物(III)与硼化剂(VI)反应来进行。如果期望，可通过添加添加剂进行反应。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
金属催化剂的实例包括钯催化剂，如四(三苯基膦)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯等；镍催化剂，如溴化镍、双(三苯基膦)二氯化镍(II)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)、双(1,5-环辛二烯)镍(0)等；铜催化剂，如氯化铜、碘化铜、氧化铜、乙酸铜等；和铁催化剂，如溴化铁、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯铁(II)、[1,2-双(二环己基膦基)乙烷]二氯铁(II)等。
添加剂的实例包括2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(下文有时称为BINAP)；在BINAP的萘基环上具有取代基如C1-6烷基、C6-14芳基等的BINAP衍生物，例如，2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联萘；BINAP的萘基环被部分氢化的BINAP衍生物，例如，2,2’-双(二苯基膦基)-5,6,7,8,5’,6’,7’,8’-八氢-1,1’-联萘(H8BINAP)；在BINAP的磷原子上的苯环上具有1至5个取代基如C1-6烷基、卤素原子、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、吡咯烷基等的BINAP衍生物，例如，2,2’-双[双(4-氯苯基)膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双(二-对甲苯基膦基)-1,1’-联萘(tol-BINAP)、2,2’-双[双(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘(xyl-BINAP)、2,2’-双[双(3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二-叔丁基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二乙基氨基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双[4-(吡咯烷-1-基)苯基]膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双(二-对甲氧基苯基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1’-联萘(DTBM-BINAP)；2,2’-双(二环己基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联苯(BICHEP)、2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基联苯(MeO-BIPHEP)、2,3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1-环己基-1,2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)、1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)、1,2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)、2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)、在SKEWPHOS的磷原子上的苯环上具有1至5个取代基如C1-6烷基等的SKEWPHOS衍生物、1-[1’,2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙二胺(BPPFA)、1-取代-3,4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)、2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、取代-1,2-双磷杂环戊烷基苯(substituted-1,2-bisphospholanobenzene)(DuPHOS)、取代-1,2-双磷杂环戊烷基乙烷(substituted-1,2-bisphospholanoethane)(BPE)、5,6-双(二苯基膦基)-2-降冰片烯(NORPHOS)、N,N’-双(二苯基膦基)-N,N’-双(1-苯基乙基)乙二胺(PNNP)、2,2’-二苯基膦基-1,1’-联环戊基(BICP)、4,12-双(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳烷(PhanePHOS)、N-取代-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(BoPhoz)、1-[2-(二取代-膦基)二茂铁基]乙基-二取代-膦(Josiphos)、1-[2-(2’-二取代-膦基苯基)二茂铁基]乙基-二取代-膦(Walphos)、2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-1,1’-双(二取代-膦基)二茂铁(Mandyphos)、二取代-膦基-2-[α-(N,N-二甲基氨基)-o-二取代-膦基苯基-甲基]二茂铁(Taniaphos)、1,1-双(二取代-磷杂环丁烷基)二茂铁(1,1-bis(disubstituted-phosphotano)ferrocene)(FerroTANE)、7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-4,4’-二甲基-8,8’-二(2H-1,4-苯并噁嗪)(Solphos)等。
硼化剂(VI)的优选实例包括二硼，如双(频哪醇合)二硼、四羟基二硼、双(新戊基二醇合)二硼、双(己二醇合)二硼、双(儿茶酚合)二硼等，硼酸三-C1-6烷基酯，如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯等；甲硅烷基硼，如2-(二甲基苯基甲硅烷基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷等；和硼烷，如频哪醇硼烷等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的金属催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.0001至1mol，优选0.01至0.1mol。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.0001至1mol，优选0.01至0.1mol。
虽然待使用的硼化剂(VI)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(III)，0.1至10mol，优选1至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
通常在-100℃-200℃、优选-80℃-150℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(III)、碱、金属催化剂、添加剂、硼化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-10h。
[步骤02-4]
步骤02的反应还可通过在光辐照下使化合物(III)与硼化剂(VI)反应来进行。通过光辐照的方法可根据Journal of the American Chemical Society 2016,138,2985-2988或Organic Letters 2016,18,5248-5251中所述的方法或与其类似的方法进行。
在式(IV)中，其中R1和R2都是异丙基并且R3和R4都是氢原子的化合物：
Figure GDA0002261772300000391
或其盐是新颖化合物。
[步骤03]
在该步骤中，通过使化合物(IV)与由式(VII)表示的化合物或其盐(本文中有时称为“化合物(VII)”)反应来生产化合物(II)。
如果期望，化合物(IV)与化合物(VII)的反应可在金属催化剂和碱的存在下进行。如果期望，可通过添加添加剂进行反应。当不使用金属催化剂时，可根据TetrahedronLetters 2016,57,4142-4144中所述的方法或与其类似的方法进行反应。
金属催化剂的实例包括钯催化剂，如氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯等，铜催化剂，如氯化铜、碘化铜等，铁催化剂，如三(2,4-戊二酮基)铁、1,2-亚苯基双[二苯基]膦铁络合物等等。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
添加剂的实例包括在上述步骤02-3中举例说明的那些。
虽然待使用的金属催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(IV)，0.0001至1mol，优选0.01至0.1mol。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(IV)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(IV)，0.0001至1mol，优选0.01至0.1mol。
虽然待使用的化合物(VII)的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(IV)，0.1至10mol，优选1至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(IV)、化合物(VII)、金属催化剂、碱、添加剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤04]
在该步骤中，通过使化合物(II)经受甲酰化反应来生产化合物(I)。
通常使用甲酰化剂进行反应。
优选在有机金属试剂存在下进行反应。
有机金属试剂的实例包括在上述步骤02-2中举例说明的那些。
有机金属试剂的优选实例包括正丁基锂、二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。其中，优选正丁基锂、二异丙基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。更优选正丁基锂、二异丙基酰胺锂和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。
使用2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物作为有机金属试剂使得能够进行高纯度的化合物(I)的高产率生产。
甲酰化剂的实例包括N,N-二取代的甲酰胺，如二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶等；甲酸酯，如甲酸甲酯、甲酸乙酯等；原甲酸酯，如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等；和N-乙氧基亚甲基苯胺等。其中，优选二甲基甲酰胺。
虽然待使用的有机金属试剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(II)，0.1至100mol，优选1至10mol。
虽然待使用的甲酰化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(II)，0.1至40mol，优选1至10mol。
有机金属试剂和甲酰化剂可各自在一个批次中或在数个批次中添加。或者，可在有机金属试剂存在下添加甲酰化剂，或者可在甲酰化剂存在下添加有机金属试剂。
例如，当在二甲基甲酰胺存在下添加正丁基锂时，向二甲基甲酰胺中添加二异丙胺使得能够进行高纯度的化合物(I)的高产率生产。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。溶剂优选四氢呋喃。
通常在-100℃-150℃、优选-20℃-50℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(II)、有机金属试剂、甲酰化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤04-1]
流动化学技术可应用于步骤04。
作为流动化学技术，采用化学合成领域中常用的方法。
具体地，将化合物(II)溶解在对反应呈惰性的上述溶剂中，将所得溶液供应至管式反应器，并将有机金属试剂和甲酰化剂相继添加至流经反应器的溶液，从而可在极短的时间内进行在步骤04中详细解释的化合物(II)的甲酰化反应。
当采用流动化学技术时，有机金属试剂的优选实例包括正丁基锂、二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。其中，优选正丁基锂。
当采用流动化学技术时，虽然待使用的有机金属试剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(II)，0.1至20mol，优选1.0至3.0mol。
当采用流动化学技术时，虽然待使用的甲酰化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(II)，0.1至40mol，优选1至33mol。
当采用流动化学技术时，通常在-100℃-30℃、优选-60℃-0℃下进行反应。
当采用流动化学技术时，虽然反应时间取决于化合物(II)、有机金属试剂、甲酰化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为0.01sec-1min，优选0.01sec-1sec。
[步骤05]
在该步骤中，通过使化合物(I)经受水解反应来生产PHBO。
如果期望，可在酸或碱存在下进行反应。如果期望，可通过添加添加剂进行反应。
酸的实例包括无机酸，如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸等；磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸；羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等；酸性氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸等；和磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。如果期望，酸可用作其两种或更多种的混合物。
碱的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
