CN110740745A - 含有谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物s-氧化物的药物组合物 - Google Patents
含有谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物s-氧化物的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
一种药物组合物，其包括谷胱甘肽二硫化物或其药学上可接受的有机盐或无机盐以及如下结构：(I)的谷胱甘肽二硫化物S‑氧化物或其在药学上可接受的有机盐或无机盐，其用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性。通常，该组合物包含占总组合物重量的0.01‑10％的谷胱甘肽二硫化物S‑氧化物，另外还有一种形式为含Me‑S‑谷胱甘肽键的配位化合物的金属(Me)，所述金属选自铂系元素，通常为铂。给患者施用的d‑金属配位化合物的量可以为10‑3至10‑15mol/kg体重。所述组合物可以与药理活性化合物组合使用，以增加其治疗活性并消除剂量相关的毒性，所述药理活性化合物是抗凝血剂、Xa因子抑制剂、抗菌或抗病毒剂。
Description
技术领域
本发明涉及制药工业和医学，即涉及药物制备领域，并且可用于药理学、医学和兽药。
背景技术
通过在药代动力学和/或药效学上对药理学分子进行优化来增强药理学分子的治疗效果，和/或通过对药物分子的化学修饰和/或将药物分子与另一种或多种化合物联合使用来降低毒性是开发在生理学上以更理想的剂量展现活性的新一代药物的方向之一。
目前，已知一种物质——氧化型谷胱甘肽(氧化的谷胱甘肽，谷胱甘肽二硫化物，GSSG)，它是谷胱甘肽三肽(γ-谷氨酰半胱氨酸甘氨酸的)的二聚体，其中所述三肽的两个分子通过半胱氨酸残基之间的共价二硫键相互连接。三肽谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽，GSH)和其二聚体GSSG都是天然的代谢产物，并且存在于人类和动物的组织和生物体液中[Isabella Dalle-Donne et al.S-glutathionylation in protein redox regulation/Free Radical Biology&Medicine,2007,V.43,pp.883-898；
2014,Т.54,с.299-348]。
本领域已知，氧化型谷胱甘肽(GSSG)本身具有多种药理学活性。特别地，氧化型谷胱甘肽增强多种细胞因子的生产能力，所述细胞因子控制机体的一系列保护反应，显示出包括抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗纤维化作用。
因此，专利RU 2089179 C1(公告日：1997年9月10日)和专利WO 9721444 A1(公布日：1997年6月19日)公开了氧化型谷胱甘肽及其药物组合物在治疗肿瘤、传染性疾病、免疫学疾病、瘤形成疾病和血液学疾病中的用途，在其中，适当的刺激细胞因子和造血因子的内源性分泌。
专利RU 2206334 C1(公告日：2003年6月20日)、专利RU 2208452 C1(公告日：2003年7月20日)和专利RU 2208453 C1(公告日：2003年7月20日)分别公开了包含氧化型谷胱甘肽的药物组合物用于增加机体对环境的热效应、对升高的呼吸气体介质压力和对晕动病的抵抗力(耐受性)。
氧化型谷胱甘肽的剂型经认证能够使用并具有免疫调节、保护肝脏作用、造血作用，以及调节体内氧化还原过程的药理作用[http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_10764.htm]。
本领域已知，开发氧化型谷胱甘肽或其药学上可接受的盐与铂或钯化合物的组合物(特别是由氧化型谷胱甘肽的二钠盐和顺铂组成的组合物)，以提供对于细胞因子和/或造血因子的内源性产生的调控以及对正常细胞和转化细胞中的代谢、增殖、分化和凋亡过程的调控，并且用于治疗癌症、传染性疾病、免疫学疾病、血液学疾病、缺血性疾病、神经营养不良、代谢疾病。(专利RU 2144374 C1，公告日2000年1月20日；专利RU 2153350 C1，公告日2000年7月27日；美国专利6,312,734 B1，公告日2001年11月6日)。