添加剂的实例包括钠盐，如氯化钠、溴化钠、碘化钠等，和钾盐，如氯化钾、溴化钾、碘化钾等。其中，优选溴化钠。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(I)，0.1至10000mol，优选1至10mol。酸可用作溶剂。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(I)，0.1至10000mol，优选1至10mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(I)，0.1至10mol，优选1至5mol。
优选在酸存在下进行该反应。酸优选氢溴酸、硫酸或对甲苯磺酸。
例如，氢溴酸和对甲苯磺酸作为酸的组合用途使用能够抑制杂质的产生。
例如，在硫酸和溴化钠存在下的反应使得能够抑制杂质的产生，从而可生产高纯度的PHBO。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤01-1-2中举例说明的那些。
通常在-20℃-200℃、优选0℃-150℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(I)、酸、碱、添加剂、溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-12h。
[步骤06]
在该步骤中，通过使PHBO与ATHP反应来生产化合物A。
优选在还原剂存在下进行反应。
还原剂的实例包括金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，硼烷，如硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-硼烷络合物、5-乙基-2-甲基吡啶-硼烷络合物等。如果期望，还原剂可用作其两种或更多种的混合物。或者，作为还原剂，氢可与金属催化剂如钯碳、铂碳、雷尼镍(Raney nickel)等一起使用。还原剂优选三乙酰氧基硼氢化钠。
虽然待使用的还原剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质PHBO，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的ATHP的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质PHBO，0.1至10mol，优选1至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷；水；乙酸等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。溶剂优选四氢呋喃和乙酸的任何比率的混合物。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应。
虽然反应时间取决于还原剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-3h。
在该反应中，当使用3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐作为PHBO时，在碱性条件下洗涤反应粗制产物使得能够生产高纯度的化合物A。优选使用氨水进行碱性条件下的洗涤。
(生产方法F)
本发明还涉及生产PHBO的方法，其包括使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(iv-1))。
Figure GDA0002261772300000471
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团。
步骤(iv-1)对应于下述生产方法中的步骤10。
(生产方法G)
本发明还涉及生产化合物(VIII)的方法，其包括使化合物(IX)经受还原反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(iii-1))。
Figure GDA0002261772300000472
其中R6如上文所定义，并且R7是保护基团。
步骤(iii-1)对应于下述生产方法中的步骤09(包括步骤09-1)。
(生产方法H)
本发明还涉及生产化合物(IX)的方法，其包括使化合物(X)经受羟基的保护反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(ii-1))。
Figure GDA0002261772300000481
其中所述符号如上文所定义。
步骤(ii-1)对应于下述生产方法中的步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)。
(生产方法I)
本发明还涉及生产化合物(X)的方法，其包括使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应。
上述反应的方案如下所示(下文称为步骤(i-1))。
Figure GDA0002261772300000482
其中所述符号如上文所定义。
步骤(i-1)对应于下述生产方法中的步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)。
(生产方法J)
本发明还涉及生产化合物(IX)的方法，其包括步骤(i-1)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，和步骤(ii-1)：使化合物(X)经受羟基的保护反应的步骤。
步骤(i-1)和步骤(ii-1)分别对应于下述生产方法中的步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)和步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)。
(生产方法K)
本发明还涉及生产化合物(VIII)的方法，其包括步骤(i-1)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，步骤(ii-1)：使化合物(X)经受羟基的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，和步骤(iii-1)：使化合物(IX)经受还原反应的步骤。
步骤(i-1)、步骤(ii-1)和步骤(iii-1)分别对应于下述生产方法中的步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)、步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)和步骤09(包括步骤09-1)。
(生产方法L)
本发明还涉及生产PHBO的方法，其包括步骤(i-1)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，步骤(ii-1)：使化合物(X)经受羟基的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，步骤(iii-1)：使化合物(IX)经受还原反应以获得化合物(VIII)的步骤，和步骤(iv-1)：使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应的步骤。
步骤(i-1)、步骤(ii-1)、步骤(iii-1)和步骤(iv-1)分别对应于下述生产方法中的步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)、步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)、步骤09(包括步骤09-1)和步骤10。
(生产方法M)
本发明还涉及生产化合物A的方法，其包括步骤(i-1)：使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(X)的步骤，步骤(ii-1)：使化合物(X)经受羟基的保护反应以获得化合物(IX)的步骤，步骤(iii-1)：使化合物(IX)经受还原反应的步骤获得化合物(VIII)的步骤，步骤(iv-1)：使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应以获得PHBO的步骤，和步骤(v-1)：使PHBO与ATHP反应的步骤。
步骤(i-1)、步骤(ii-1)、步骤(iii-1)和步骤(iv-1)分别对应于下述生产方法中的步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)、步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)、步骤09(包括步骤09-1)和步骤10。
步骤(v-1)对应于下述生产方法中的步骤06。
可根据以下方案中所示的生产方法来生产化合物A。
在以下方案中所示的生产方法中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。
Figure GDA0002261772300000511
其中
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，并且
R7是保护基团。
下文详细解释上述生产方法的每个步骤中使用的试剂和条件。
[步骤07]
在该步骤中，通过使化合物(XI)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应来生产化合物(X)。
步骤07包括例如以下步骤07-1和步骤07-2。
[步骤07-1]
步骤07的反应可通过用金属活化化合物(XI)、然后使所得化合物与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应来进行。如果期望，可在添加剂存在下进行反应。
金属的实例包括碱金属，如锂、钠、钾等；和碱土金属，如镁等。
添加剂的实例包括碘、1,2-二溴乙烷、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等。
虽然待使用的金属的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(XI)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(XI)，0.1至10mol，优选0.9至5mol。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(XI)，0.001至10mol，优选0.01至1mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
反应通常在低温或高温、优选-100℃-200℃、更优选-80℃-150℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(XI)、金属、添加剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤07-2]
步骤07的反应还可通过使化合物(XI)与有机金属试剂反应、然后使所得化合物与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应来进行。
有机金属试剂的实例包括烷基锂，如甲基锂、正丁基锂、环己基锂等，芳基锂，如苯基锂等，酰胺锂，如二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂等，烷基镁，如异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂络合物等，和酰胺镁，如二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、双(异丙基氨基)镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基溴化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物等。其中，优选异丙基溴化镁和异丙基氯化镁-氯化锂络合物。
虽然待使用的有机金属试剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(XI)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(XI)，0.1至10mol，优选0.9至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤07-1中举例说明的那些。其中，优选四氢呋喃。
通常在-100℃-200℃、优选-80℃-150℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(XI)、有机金属试剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08]
在该步骤中，例如通过使化合物(X)经受羟基的保护反应来生产化合物(IX)。
步骤08包括例如以下步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6。
[步骤08-1]
步骤08的反应可通过例如使化合物(X)与酐在碱存在下反应来进行。如果期望，可在催化剂存在下进行反应。
碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯等；碱金属C1-6醇盐，如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；碱金属硫代C1-6醇盐，如甲硫醇钠等；碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；乙酸盐，乙酸钠、乙酸钾等；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸钠等；和磷酸一氢盐，如磷酸一氢钾、磷酸一氢钠等。
有机碱的实例包括脂族胺，如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯等；芳族胺，如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等；和碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
酐的实例包括羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、新戊酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酸酐等，磺酸酐，如甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等，和二碳酸二叔丁酯。
催化剂的实例包括N,N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的酐的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.001至1mol，优选0.01至0.5mol。
该反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷；水等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(X)、酐、碱、催化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-2]