另外，包含谷胱甘肽二硫化物的组合剂是已知的。
因此，文献(专利申请WO 1998030228 A1，公开日：1998年7月16日)公开了氧化型谷胱甘肽(GSSG)单独或与还原型谷胱甘肽(GSH)结合，或与抗坏血酸-2-磷酸酯结合，或与N-乙酰基-L-半胱氨酸结合用于治疗流感病毒感染的用途。
专利RU 2482868 C1(公告日：2013年5月27日)描述了一种二钠盐形式的谷胱甘肽二硫化物(GSSG)与钠盐形式的硫辛酸以及由钯、铜和还原型谷胱甘肽(GSH)所形成的配位化合物的组合，其具有降血糖、降胆固醇、降血脂和/或抗氧化活性。
最接近的类似物是一种药物组合物，其是公开在专利RU 2153351 C2(公告日：2000年7月27日)中的药物，包含氧化型谷胱甘肽GSSG及其药学上可接受的盐和延长剂的组合，其成分调节细胞因子和造血因子的内源性产生。抗坏血酸、二甲基亚砜、肌苷(次黄嘌呤-9-D-呋喃糖苷)、胱胺(2,2'-二硫基双(乙胺))、铂化合物(例如氯化铂)用作氧化型谷胱甘肽作用的延长剂。
所述已知药物以及所有上述试剂的缺点是在医学上的使用因多种因素而受到限制。尤其是，GSSG在给药后具有范围为5-10秒的非常短的半衰期，这需要一些培训以及适当资格的医护人员确定确切的给药位置才能获得所需的药物治疗效果，或者增加给药的剂量和多次给药。通过使用如RU 2153351中所述的大量延长化合物部分地解决了所述问题，但是这也增加了药剂对患者的潜在危险并且需要仔细选择GSSG与延长剂的组合。在与其他药物的综合治疗中，组合或相继地使用GSSG与延长剂的组合物还额外地需要考虑到药代动力学的相似性，才能在所治疗的毒性谱没有负面变化的情况下获得预期的治疗效果。开发GSSG与任何延长剂的组合需要使用额外的加工设备，包括原料药和相应剂型生产过程中的一个或多个额外步骤，以及扩展赋形剂清单。尽管基于氧化型谷胱甘肽的药物的使用存在局限性，GSSG无疑是药理学解决方案的兴趣所在，这与它的生物活性有关，病理过程中的新陈代谢特征会对药物的治疗效果产生不利影响，从而降低治疗的有效性和安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种对来自各种不同的药物治疗组合的药理活性分子具有高效性和增强活性的新的药物组合物。特别地，目的是优化药效学并且，最终优化GSSG的药效学，以便在向有此需要的患者给药时，通过吸入、肠内、肠道外给药、单独外部使用和与其他药理活性物质以单一剂型组合外部使用，可以用较小的剂量获得必要的治疗效果。所述药理活性物质可以选自任何药物治疗组合，包括抗菌和抗病毒药、抗凝血剂Xa因子抑制剂；细胞膜离子通道活性的调节剂；实现药效和/或药代动力学优化和/或降低毒性的其他药物。
药物成分和药物组合都可以用作包含其他赋形剂的药物。
本发明的技术效果是减少单一剂量或疗程剂量以及，因此，在已确定的药理活性物质治疗剂量下降低剂量相关的毒性；增强来自各种药物治疗组的治疗活性剂的功效以及，相应地，减少它们的单剂量或疗程剂量以及，进而减少剂量相关的毒性。
通过提供一种新颖的药物组合物来获得所述技术效果，该药物组合物是包含治疗有效量的谷胱甘肽二硫化物(GSSG)或其药学上可接受的有机或无机盐与谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(GS(O)SG)或其药学上可接受的有机盐或无机盐的组合，以及药学上可接受的赋形剂和来自任何药物治疗组的药理活性分子的药物，已针对其确定了单剂量或一个疗程剂量的降低，并因此降低了剂量相关的毒性。
通常，药理活性化合物选自以下药物治疗组合：
—抗凝血剂，Xa因子抑制剂，特别是盐酸脒(amidine hydrochloride)；
—抗菌和抗病毒药物，特别是莫西沙星，抗狂犬病疫苗的抗原物质，干扰素α；
—细胞膜钙通道活性的调节剂，特别是硝苯地平；为此，将实现药效学和/或药代动力学的优化，和/或毒性的减少。
通常，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量是组合物总重量的0.01-10％。
并且，组合物可以进一步包含d-金属(Me)，其优选地来自铂系元素，甚至更优选地是铂，其以包含Me-S-谷胱甘肽键的配位化合物的形式存在。