步骤08的反应还可通过使化合物(X)与酰氯在碱存在下反应来进行。
碱的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
酰氯的实例包括羧酰氯，如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯等，磺酰氯，如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯等，和酰氯，如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的酰氯的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
该反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(X)、酰氯、碱和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-3]
步骤08的反应还可通过将酸转化为酰氯并使所获得的酰氯与化合物(X)反应来进行。
[步骤08-3-1]
使用氯化剂进行步骤08-3中酸向酰氯的转化。如果期望，可在催化剂存在下进行反应。
酸的实例包括羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、三氟乙酸、苯甲酸等；磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等等。
氯化剂的实例包括三氯氧化磷、草酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氧化二磷等。
催化剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等。
虽然待使用的氯化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的酸，0.1至10mol，优选1至5mol。氯化剂可用作溶剂。
虽然待使用的催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的酸，0.001至1mol，优选0.01至0.5mol。
在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行向酰氯的转化。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行向酰氯的转化。
虽然反应时间取决于酸、氯化剂、催化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-3-2]
可在碱存在下进行步骤08-3中酰氯和化合物(X)的反应。
碱的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
在该步骤中使用的碱优选叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
虽然待使用的酰氯的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
酰氯和化合物(X)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
酰氯和化合物(X)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(X)、酰氯、碱和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-4]
步骤08的反应还可通过将酸转化为活性酸酐、然后使所获得的活性酸酐与化合物(X)反应来进行。
[步骤08-4-1]
可在碱存在下使用活性酸酐形成剂进行步骤08-4中酸向活性酸酐的转化。
酸的实例包括在上述步骤08-3-1中举例说明的那些。
碱的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
活性酸酐形成剂的实例包括酰氯，如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、新戊酰氯等；二碳酸二叔丁酯、羰基二咪唑等。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的酸，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的活性酸酐形成剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的酸，0.1至10mol，优选1至5mol。
在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行向活性酸酐的转化。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行向活性酸酐的转化。
虽然反应时间取决于酸、碱、活性酸酐形成剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-4-2]
可在碱存在下进行步骤08-4中活性酸酐和化合物(X)的反应。如果期望，可在催化剂存在下进行反应。
碱的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
碱优选叔胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
催化剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的活性酸酐，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的活性酸酐的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的催化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.001至1mol，优选0.01至0.5mol。
活性酸酐和化合物(X)的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
活性酸酐和化合物(X)的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(X)、活性酸酐、碱、催化剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-5]
步骤08的反应还可通过使用缩合剂使化合物(X)与酸反应来进行。
使用缩合剂的反应还可在碱和添加剂的存在下进行。
酸的实例包括在上述步骤08-3-1中举例说明的那些。
缩合剂的实例包括1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(N-琥珀酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、S-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲鎓四氟硼酸盐、O-[2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、2-氟-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐等。如果期望，缩合剂可用作其两种或更多种的混合物。
碱的实例包括在上述步骤08-1中举例说明的那些。
碱优选叔胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。
添加剂的实例包括1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺基酯等。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的缩合剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。有机碱可用作溶剂。
虽然待使用的添加剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
使用缩合剂的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。
使用缩合剂的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(X)、酸、缩合剂、碱、添加剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤08-6]
步骤08的反应还可通过使用硼酸使化合物(X)与酸反应来进行。
酸的实例包括在上述步骤08-3-1中举例说明的那些。
硼酸的实例包括硼酸三-C1-6烷基酯，如硼酸三甲酯、硼酸异丙酯、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯等；三氟化硼-乙醚络合物、2,4,6-三(3,4,5-三氟苯基)环硼氧烷和硼酸。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。
虽然待使用的硼酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(X)，0.1至10mol，优选1至5mol。酸可用作溶剂。
使用硼酸的反应在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤08-5中举例说明的那些。
使用硼酸的反应通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行。
虽然反应时间取决于化合物(X)、酸、硼酸和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
[步骤09]
在该步骤中，通过使化合物(IX)经受还原反应来生产化合物(VIII)。
优选在还原剂存在下进行反应。
还原剂的实例包括金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，三乙基硅烷等。如果期望，还原剂可在酸如三氟硼烷-醚络合物、氯化铝、三氟乙酸等存在下使用。或者，作为还原剂，氢可与金属催化剂如钯碳、铂碳、雷尼镍(Raney nickel)等一起使用。其中，氢优选与钯碳一起用作还原剂。
虽然待使用的还原剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(IX)，0.01至10mol，优选1至5mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亚砜，如二甲亚砜等；砜，如二甲砜、环丁砜等；酮，如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮等；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等；硝基甲烷；水；乙酸等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。溶剂优选甲醇，或乙醇和四氢呋喃的任何比率的混合物。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应。
虽然反应时间取决于还原剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-3h。
[步骤09-1]
在步骤08和步骤09中，步骤08和步骤09可通过以与步骤09中相同的方式使化合物(X)经受还原反应在一个步骤中进行，由此可生产化合物(VIII)。
通常使用还原剂进行还原反应。还原剂的实例包括在上述步骤09中举例说明的那些。
虽然待使用的还原剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的基质化合物(X)，0.01至10mol，优选1至5mol。
还原反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
对反应呈惰性的溶剂的实例包括在上述步骤09中举例说明的那些。
通常在-20℃-150℃、优选0℃-100℃下进行反应还原。
虽然反应时间取决于还原剂和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-48h，优选1min-24h。
[步骤10]
在该步骤中，通过使化合物(VIII)经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应来生产PHBO。
通常使用甲酰化剂进行甲酰化反应。
优选在有机金属试剂存在下进行甲酰化反应。
通常使用酸进行水解反应。
有机金属试剂的实例包括在上述步骤07-2中举例说明的那些。
有机金属试剂的优选实例包括正丁基锂、二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基氯化镁、二异丙基氨基溴化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。其中，更优选2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂络合物。
甲酰化剂的实例包括N,N-二取代的甲酰胺，如二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶等；甲酸酯，如甲酸甲酯、甲酸乙酯等；原甲酸酯，如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等；N-乙氧基亚甲基苯胺等。其中，优选二甲基甲酰胺和N-甲酰基吗啉。更优选N-甲酰基吗啉。
酸的实例包括无机酸，如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸等；磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸；羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等；酸性氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸等；和磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。如果期望，酸可用作其两种或更多种的混合物。
虽然待使用的有机金属试剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(VIII)，0.1至100mol，优选1至10mol。
虽然待使用的甲酰化剂的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(VIII)，0.1至40mol，优选1至10mol。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其它反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(VIII)，0.1至10000mol，优选1至100mol。
该反应有利地在不存在溶剂的情况下，或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。
只要反应进行，对反应呈惰性的溶剂就不受特别限制，并且其实例包括醚，如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、氯苯等；饱和烃，如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚等等。这些溶剂可以适当的比率用作混合物。溶剂优选四氢呋喃。
通常在-100℃-150℃、优选-20℃-50℃下进行反应。
虽然反应时间取决于化合物(VIII)、有机金属试剂、甲酰化剂、酸和溶剂的种类以及反应温度而变化，但其通常为1min-24h，优选1min-5h。
可通过使步骤10中生产的PHBO经受上述步骤06的反应来生产化合物A。
(生产方法N)
本发明还提供生产化合物(II)的方法，其包括(1)使化合物(XIII)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(XII)的步骤，和(2)如果期望，使化合物(XII)经受羟基的保护反应、然后经受还原反应的步骤。
上述反应的方案如下所示(下文中，使化合物(XIII)与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得化合物(XII)的步骤称为步骤(a)，和如果期望，使化合物(XII)经受羟基的保护反应、然后经受还原反应的步骤称为步骤(b))。
Figure GDA0002261772300000671
其中所述符号如上文所定义。
以与上述步骤07(包括步骤07-1和步骤07-2)中相同的方式进行步骤(a)。
以与上述步骤08(包括步骤08-1、步骤08-2、步骤08-3、步骤08-4、步骤08-5和步骤08-6)和上述步骤09(包括步骤09-1)中相同的方式进行步骤(b)。
如果期望，可使所获得的生产方法N中的化合物(II)经受生产方法C、生产方法D或生产方法E的步骤。
所用的原材料化合物和试剂以及在每个步骤中获得的化合物可各自呈盐的形式，并且此类盐的实例包括与上述化合物(I)或(II)的盐等类似的那些。
当在每个步骤中获得的化合物是游离形式时，可根据本身已知的方法将其转化为目标盐。当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可根据本身已知的方法将其转化为游离形式或其它种类的目标盐。
在每个步骤中获得的化合物可直接用作反应溶液或用作下一反应的粗制产物。或者，可根据本身已知的方法从反应混合物中分离并纯化在每个步骤中获得的化合物，所述方法例如分离手段，如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分级蒸馏、色谱等。
当在每个步骤中使用的原材料和试剂是市售的时，还可直接使用市售产品。
实施例
以下通过参照参考实施例和实施例详细解释本发明，这些参考实施例和实施例不应被理解为限制性的，并且本发明可在本发明的范围内变化。
在以下参考实施例和实施例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，否则针对混合溶剂所示的比率是体积混合比。除非另有说明，否则％意指wt％。
在硅胶柱色谱中，NH意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比率是体积混合比。
在以下参考实施例和实施例中，使用以下缩写。
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO：二甲亚砜
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
1H NMR：质子核磁共振谱
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电子喷雾电离
APCI：大气压化学电离
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
通过傅里叶(Fourier)变换型NMR测量1H NMR。对于分析，使用ACD/SpecManager(商品名)等。没有描述具有非常温和的质子如羟基基团、氨基基团等的峰。
通过LC/MS测量MS。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据指示实际测量值(实测)。通常，观测分子离子峰([M+H]+、[M-H]-等)。例如，在具有叔丁氧基羰基基团的化合物的情况下，消除叔丁氧基羰基基团或叔丁基基团后的峰可观测为碎片离子。在具有羟基基团的化合物的情况下，消除H2O后的峰可观测为碎片离子。在盐的情况下，通常观测游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
用于旋光度([α]D)的样品浓度(c)的单位是g/100mL。
元素分析值(分析)被描述为计算值(计算)和实际测量值(实测)。
参考实施例1
3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸的合成
将3-氟-4-甲基苯甲酸(150g)溶解在硫酸(1050mL)中，并在-10℃-0℃的内部温度下在1h内分四份向其中添加N-碘代琥珀酰亚胺(284g)。使混合物在0℃-10℃下反应6.5h，并在相同温度下放置过夜。将膳食盐(338g)溶解在1M氢氯酸(2.25L)中以制备溶液，并将反应溶液缓慢倾倒至制备的溶液中。用2-甲氧基-2-甲基丙烷(300mL)和水(150mL)洗涤混合物。向其中添加2-甲氧基-2-甲基丙烷(1.5L)，并使混合物经受液体分离。使水层经受2-甲氧基-2-甲基丙烷(1.2L)再萃取，并合并有机层。通过添加水(750mL)和2M氢氧化钠水溶液(120mL)将水层的pH调节至5.5。向水层中添加亚硫酸钠(75g)，并将混合物在室温下搅拌30min。通过添加3M氢氯酸(200mL)和少量8M氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至3.5，并使混合物经受液体分离。将有机层用10％盐水(750mL)洗涤，并浓缩。向混合物中添加乙腈以将体积调节至600mL，并在室温下向其中缓慢逐滴添加水(675mL)。将混合物在室温下搅拌2.5h，并通过过滤收集晶体。用乙腈/水(1:3,300mL)将晶体洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物(200g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.36(d,J＝2.3Hz,3H),7.64(dd,J＝9.8,1.1Hz,1H),8.16(s,1H),13.5(br s,1H)。
参考实施例2
3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸(100g)和N,N-二甲基甲酰胺(2.61g)添加至甲苯(500mL)中，并在75-85℃下向其中逐滴添加亚硫酰氯(51.0g)。使混合物在相同温度下反应1h，并浓缩。通过添加甲苯将浓缩物的体积调节至300mL，并将所获得的溶液缓慢逐滴添加至通过在0℃-15℃下将二异丙胺(108g)添加至四氢呋喃(500mL)中而制备的溶液中。使混合物在相同温度下反应1h，向其中添加乙酸乙酯(200mL)和水(500mL)，并使混合物经受液体分离。将有机层相继用10％盐水(500mL)、1M氢氯酸(500mL)和10％盐水(500mL)洗涤，并浓缩。通过添加乙腈将浓缩物的体积调节至500mL，并在室温下将水(750mL)缓慢逐滴添加至所获得的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，并通过过滤收集晶体。用乙腈/水(1:3,200mL)将晶体洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物(121g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.17(br s,6H),1.49(br s,6H),2.37(d,J＝2.3Hz,3H),3.52(br s,1H),3.79(br s,1H),6.97(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.55(s,1H)。
参考实施例3
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺(25g)、双(频哪醇合)二硼(22.7g)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.91g)添加至N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加乙酸钾(20.3g)和氯化钯(II)(610mg)，并使混合物再次经受减压和氮取代三次。使混合物在氮气氛下在80℃-90℃下反应4h。将反应溶液冷却至室温，并向其中添加活性炭(1.25g)。搅拌混合物，并通过过滤去除不溶物质和活性炭。用乙酸乙酯(250mL)洗涤不溶物质和活性炭，并合并洗涤液和滤液。向其中添加10％盐水(125mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加水(125mL)和乙酸乙酯(250mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并用水(125mL)洗涤三次。浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷1:15)纯化残余物。将纯化的产物悬浮在乙酸乙酯/正己烷(1:9,56mL)中。在冰浴下搅拌悬浮液，并通过过滤收集晶体，得到为白色晶体的标题化合物(22.2g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.26(s,6H),1.34(s,12H),1.54-1.63(m,6H),2.46(d,J＝2.3Hz,3H),3.51(br s,1H),3.86(br s,1H),6.96-7.08(m,1H),7.50(s,1H)。
参考实施例4
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
将3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(20.0g)添加至N,N-二甲基甲酰胺(150mL)和水(150mL)的混合物中。向混合物中添加1-[4-(氯甲基)苯基]-1-H-吡唑(11.7g)和碳酸钠(11.7g)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(757mg)，并使混合物再次经受减压和氮取代三次。使混合物在80℃下反应4h，再次向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(282mg)，并使混合物反应1.5h。再次向反应溶液中添加1-[4-(氯甲基)苯基]-1-H-吡唑(1.06g)，并使混合物反应30min，并且使其冷却至室温。通过过滤从反应溶液中去除不溶物质，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤混合物。将滤液和洗涤液合并，并经受液体分离。用乙酸乙酯(200mL)再萃取水层，并将有机层合并，并且用10％盐水(100mL)洗涤三次。向有机层中添加活性炭(2g)，在室温下搅拌混合物，并通过过滤去除活性炭。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷1:4至1:3)纯化浓缩的残余物。将浓缩的残余物搅拌，同时悬浮在正庚烷中，并通过过滤收集，得到为白色晶体的标题化合物(7.82g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.12(br s,6H),1.49(br s,6H),2.16(d,J＝1.5Hz,3H),3.49(br s,1H),3.84(br s,1H),4.03(s,2H),6.45(t,J＝2.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H)。
参考实施例5
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
将3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺(140g)、双(频哪醇合)二硼(108g)和乙酸钾(114g)添加至二甲亚砜(700mL)中，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.23mg)，并使混合物再次经受减压和氮取代三次。使混合物在氮气氛下在105℃-115℃下反应4h。将反应溶液冷却至50℃，向其中添加乙酸乙酯(1.4L)和20％盐水(1.4L)，并使混合物经受液体分离。向有机层中添加活性炭(14g)，搅拌混合物，并通过过滤去除活性炭。用乙酸乙酯(280mL)洗涤活性炭，并且将滤液和洗涤液合并，并用10％盐水(700mL)洗涤两次。浓缩有机层，向其中添加二甲氧基乙烷，以将体积调节至700mL。向该溶液中添加水(700mL)、碳酸钠(81.6g)和1-[4-(氯甲基)苯基]-1-H-吡唑(77.9g)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.82g)，并使混合物再次经受减压和氮取代三次。使混合物在70℃-80℃下反应3h，并冷却至50℃。向其中添加乙酸乙酯(1.12L)、水(1.12L)和四氢呋喃(1.12L)，并使混合物经受液体分离。向有机层中添加乙酸乙酯(280mL)、四氢呋喃(280mL)和0.5M氢氯酸(700mL)，并使混合物经受液体分离。相继用10％盐水(700mL)、28％氨水(700mL)和10％盐水(700mL×2)洗涤有机层。向有机层中添加活性炭(14g)，搅拌混合物，并通过过滤去除活性炭。用乙醇(280mL)洗涤活性炭，并且将滤液和洗涤液合并，并浓缩。向其中添加乙醇以将体积调节至1.4L，并在40℃-50℃下向其中缓慢逐滴添加水(700mL)。将混合物冷却至室温，并搅拌3h，并且通过过滤收集晶体。用乙醇/水(1:2,280mL)将晶体洗涤两次，将所获得的湿晶体添加至乙酸乙酯(420mL)中，并在40℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(840mL)。将混合物冷却至室温，并搅拌3.5h，并且通过过滤收集晶体。用乙酸乙酯/正庚烷(1:4,280mL)将晶体洗涤两次，得到为棕色晶体的标题化合物(123g)。
参考实施例6
5-N,N-二(丙烷-2-基)氨基甲酰基-3-氟-2-甲基苯基硼酸的合成