作为配位化合物添加到组合物中的d-金属的量不超过给定d-金属的生理上可接受的值。然而，在需要添加大量配位化合物形式的金属以达到治疗效果的情况下可以超过该值。
组合物中的d-金属的量在每1kg组合物中从1×10-10mol至1×10-3mol变化，优选地，每1kg组合物中含1×10-5mol。
提供的组合物可制备成用于外用、吸入、肠内或肠胃外给药。
组成特性
谷胱甘肽二硫化物(或氧化型谷胱甘肽，GSSG)是谷胱甘肽三肽(γ-谷氨酰半胱氨酸甘氨酸)的二聚体，其中所述三肽的两个分子通过半胱氨酸残基之间的共价二硫键相互连接。根据本发明，可以通过本领域已知的任何方法制备具有碱盐或碱土金属的盐形式的谷胱甘肽二硫化物(专利RU2144374C1，公告日2000年1月20日)。
谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(也称为谷胱甘肽硫代亚磺酸盐或GS(O)SG)具有以下结构：
谷胱甘肽二硫化物S-氧化物具有与氧化型谷胱甘肽相似的药代动力学特征，并且因此，它是氧化型谷胱甘肽分解酶的负调节剂，因此，可作为GSSG的延长剂，优化其药代动力学，增强氧化型谷胱甘肽的生物学效应，可以在药效学上优化GSSG并允许使用较小剂量的GSSG以获得所需的治疗效果。过渡到较低水平是降低药物有效成分毒性的关键条件之一。因此，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物优化了药代动力学、药效学，增加了GSSG的使用安全性，与GSSG相比，所有这些都是在治疗实践中结合使用谷胱甘肽二硫化物S-氧化物和GSSG药物在药物经济学标准上的优势条件。
谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的分子能够形成弱分子间相互作用，例如范德华相互作用，具有药物的活性原理，通过影响其药代动力学和/或药效学，和/或毒性优化它们的治疗性能。
“配位化合物”是指含有一组称为配体的离子或中性分子的化合物，该配体以一定顺序(配位)围绕称为络合剂的中心原子(离子)排列。
“d-金属”，“过渡金属”和“过渡元素”是完全相同的，是周期系统中的化学元素，其中电子填充了d-亚能级。
“药学上可接受的赋形剂”是本领域技术人员已知的物质，并且适用于获得包含本发明所述组合物的用于外部、吸入、肠内、肠胃外或其他给药方式的药物。例如，任何已知的药学上可接受的无机或有机载体、防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂以及其他必要的组分可以用做赋形剂。
“药学上可接受的”是指当施用于患者时不会引起中毒或其他不良影响的化合物。
“治疗有效剂”是指用于治疗目的的任何物质。
“患者”是指人或其他哺乳动物、鸟类、两栖动物或鱼类，以一种或另一种方式用组合物或组合物与已知药理活性的化合物的组合对其机体进行施药，特别地，将组合物与Xa因子抑制剂盐酸脒、抗菌剂莫西沙星、病毒抗体抗狂犬病疫苗的抗原物质、抗病毒剂干扰素α、钙通道抑制剂硝苯地平组合。
附图说明
图1—储存在37℃的温度下的溶解于各种溶液中的单克隆抗体制剂的电泳图，泳道1—大小标准(Fermentas PageRulerTM预染蛋白)；泳道2—样品2；泳道3—样品3；泳道4—样品4；泳道5—样品1。
图2—来自模拟生理条件下的血清样品中所储存的单克隆抗体结构中间体的HPLC数据((1)—样品1；(2)—样品2；(3)—样品3；(4)—样品4)。
图3—平均INR(1)—表1中得到的盐酸脒物质，和(2)—表2中得到的盐酸脒物质和辅药的混合物(辅药是包含谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合的组合物)。
图4—在含有Ca2+离子的培养基(1)、(2)和无钙培养基(3)、(4)中，腹膜巨噬细胞中由ATP(1)、(3)和毒胡萝卜素(2)、(4)诱导的Ca2+信号。纵轴—细胞质中Ca2+的浓度，nM。横轴—时间以分钟为单位。
图5—谷胱甘肽二硫化物对静息状态[Ca2+]i的影响，和谷胱甘肽二硫化物对200μM的ATP(1，2)及0.5μM毒胡萝卜素(TG)(3)在生理盐水(1)或名义上不含钙的培养基(2)，(3)中的巨噬细胞中诱导的Ca2+信号的影响。
图6—实施例3的组合物(制剂)对静息时细胞内钙浓度[Ca2+]i和ATP引起的Ca2+信号的影响。该制剂消除了选择性钙通道抑制剂硝苯地平的抑制作用(1)，其中药物本身的作用被还原剂二硫苏糖醇(DTT)抑制(2)。
具体实施方式
通过本发明的具体实施方式来说明本发明，这些具体实施方式本质上是说明性的并且不以任何方式限制权利要求的范围。
缩略词：
GSH—谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽)；
GSSG—氧化型谷胱甘肽(谷胱甘肽二硫化物)；
GSO3H—谷胱甘肽磺酸；
GS(O)SG—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物或亚砜；
GS(O2)SG—谷胱甘肽二硫化物S-二氧化物；
HPLC—高效液相色谱；
PAAG—聚丙烯酰胺凝胶；
SDS—十二烷基硫酸钠。
组合物的制备方法
方法A
向来源于L-谷胱甘肽的谷胱甘肽二硫化物的钠盐溶液(实施例2)中，加入按照步骤(实施例1)合成的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物。谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量可以为总组合物重量的0.1-10％。在实际的实施方式中，特别是实施例3和4中，基于总组合物的重量，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量分别为2％和4％。所提供的方法使得可以高精度地控制谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的含量。
方法B
在通常为0-5℃的降低的温度下，在谷胱甘肽二硫化钠盐溶液中加入过量的过氧化氢，以原位生成谷胱甘肽二硫化物S-氧化物，所述谷胱甘肽二硫化钠盐溶液是在氢氧化钠水溶液中溶解谷胱甘肽二硫化钠盐所获得的。在一种实施方式中(实施例5)，在不高于+3℃的温度下加入127g的6％的过氧化氢。谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量为总组合物重量的5％。
通过方法A或B获得的组合物的特征在于能够影响蛋白质中二硫键的形成和二硫键的稳定性(实施例5和12)，并因此影响蛋白质的折叠，从而允许形成和稳定蛋白质的天然构象，即在该天然构象下蛋白质具有功能活性，特别是通过蛋白质产品来表现的药物的构象，其是一种单克隆抗体，由两个重链和两个轻链组成，两个重链和两个轻链通过二硫键连接形成具有治疗活性的功能活性分子(实施例5)。
通过方法A或B获得的组合物的特征在于能够增加异型生物质解毒第二阶段的酶的表达(实施例13)，这使得它有可能单独地用作毒性改造剂，即降低各种化学分子的毒性作用的试剂，包括一系列所用药物治疗剂的剂量依赖性毒副作用。
通过方法A或B获得的组合物可以与其他已知的具有药理活性和广泛使用的治疗性分子联合用于制备药物：特别的，抗凝血剂、Xa因子抑制剂盐酸脒(实施例8)；抗生素莫西沙星；抗病毒剂、抗狂犬病疫苗的抗原物质和干扰素α(实施例9、10、14)；钙通道抑制剂硝苯地平(实施例11)，其可以减少剂量并且，因此，确定了剂量相关毒性的降低。
实施例1谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(GS(O)SG)的制备方法。
在30-40分钟内，0-5℃温度下，在溶于100ml水的100g还原型L-谷胱甘肽物质(GSH)的水溶液中，搅拌滴加150ml含30％过乙酸的乙酸溶液。滴加后，将反应物料在不高于+5℃的温度下搅拌1小时，然后将其冷冻并冻干24小时。得到110克白色泡沫状物质，根据HPLC分析(40％GSO3H，55％GS(O)SG，5％GS(O2)SG)其中包含多种成分的混合物。
将冻干物溶于400ml水中，并使用制备型HPLC纯化(YMC-Actus Triart Prep C18-S50×250mm色谱柱，水作为洗脱液)，合并含有纯度高于95％的目标化合物的馏分，蒸发至700毫升，并冻干。获得42g所需的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物化合物(作为非对映异构体的混合物)，纯度为95+％(HPLC)。