在氮气氛下，在-5℃下，向3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺(5.0g)于四氢呋喃(35mL)中的溶液中逐滴添加1.34M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(16.2mL)。将混合物在相同温度下搅拌30min，并向其中添加硼酸三异丙酯(7.1mL)的四氢呋喃溶液(15mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至5℃，并在不超过35℃的温度下向其中逐滴添加2M氢氯酸(50mL)。向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(25mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并用2M氢氯酸(25mL)和10％盐水(25mL)洗涤两次。浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到为白色晶体的标题化合物(337mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.12(br s,3H),1.41(br s,3H),2.32(d,J＝2.27Hz,3H),3.65(br s,2H),7.04(dd,J＝10.01,1.32Hz,1H),7.13(d,J＝1.51Hz,1H),8.31(s,2H)。
参考实施例7
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
在氮气氛下，在-5℃下，向3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺(100g)于四氢呋喃(750mL)中的溶液中逐滴添加1.34M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(330mL)。将混合物在相同温度下搅拌30min，并向其中添加硼酸三异丙酯(126mL)的四氢呋喃溶液(250mL)。将混合物在室温下搅拌1h，将反应混合物冷却至5℃，并在不超过35℃的温度下向其中逐滴添加2M氢氯酸(1000mL)。向混合物中添加乙酸乙酯(1000mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(500mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，用2M氢氯酸(500mL)和10％盐水(500mL)洗涤两次，并浓缩。向浓缩的残余物中添加四氢呋喃(600mL)、1-[4-(氯甲基)苯基]-1-H-吡唑(47.7g)和三苯基膦(2.89g)。向该溶液中添加碳酸钠(58.4g)的水溶液(400mL)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加乙酸钯(II)(618mg)，并使混合物再次经受减压和氮取代三次。使混合物在55℃-65℃下反应30min，并冷却至30℃。向其中添加乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，并使混合物经受液体分离。相继用1M氢氯酸(500mL)、10％盐水(500mL)、14％氨水(500mL×2)和10％盐水(500mL)洗涤有机层。向有机层中添加活性炭(10.0g)，将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤去除活性炭，并用乙醇(200mL)洗涤3次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙醇(1000mL)，并在55℃-65℃下向其中缓慢逐滴添加水(500mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙醇/水(1:2,200mL)洗涤两次。向湿晶体中添加乙酸乙酯(300mL)，并在45℃-55℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(900mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(1:4,200mL)洗涤两次，得到为浅黄色晶体的标题化合物(86.1g)。
参考实施例8
3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯的合成
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸(30g)和4-二甲基氨基吡啶(13.1g)添加至叔丁醇/四氢呋喃(9:1,300mL)中，然后向其中添加二碳酸二叔丁酯(46.7g)。将混合物在50℃下搅拌30min，再次向其中添加二碳酸二叔丁酯(11.7g)，并将混合物在50℃下搅拌30min。向反应溶液中添加乙酸乙酯(300mL)、水(150mL)和10％盐水(150mL)，并使混合物经受液体分离。将有机层相继用5％碳酸氢钠水溶液(150mL)和10％盐水(150mL)洗涤。在室温下向其中添加活性炭(3g)，在相同温度下将混合物搅拌30min，并通过过滤去除活性炭。浓缩滤液和洗涤液，并且向浓缩的残余物中添加乙醇(90mL)。在40℃下向其中缓慢逐滴添加水(180mL)。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集晶体，并且用乙醇/水(1:4,60mL)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物(35.0g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3-d)δ1.58(s,9H),2.40(d,J＝2.3Hz,3H),7.26(s,1H),8.20(s,1H)。
实施例1
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
在氮气氛下，在-5℃下，向3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑)-1-基)苄基)苯甲酰胺(10.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(2.95mL)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中逐滴添加1.73M二异丙基酰胺锂四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(17.6mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，向其中相继逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(2.95mL)和1.73M二异丙基酰胺锂四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(17.6mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，并向其中相继逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(2.16mL)和1.73M二异丙基酰胺锂四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(10.3mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，向其中相继逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(1.38mL)和1.73M二异丙基酰胺锂四氢呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(7.34mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，在不超过10℃的温度下向其中逐滴添加2M氢氯酸(100mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(100mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并相继用2M氢氯酸(50mL×2)、5％碳酸氢钠水溶液(50mL)、28％氨水(50mL)和10％盐水(50mL)洗涤。向有机层中添加活性炭(1.0g)，并将混合物在室温下搅拌30min。将活性炭通过过滤去除，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(30mL)，并在45℃-55℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(40mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(2:5,5mL)洗涤三次，得到为灰色晶体的标题化合物(7.32g)。
实施例2
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐的合成
向73％硫酸(750mL)和溴化钠(24.4g)的混合物中添加3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(50.0g)。使混合物在95℃-105℃下反应7h，并冷却至0℃-10℃，并且向其中添加甲苯(250mL)和四氢呋喃(250mL)。在30℃或更低下向混合物中逐滴添加8M氢氧化钠水溶液(1000mL)。向其中添加甲苯(150mL)和四氢呋喃(150mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加甲苯(125mL)和四氢呋喃(125mL)以及8M氢氧化钠水溶液(250mL)，并使混合物经受再萃取。合并有机层，向其中添加0.5M氢氧化钠水溶液(500mL)和8M氢氧化钠水溶液(50mL)以将水层的pH调节至12.5或更高，并使混合物经受液体分离。向有机层中添加0.5M氢氧化钠水溶液(250mL)，并使混合物经受再萃取。合并水层，向其中添加甲苯(125mL)和四氢呋喃(125mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加6M氢氯酸(58mL)以将水层的pH调节至6.5，并向其中添加乙酸乙酯(500mL)。向混合物中添加6M氢氯酸(11mL)以将水层的pH调节至5.0，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(500mL)。向混合物中添加6M氢氯酸(2.0mL)以将pH调节至5.0，并使混合物经受液体分离。将有机层合并，并用10％盐水(250mL)洗涤。向有机层中添加活性炭(5.0g)，并将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤去除活性炭，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(400mL)，并在45℃-55℃下向其中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(12.0g)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用冷却的乙酸乙酯(50mL)洗涤三次，得到为浅黄色晶体的标题化合物(40.1g)。
实施例3
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇的合成
向3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐(5.00g)和2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(1.37g)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加乙酸(5ml)。将混合物在15℃-35℃下搅拌15min，并在相同温度下向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.70g)。将混合物在15℃-35℃下搅拌30min，并升温至50℃-60℃。使混合物在相同温度下反应2h，并冷却至15℃-35℃，并且向其中添加乙酸乙酯(50mL)。向混合物中添加2M氢氯酸(50mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(25mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并相继用水(25mL)、20％碳酸钾水溶液(25mL×2)、5％氨水(25mL×2)和20％盐水(25mL)洗涤。向有机层中添加硫酸镁(10g)、活性炭(0.5g)和乙酸乙酯(5mL)，将混合物在室温下搅拌30min，并通过过滤去除不溶物质。将混合物用乙酸乙酯(15mL)洗涤三次，并浓缩。向浓缩的残余物中添加乙醇(25mL)和四氢呋喃(12.5mL)，并将混合物加热至55℃-65℃以溶解沉淀的晶体。将混合物在40℃-50℃下搅拌2h，这导致结晶。在20℃-30℃下向其中缓慢逐滴添加水(75mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙醇/水(1:2,15mL)洗涤两次，得到为浅棕色晶体的标题化合物的粗制晶体(3.93g)。
向粗制1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇(3g)中添加2-丁酮(27mL)和二甲亚砜(3mL)。将混合物加热至65℃-75℃用于溶解，并通过过滤去除不溶物质。用2-丁酮(6mL)洗涤混合物。在60℃-70℃下向混合物中缓慢逐滴添加正庚烷(30mL)，并将混合物在相同温度下搅拌2h或更长时间，这导致结晶。在60℃-70℃下向混合物中缓慢逐滴添加正庚烷(30mL)，并将混合物在相同温度下搅拌4h或更长时间。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用2-丁酮/正庚烷(1:3,9mL)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物的重结晶产物(2.71g)。
实施例4
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