实施例2制备氧化型谷胱甘肽(谷胱甘肽二硫化物)。
将2760g还原型L-谷胱甘肽悬浮于7L水中，在不高于17℃的温度下搅拌添加2245g16％的氢氧化钠溶液。谷胱甘肽完全溶解后，冷却混合物并在不超过+15℃的反应物料温度下以30-50ml/min的速度搅拌加入2546g的6％过氧化氢。加入过氧化物后，将所得溶液在预定温度下再搅拌1小时。反应完成后(HPLC对照)，获得2.95kg谷胱甘肽二硫化二钠盐溶于11.5L水的溶液，将其冷却至3℃。产物谷胱甘肽二硫化二钠盐的化学纯度超过98.5％(HPLC对照)，其不需要额外的程序来分离产物。
实施例3制备具有给定的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物含量的谷胱甘肽二硫化物组合物(药物)。
在3-5℃的温度下，在实施例2中制备的谷胱甘肽二硫化二钠盐(2.95kg于11.5L水中)中加入60g根据实施例1获得的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物，充分混合5分钟，将溶液在5℃下放置120分钟，之后将其冻干。
实施例4制备具有给定的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物含量的谷胱甘肽二硫化物组合物(药物)。
将根据实施例1制备的120g谷胱甘肽二硫化物S-氧化物添加到实施例2中制备的谷胱甘肽二硫化二钠盐(2.95kg于11.5L水中)中，并充分混合5分钟，将该溶液在5℃下放置120分钟，之后将其冻干。
实施例5制备具有给定的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物含量的谷胱甘肽二硫化二钠盐组合物。
将2760g还原型L-谷胱甘肽悬浮于7L水中，在不高于17℃的温度下搅拌添加2245g16％的氢氧化钠溶液。谷胱甘肽完全溶解后，冷却混合物并在不超过+15℃的反应物料温度下以30-50ml/min的速率搅拌加入2546g的6％过氧化氢。加入过氧化物后，将所得溶液在预定温度下再搅拌1小时。反应完成后(HPLC对照)，将反应物料冷却至3℃。产物谷胱甘肽二硫化二钠盐的化学纯度大于98.5％(HPLC对照)。
然后在不高于+3℃的温度下以30-50ml/min的速度添加127g 6％的过氧化氢。使反应物料在+3℃下静置1小时并且冻干。
得到的组合物包含95％的谷胱甘肽二硫化二钠盐和4.5-5.0％的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物二钠盐(HPLC对照)，不需要额外纯化产品的程序。
实施例6制备具有给定含量的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物和Pt-S的谷胱甘肽二硫化物组合物。
将2760g还原型L-谷胱甘肽悬浮于7L水中，在不高于17℃的温度下加入2245g16％的氢氧化钠溶液。谷胱甘肽完全溶解后，将混合物冷却，在反应物料温度不高于+15℃下以30-50ml/min的速度搅拌添加0.5g顺铂和2546g的6％过氧化氢。在过氧化物添加结束时，将所得溶液在预定温度下再搅拌1小时。反应完成后(HPLC对照)，得到冷却至3℃的2.95kg谷胱甘肽二硫化二钠盐溶于11.5L水的溶液。产物谷胱甘肽二硫化二钠盐的化学纯度大于98.5％(HPLC对照)，不需要其他程序来提取产品。将该溶液冷却至3℃并加入60g谷胱甘肽二硫化物S-氧化物，充分混合5分钟，将溶液在5℃下放置120分钟，然后冻干。
实施例7分析实施例5中获得的组合物的折叠活性。
单克隆抗体制剂的组成：
单克隆抗体—10mg/ml；
甘氨酸—2mg/ml；
聚山梨酯80—0.05mg/ml；
氯化钠—7mg/ml；
一水合柠檬酸—2101mg/ml；
注射用水。
为了复制生理条件，在获得书面自愿同意的情况下获得了人血清。血清存储库中的血清编号为O-17-1002。
在重折叠实验中，使用了以下内容：
样品1—由总量为50μl的单克隆抗体制剂+1ml血清O-17-1002组成。
样品2—由总量为50μl的单克隆抗体+0.2mM实施例3中获得的组合物的制剂+1ml血清O-17-1002组成。
样品3—由总量为50μl的单克隆抗体+0.2mM实施例4中获得的组合物的制剂+1ml血清O-17-1002组成。