在氮气氛下，在20℃-30℃下，向3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基)苯甲酰胺(5.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(1.27mL)于四氢呋喃(75mL)中的溶液中添加二异丙胺(9.44mL)。将混合物冷却至-10℃-0℃，并向其中逐滴添加1.6M正丁基锂正己烷溶液(8.68mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，并向其中相继逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(9.44mL)和1.6M正丁基锂正己烷溶液(7.89mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，并向其中相继逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(8.68mL)和1.6M正丁基锂正己烷溶液(5.52mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h，并在不超过10℃的温度下向其中逐滴添加2M氢氯酸(50mL)。向混合物中添加乙酸乙酯(37.5mL)，并使混合物经受液体分离。相继用2M氢氯酸(25mL×2)、水(25mL)、20％碳酸钾水溶液(25mL)和10％盐水(25mL)洗涤有机层。向有机层中添加活性炭(0.50g)，并将混合物在室温下搅拌30min。将活性炭通过过滤去除，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(25mL)，并在60℃-70℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(37.5mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(1:3,10mL)洗涤两次，得到为白色-浅灰色晶体的标题化合物(3.98g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.06(br s,6H),1.58(br s,6H),2.22(br d,J＝1.51Hz,3H),3.50(tt,J＝13.08Hz,6.75Hz,2H),4.06(br s,2H),6.44-6.50(m,1H),6.82(s,1H),7.18(br d,J＝8.31Hz,2H),7.62(br d,J＝8.69Hz,2H),7.72(br d,J＝1.13Hz,1H),7.90(d,J＝2.27Hz,1H),10.35(s,1H)。
实施例5
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐的合成
向3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(30.0g)和48％氢溴酸(450mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(135.4g)。使混合物在95℃-105℃下反应7h，并冷却至50℃-60℃，并且向其中添加水(150mL)。将混合物冷却至10℃-30℃，向其中添加甲苯(150mL)，并在10℃-30℃下逐滴添加8M氢氧化钠水溶液(150mL)。向混合物中添加四氢呋喃(300mL)，并在10℃-30℃下向其中逐滴添加8M氢氧化钠水溶液(420mL)以将pH调节至2至3。向混合物中添加甲苯(150mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加甲苯(75mL)和四氢呋喃(75mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并用水(150mL)洗涤两次。向有机层中添加2-丁酮(300mL)和5％碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受液体分离。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第1次)。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第2次)。合并水层，向其中添加乙酸乙酯(300mL)，并在20℃-30℃下向其中逐滴添加6M氢氯酸(60mL)，以将水层的pH调节至2至3。使混合物经受液体分离，并用水(150mL)将有机层洗涤两次。向有机层中添加活性炭(3.0g)，并将混合物在室温下搅拌30min。将活性炭通过过滤去除，并用乙酸乙酯(90mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(150mL)、乙腈(30mL)和四氢呋喃(60mL)，并在45℃-55℃下向其中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(7.19g)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯(90mL)洗涤两次，得到为浅黄色晶体的标题化合物(21.9g)。
实施例6
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐的合成
向3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(30.0g)和48％氢溴酸(450mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(135.4g)。使混合物在95℃-105℃下反应7h，并冷却至50℃-60℃，并且向其中添加水(150mL)。将混合物冷却至10℃-30℃，向其中添加甲苯(150mL)，并在10℃-30℃下逐滴添加8M氢氧化钠水溶液(150mL)。向混合物中添加四氢呋喃(300mL)，并在10℃-30℃下向其中逐滴添加8M氢氧化钠水溶液(430mL)以将pH调节至2至3。向混合物中添加甲苯(150mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加甲苯(75mL)和四氢呋喃(75mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并用水(150mL)洗涤两次。向有机层中添加2-丁酮(300mL)和5％碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受液体分离。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第1次)。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第2次)。合并水层，向其中添加甲苯(150mL)和四氢呋喃(150mL)，并在20℃-30℃下向其中逐滴添加6M氢氯酸(57mL)以将水层的pH调节至2至3。使混合物经受液体分离，并用水(150mL)洗涤有机层。向有机层中添加2-丁酮(300mL)和5％碳酸氢钠水溶液(300mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受液体分离。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第1次)。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(150mL)，并将混合物加热至30℃-40℃，并且经受再萃取(第2次)。合并水层，向其中添加甲苯(150mL)和四氢呋喃(150mL)，并在20℃-30℃下向其中逐滴添加6M氢氯酸(55mL)以将水层的pH调节至2至3。使混合物经受再萃取，并用水(150mL)将有机层洗涤两次。向有机层中添加活性炭(3.0g)，并将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤去除活性炭，并用四氢呋喃(90mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(150mL)、乙腈(30mL)和四氢呋喃(60mL)，并在55℃-65℃下向其中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(7.19g)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯(90mL)洗涤两次，得到为浅黄色晶体的标题化合物(21.7g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.81(s,12H),4.14(s,2H),6.49-6.57(m,1H),7.28(br d,J＝8.69Hz,2H),7.47(s,1H),7.73(d,J＝1.13,1H),7.78(br d,J＝8.69Hz,2H),8.46(d,J＝2.27,1H),8.64(br s,1H)。
实施例7
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇的合成
向3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐(15.0g)和2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇(4.1g)于四氢呋喃(150ml)中的溶液中添加乙酸(15ml)。将混合物在15℃-35℃下搅拌15min，并在相同温度下向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.1g)。将混合物在15℃-35℃下搅拌30min，并升温至50℃-60℃。使混合物在相同温度下反应2h，并冷却至15℃-35℃，并且向其中添加乙酸乙酯(150mL)。向混合物中添加2M氢氯酸(150mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(75mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，相继用水(75mL)、20％碳酸钾水溶液(75mL×2)和5％氨水(75mL×2)洗涤，并浓缩。向浓缩的残余物中添加乙醇(75mL)和四氢呋喃(37.5mL)，并将混合物加热至55℃-65℃以溶解沉淀的晶体。在相同温度下向混合物中缓慢逐滴添加水(225mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙醇/水(1:2,45mL)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物的粗制晶体(13.3g)。
向粗制1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇(2.5g)中添加2-丁酮(22.5mL)和二甲亚砜(2.5mL)。将混合物加热至65℃-75℃以溶解化合物，并通过过滤去除不溶物质，并且用2-丁酮(5mL)洗涤。在60℃-70℃下向混合物中缓慢逐滴添加正庚烷(25mL)，并将混合物在相同温度下搅拌2h或更长时间，这导致结晶。在60℃-70℃下向混合物中缓慢逐滴添加正庚烷(25mL)，并将混合物在相同温度下搅拌4h或更长时间。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用2-丁酮/正庚烷(1:3,7.5mL)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物的重结晶产物(2.27g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.75-1.86(m,1H),2.09-2.15(m,1H),2.21(br d,J＝1.51Hz,3H),2.76(br d,J＝5.29Hz,1H),3.44-3.50(m,1H),3.50-3.59(m,1H),4.00-4.05(m,2H),4.06-4.14(m,4H),4.39(br d,J＝16.62Hz,1H),4.56(br d,J＝17.00Hz,1H),6.41-6.49(m,1H),7.17(br d,J＝8.31Hz,2H),7.46(s,1H),7.59(br d,J＝8.69Hz,2H),7.71(d,J＝1.13Hz,1H),7.88(d,J＝1.89Hz,1H)。
实施例8
使用流动反应器合成5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺
通过使用图1中所示的流动反应器，使用正丁基锂产生芳基锂物质，随后与二甲基甲酰胺反应来合成5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺。
将用于预冷却的三个管式反应器(P1、P2、P3；由GL Sciences制造，不锈管，外径1/16英寸(1.58mm)，内径1.0mm，长度500mm)连接至由两个T形微混合器(M1、M2；由GLSciences制造，不锈钢SUS Tee)和管式反应器(R1；由GL Sciences制造，不锈管，外径1/16英寸(1.58mm)，内径1.0mm，长度30mm)组成的流动反应器以构建用于反应的流动系统。将其置于设定在-50℃的恒温浴中。使用气密注射器各自吸取待从用于预冷却的三个管式反应器(P1、P2、P3)供应的溶液，并且使用由ISIS Co.,Ltd.制造的注射器泵将其以给定的流速从反应器各自供应至用于每个步骤的T形混合器。
在第一反应中，将(1)来自管式反应器P1的通过用THF稀释3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氟-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺而制备的溶液(0.2M)和(2)来自管式反应器P2的市售1.6M正丁基锂各自以32mL/min(6.4mmol/min)(对于(1))和4.8mL/min(7.68mmol/min)(对于(2))的流速供应至T形混合器M1(内径500μm)。在第二反应中，将二甲基甲酰胺(纯)从管式反应器P3中以16mL/min的流速供应至T形混合器M2(内径1000μm)，由此使二甲基甲酰胺与在第一反应中通过T形混合器M1在管式反应器R1中产生的芳基锂中间体反应。管式反应器R1中的停留时间为0.038min。在注射器泵送开始几秒钟直至流动变得稳定后，不收集来自流动反应器的反应溶液。在流动变得稳定后10sec，收集来自流动反应器的反应溶液。通过HPLC(由Shimadzu公司制造的LC-2010C HT，柱；YMC-Pack ODS-A 150×4.6mm(S-5μm,12nm)，乙腈/0.01M磷酸二氢钾水溶液流动相(梯度洗脱程序：0至15min恒定在A＝B＝50％，15至30min逐渐变为A＝80B＝20，30至45min恒定在A＝80B＝20，45至60min恒定在A＝B＝50％)，1.0mL/min，UV检测器25℃)分析所获得的反应溶液。由分析结果，确认以96.2％面积归一化产生5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺(HPLC保留时间17.1min)。
实施例9
使用流动反应器合成5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺和分离
通过使用图2中所示的流动反应器，使用正丁基锂产生芳基锂物质，随后与二甲基甲酰胺反应来合成5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺。
将用于预冷却的三个管式反应器(P1、P2、P3；由GL Sciences制造，不锈管，外径1/16英寸(1.58mm)，内径1.0mm，长度500mm)连接至由两个T形微混合器(M1、M2；由GLSciences制造，不锈钢SUS Tee)和管式反应器(R1；由GL Sciences制造，不锈管，外径1/16英寸(1.58mm)，内径1.0mm，长度30mm)组成的流动反应器以构建用于反应的流动系统。将其置于设定在-50℃的恒温浴中。使用气密注射器各自吸取待从用于预冷却的三个管式反应器(P1、P2、P3)供应的溶液，并且使用由ISIS Co.,Ltd.制造的注射器泵将其以给定的流速从反应器各自供应至用于每个步骤的T形混合器。
在第一反应中，将(1)来自管式反应器P1的通过用THF稀释3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氟-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺而制备的溶液(0.2M)和(2)来自管式反应器P2的市售1.6M正丁基锂各自以32mL/min(6.4mmol/min)(对于(1))和12mL/min(19.2mmol/min)(对于(2))的流速供应至T形混合器M1(内径500μm)。在第二反应中，将二甲基甲酰胺(纯)从管式反应器P3中以16mL/min的流速供应至T形混合器M2(内径1000μm)，由此使二甲基甲酰胺与在第一反应中通过T形混合器M1在管式反应器R1中产生的芳基锂中间体反应。管式反应器R1中的停留时间为0.032sec。在注射器泵送开始几秒钟直至流动变得稳定后，不收集来自流动反应器的反应溶液。在流动变得稳定后10sec，收集来自流动反应器的反应溶液。用1M氢氯酸(67.5mL)猝灭所获得的反应溶液，向其中添加乙酸乙酯(45mL)，并使混合物经受液体分离。向有机层中添加10w/w％盐水(45mL)，并使混合物经受液体分离。通过HPLC(由Shimadzu公司制造的LC-2010C HT，柱；YMC-Pack ODS-A 150×4.6mm(S-5μm,12nm)，乙腈/0.01M磷酸二氢钾水溶液流动相(梯度洗脱程序：0至15min恒定在A＝B＝50％，15至30min逐渐变为A＝80B＝20，30至45min恒定在A＝80B＝20，45至60min恒定在A＝B＝50％)，1.0mL/min，UV检测器25℃)分析有机层。由分析结果，确认以92.8％面积归一化产生5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺(HPLC保留时间17.1min)。将该有机层浓缩(第1次浓缩)，向其中添加乙酸乙酯(45mL)，并将混合物浓缩(第2次浓缩)。然后，向该浓缩物中添加乙酸乙酯(45mL)，并将混合物浓缩(第3次浓缩)。向浓缩物中添加乙酸乙酯(18mL)，并将混合物升温至77℃以溶解沉淀物(5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氟-2-甲酰基-N,N-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺)。将混合物在60℃-70℃下搅拌，并在1h内向其中逐滴添加正庚烷(37.8mL)。确认了灰白色晶体的沉淀。将混合物在60℃-70℃下搅拌1h，并冷却至室温，并且搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃-10℃，搅拌3h用于老化，并用玻璃滤器过滤以分离晶体。用乙酸乙酯/正庚烷＝1/3的混合溶液(7.5mL)洗涤晶体，并将其在真空干燥器中干燥2h，同时在50℃下加热，得到灰白色晶体(3.64g)(分离产率90％)。
实施例10
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
在氮气氛下，在20℃-30℃下，将3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺(10.0g)于四氢呋喃(140mL)中的溶液冷却至-10℃-0℃，并向其中逐滴添加1.0M 2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂四氢呋喃/甲苯溶液(1:1,43.2mL)。将混合物在-10℃-0℃下搅拌10min，并向其中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(4.89mL)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物在-10℃-0℃下搅拌10min，并在不超过30℃的温度下向其中逐滴添加2M氢氯酸(100mL)。向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)，并使混合物经受液体分离。向分离的水层中添加乙酸乙酯(50mL)，并使混合物经受再萃取。相继用(1)2M氢氯酸(50mL×2)、(2)20％碳酸钾水溶液(50mL)和(3)10％盐水(50mL)洗涤合并的有机层，并浓缩。向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(70mL)，并在60℃-70℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(100mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(1:3,20mL)洗涤两次，得到为白色-浅灰色晶体的标题化合物(9.70g)。
实施例11
3-氟-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸叔丁酯的合成
将3-氟-5-{羟基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-4-甲基苯甲酸叔丁酯(200mg)添加至四氢呋喃/甲醇(1:1,6mL)中，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加20wt％氢氧化钯(20mg)，并使混合物经受减压和氢取代三次。使反应在氢气氛下在40℃下进行8h。将混合物冷却至室温，并且通过过滤去除催化剂，并浓缩滤液。向浓缩的残余物中添加甲醇(2mL)，并在35℃-45℃下向其中缓慢逐滴添加水(4mL)。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集晶体，并且用甲醇/水(1:3)洗涤，得到为白色晶体的标题化合物(168mg)。
实施例12
3-氟-5-{羟基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-4-甲基苯甲酸叔丁酯的合成
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯(10g)溶解在四氢呋喃(100mL)中，并将溶液冷却至-12℃--4℃。在-5℃--15℃下，在30min内向其中逐滴添加异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(1.34M，34.4mL)。使混合物在-5℃--15℃下反应2h，并再次向其中添加异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(1.34M,5.5mL)。将混合物在-5℃--15℃下搅拌30min，并在30min内向其中逐滴添加通过将4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(5.25g)溶解于四氢呋喃(30mL)中所制备的溶液。将混合物在-5℃--15℃下搅拌30min，向其中添加乙酸乙酯(200mL)和1M氢氯酸(100mL)，并使混合物经受液体分离。将有机层用10％盐水(50mL)洗涤两次，并经受液体分离。向浓缩的残余物中添加四氢呋喃(100mL)和活性炭(1g)，并将混合物在室温下搅拌30min。通过过滤去除活性炭。浓缩滤液，并向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(50mL)。在40℃下向混合物中缓慢逐滴添加正庚烷(50mL)。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(1:3,40mL)洗涤，得到为白色晶体的标题化合物(9.82g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.58–1.60(m,9H),2.15(d,J＝1.9Hz,3H),2.46(d,J＝4.2Hz,1H),6.02(d,J＝3.8Hz,1H),6.46(t,J＝2.1Hz,1H),7.38(m,J＝8.7Hz,2H),7.59(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.66(m,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(s,1H)。
实施例13
3-氟-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸叔丁酯的合成
将3-氟-5-{羟基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-4-甲基苯甲酸叔丁酯(200mg)添加至四氢呋喃(1mL)中，并向其中添加三乙胺(159mg)、4-二甲基氨基吡啶(12.8mg)和乙酸酐(107mg)。使混合物在50℃下反应1h，并冷却至室温。向混合物中添加甲醇(1mL)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加10％Pd/C(PE型，20mg)，并使混合物经受减压和氢取代三次。使反应物在氢气氛下在40℃下进行3h。将混合物冷却至室温，并且通过过滤去除催化剂，并浓缩滤液。向浓缩的残余物中添加甲醇(1mL)，并向其中缓慢逐滴添加水(1mL)。通过过滤收集晶体，并用甲醇/水(1:3)洗涤，得到为白色晶体的标题化合物(178mg)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.58(s,9H),2.17(d,J＝2.3Hz,3H),4.07(s,2H),6.39–6.51(m,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.58–7.62(m,2H),7.62(s,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H)。
实施例14
3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐的合成
将3-氟-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸叔丁酯(3g)溶解在四氢呋喃(36mL)中，并将溶液冷却至0℃--10℃。在0℃--10℃下向混合物中缓慢逐滴添加1.0M 2,2,6,6-四甲基哌啶子基氯化镁-氯化锂四氢呋喃/甲苯溶液(1:1,14.7mL，1.8当量)。将混合物用四氢呋喃(1.5mL)洗涤，并将混合物在0℃--10℃下搅拌约1h。在-10℃-0℃下向混合物中逐滴添加4-甲酰基吗啉(2.1mL，2.5当量)于四氢呋喃(3mL)中的溶液，用四氢呋喃(1.5mL)洗涤所用的容器。将混合物在-10℃-0℃下搅拌约1h，并在不超过30℃的温度下向其中添加6M氢氯酸(36mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，向其中添加甲苯(30mL)，并使混合物经受液体分离。使水层经受甲苯/四氢呋喃(15mL/15mL)萃取。相继用(1)2M氢氯酸(15mL)、(2)10％盐水(15mL，两次)和(3)水(15mL)洗涤合并的有机层。向有机层中添加活性炭(300mg)，并将混合物在室温下搅拌30min。将活性炭通过过滤去除，并用四氢呋喃(9mL×3)洗涤。浓缩滤液，并向浓缩的残余物中添加乙酸乙酯(15mL)和四氢呋喃(6mL)。在55℃下向混合物中添加DABCO(827mg，0.9当量)，并在50℃-60℃下将混合物搅拌1h。将混合物冷却至5℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯(9mL×2)洗涤，得到为浅黄色晶体的标题化合物(2.51g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.81(s,12H),4.14(s,2H),6.49-6.57(m,1H),7.28(br d,J＝8.69Hz,2H),7.47(s,1H),7.73(d,J＝1.13,1H),7.78(br d,J＝8.69Hz,2H),8.46(d,J＝2.27,1H),8.64(br s,1H)。
实施例15
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
在氮气氛下，在5℃下，向3-氟-5-碘-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲酰胺(5g)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中逐滴添加1.34M异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(15.9mL)。将混合物在5℃下搅拌30min，并向其中添加4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(2.19g)的四氢呋喃溶液(20mL)。将混合物在5℃搅拌1h，并在不超过35℃的温度下向反应混合物逐滴添加2M氢氯酸(50mL)。向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)，并使混合物经受液体分离。向水层中添加乙酸乙酯(25mL)，并使混合物经受再萃取。将有机层合并，并相继用2M氢氯酸(25mL)、水(25mL)、20％碳酸钾水溶液(25mL)、水(25mL)和20％盐水(25mL)洗涤。向有机层中添加活性炭(1.0g)，并将混合物在室温下搅拌1h。通过过滤去除活性炭，并用乙酸乙酯(15mL)洗涤三次，并且浓缩滤液和洗涤液。向浓缩的残余物中添加乙醇(50mL)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加20wt％氢氧化钯(1.50g)，并使混合物经受减压并用氢气(0.5mPa)进行氮取代。在氢气氛下，使混合物在50℃-60℃下反应39h。使混合物经受氮取代三次，并冷却至20℃-30℃。向其中添加四氢呋喃(10mL)，并通过过滤去除不溶物质。将混合物用乙醇(15mL)洗涤三次，并浓缩。向浓缩的残余物中添加乙醇(40mL)，并在60℃-70℃下向其中缓慢逐滴添加水(50mL)。将混合物冷却至20℃-30℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙醇/水(2:3,15mL)洗涤两次。向湿晶体中添加乙酸乙酯(15mL)，并在45℃-55℃下向其中缓慢逐滴添加正庚烷(30mL)。将混合物冷却至0℃-10℃，并通过过滤收集晶体，并且用乙酸乙酯/正庚烷(1:4,10mL)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物(3.50g)。
实施例16
3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺的合成
将3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-{羟基[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}苯甲酰胺(100mg)添加至四氢呋喃(1mL)中，并向其中添加三乙胺(74.1mg)、4-二甲基氨基吡啶(6.0mg)和乙酸酐(49.9mg)。使混合物在50℃下反应1h，并冷却至室温。向混合物中添加甲醇(1mL)，并使混合物经受减压和氮取代三次。向混合物中添加10％Pd/C(PE型，10mg)，并使混合物经受减压和氢取代三次。使混合物在氢气氛下，在40℃下反应3h。将混合物冷却至室温，并通过过滤去除催化剂。将混合物用甲醇(1mL)洗涤三次，并浓缩。向浓缩的残余物中添加甲醇(1mL)，并向其中缓慢逐滴添加水(1mL)。通过过滤收集晶体，并用甲醇/水(1:3)洗涤两次，得到为白色晶体的标题化合物(69.1mg)。
工业适用性
根据本发明，可在不使用高毒性试剂的情况下以有效的方式(例如，在短步骤中，以高产率，以高度选择性的方式)生产可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病等的1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇。
本申请基于在日本提交的专利申请号2017-36898，该专利申请的内容全部涵盖在本文中。

Claims (17)

1.一种生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇或其盐的方法，其包括使4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物与2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇反应。
2.一种生产4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的方法，其包括使由式(I)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000011
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环，
经受水解反应。
3.一种生产由式(I)表示的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002183085430000021
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环，
其包括使由式(II)表示的化合物或其盐经受甲酰化反应
Figure FDA0002183085430000022
其中每个符号如上文所定义。
4.一种生产4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的方法，其包括步骤(i)：如下的步骤：使由式(II)表示的化合物或其盐，
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环
经受甲酰化反应以获得由式(I)表示的化合物
Figure FDA0002183085430000032
其中每个符号如上文所定义
或其盐，和
步骤(ii)：使由式(I)表示的化合物或其盐经受水解反应的步骤。
5.一种生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇或其盐的方法，其包括
步骤(i)：如下的步骤：使由式(II)表示的化合物或其盐，
Figure FDA0002183085430000041
其中
R1和R2各自独立地为氢原子或任选取代的烃基基团，或
R1和R2与相邻的氮原子一起形成3至8元单环含氮非芳族杂环
经受甲酰化反应以获得由式(I)表示的化合物或其盐，
Figure FDA0002183085430000042
其中每个符号如上文所定义，
步骤(ii)：使由所述式(I)表示的所述化合物或其盐经受水解反应以获得4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的步骤，和
步骤(iii)：使所获得的4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物与2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇反应的步骤。
6.4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐。
7.3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐。
8.3-氟-2-甲酰基-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐。
9.3-氟-4-甲基-N,N-二(丙烷-2-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酰胺或其盐。
10.一种生产4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的方法，其包括使由式(VIII)表示的化合物或其盐经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应
Figure FDA0002183085430000051
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团。
11.一种生产由式(VIII)表示的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002183085430000061
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，
其包括使由式(IX)表示的化合物或其盐经受还原反应
其中
R6如上文所定义，并且
R7是保护基团。
12.一种生产由式(IX)表示的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002183085430000063
其中
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，并且
R7是保护基团，
其包括使由式(X)表示的化合物或其盐经受羟基基团的保护反应
Figure FDA0002183085430000071
其中R6如上文所定义。
13.一种生产由式(X)表示的化合物或其盐的方法
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，
其包括使由式(XI)表示的化合物或其盐与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应
Figure FDA0002183085430000081
其中所述符号如上文所定义。
14.一种生产由式(IX)表示的化合物或其盐的方法
Figure FDA0002183085430000082
其中
R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，并且
R7是保护基团，
其包括
步骤(i)：包括如下的步骤：使由式(XI)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000083
其中R6如上文所定义，
与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得由式(X)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000091
其中所述符号如上文所定义，
和
步骤(ii)：使由所述式(X)表示的所述化合物或其盐经受羟基基团的保护反应的步骤。
15.一种生产由式(VIII)表示的化合物或其盐的方法
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，
其包括
步骤(i)：如下的步骤：使由式(XI)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000093
其中R6如上文所定义，
与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得由式(X)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000101
其中所述符号如上文所定义，
步骤(ii)：如下的步骤：使由所述式(X)表示的所述化合物或其盐经受羟基基团的保护反应以获得由式(IX)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000102
其中
R6如上文所定义，并且
R7是保护基团，
和
步骤(iii)：使由所述式(IX)表示的所述化合物或其盐经受还原反应的步骤。
16.一种生产4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的方法，其包括
步骤(i)：如下的步骤：使由式(XI)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000111
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，
与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得由式(X)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000112
其中所述符号如上文所定义，
步骤(ii)：如下的步骤：使由所述式(X)表示的所述化合物或其盐经受羟基基团的保护反应以获得由式(IX)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000121
其中
R6如上文所定义，并且
R7是保护基团，
步骤(iii)：如下的步骤：使由所述式(IX)表示的所述化合物或其盐经受还原反应以获得由式(VIII)表示的化合物或其盐
其中所述符号如上文所定义，
和
步骤(iv)：如下的步骤：使由所述式(VIII)表示的所述化合物或其盐经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应。
17.一种生产1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(4-氟-5-甲基-1-氧代-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-苏式-戊糖醇或其盐的方法，其包括
步骤(i)：包括如下的步骤：使由式(XI)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000131
其中R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基基团，
与4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛反应以获得由式(X)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000132
其中所述符号如上文所定义，
步骤(ii)：如下的步骤：使由所述式(X)表示的所述化合物或其盐经受羟基基团的保护反应以获得由式(IX)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000133
其中
R6如上文所定义，并且
R7是保护基团，
步骤(iii)：如下的步骤：使由所述式(IX)表示的所述化合物或其盐经受还原反应以获得由式(VIII)表示的化合物或其盐
Figure FDA0002183085430000141
其中所述符号如上文所定义，
步骤(iv)：使由所述式(VIII)表示的所述化合物或其盐经受甲酰化反应，然后如果期望，经受水解反应以获得4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物的步骤，和
步骤(v)：使4-氟-3-羟基-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其盐、3-氟-2-甲酰基-4-甲基-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]苯甲酸或其盐或其混合物与2-氨基-1,5-脱水-2,4-二脱氧-L-苏式-戊糖醇反应的步骤。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55141457A (en) * 1979-04-19 1980-11-05 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel benzylidene derivative
SU1502568A1 (ru) * 1987-08-17 1989-08-23 Предприятие П/Я В-2343 Способ получени 6,7-диметокси-N-алкилфталимидинов
WO2015137496A1 (ja) * 2014-03-14 2015-09-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
WO2015163485A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016208775A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7032033B2 (ja) 2015-08-13 2022-03-08 パンパシフィック・カッパー株式会社 酸素製造装置の稼動方法
EP3428150B1 (en) 2016-03-11 2023-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound having a cholinergic muscarine m1 receptor positive allosteric modulator activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55141457A (en) * 1979-04-19 1980-11-05 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel benzylidene derivative
SU1502568A1 (ru) * 1987-08-17 1989-08-23 Предприятие П/Я В-2343 Способ получени 6,7-диметокси-N-алкилфталимидинов
WO2015137496A1 (ja) * 2014-03-14 2015-09-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
WO2015163485A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016208775A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEATHER A BEHANNA,ET AL.: "Synthesis of stilbene carboxylic acids as scaffolds for calcium sensors", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 *

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