样品4—由总量为50μl的单克隆抗体+0.2mM实施例5中获得的组合物的制剂+1ml血清O-17-1002组成。
具有样品1和2的小瓶保存在37℃的温度下。24小时之后，从温箱中取出小瓶并在模拟人体生理环境的条件下分析储存在不同温度下的单克隆抗体的稳定性。
首先在还原条件下通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离(PAAG)分析稳定性研究的结果。
在样品浓缩步骤中使用等速电泳(ITP)机制在非均质(梯度)缓冲系统(圆盘电泳)中于变性条件下在15％PAAG中进行电泳。通过以下方法制备样品：离心沉淀细胞并重悬于200μL缓冲液(0.2M Tris-HCl pH 7.5；0.2M NaCl；0.01M醋酸钠；0.01M b-巯基乙醇和5％甘油)中然后煮沸2分钟。
为了进行电泳，使用了几种缓冲溶液的系统：阴极缓冲液为0.1M Tris碱、0.1M N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、0.1％SDS(末端阴离子-N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)；阳极缓冲液为0.2M的pH为8.9的Tris碱(前导离子-Cl-)。T＝2.5-3％的浓缩胶，T＝5-15％和C＝2-5％的分离胶(其中T是胶中单体的相对含量，C是交联剂与单体的总和中交联剂的含量)。细胞裂解液的电泳在2％SDS的变性条件下进行。
使用ImageJ程序分析蛋白质制品的电泳图(图1)。该程序设计用于各种实验数据的光密度分析。在手动模式下标记泳道，然后在每个泳道中标记对应于蛋白质的条带。该程序会评估每个条带的浓度(减去背景)，从而可以计算目标蛋白的纯度。
用于研究在模拟病毒学条件下储存产生的单克隆抗体的结构中间体的HPLC条件。
岛津色谱仪LC-20“Prominence”
飞诺美公司色谱柱“Jupiter”C18，5μm，300A，250×4.6
检测波长＝210nm
注入量＝25μl
流速＝1.0ml/分钟
柱温＝35℃
细胞检测器温度＝35℃
流动相：
洗脱液A.30％乙腈+0.1％三氟乙酸水溶液
洗脱液B.70％乙腈+0.1％三氟乙酸水溶液
运行时间＝47分钟
梯度程序：
获得的数据如图2所示，
在含有根据实施例3、4、5获得的组合物的血清样本中不存在不能识别抗原的具有损伤结构的单克隆抗体片段。(分别为图2(2)，图2(3)，图2(4))，与不含所述组合物的样品形成对比(图2(1))。
实施例8含有谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合物与抗凝血剂Xa因子抑制剂盐酸脒的联合使用。
研究了根据本申请的实施例3获得的组合物对药理学活性剂盐酸脒的治疗功效的增强能力，盐酸脒为抗凝血剂、Xa因子抑制剂。用配备有30G针的1ml胰岛素注射器在靠近尾巴根部的1/3区域的尾侧静脉中静脉注射受试物质盐酸脒(例如，根据实施例2中的专利EA015918B1，公告日：2011年12月30日获得)或盐酸脒物质与辅药的混合物(辅药为在本申请的实施例3中获得的组合物)。根据体重计算每只动物的个体剂量并在每次称重后进行校正。物质的施用是单独进行的。制备所述盐酸脒与辅药的混合物用于给动物静脉内给药。为此，将盐酸脒与辅药分别溶解在蒸馏水中，然后将溶液混合。该溶液在即将施用于动物之前制备，并在制备后10分钟内注射。对大鼠的剂量为0.31-0.42ml。
在温度为43℃的水浴中将大鼠的尾巴预热至少15分钟，在不麻醉的情况下从静脉内注射部位上方(尾巴长度的1/3至2/3)的侧尾静脉进行采血。用23G针将0.36ml血量放入装有0.04ml 0.11M柠檬酸钠溶液的塑料管(例如德国艾本德)中至0.4ml体积，使得柠檬酸钠溶液与血液的比例为1∶9。采样后30分钟内，将血液以8000rpm(7000g)离心10分钟，将血浆转移到另一个试管中，并在20℃下以12000rpm(15000g)再次离心10分钟，以获得血小板不足的血浆。将体积为110μl的所得血浆倒入塑料管(例如德国艾本德)中，并在-20℃下冷冻，在每只大鼠中进行6次采样。
实验中使用了根据国际敏感性指数(ISI)，再生素(NPO“RENAM”)认证的添加有钙离子的水溶性冷冻干燥的凝血活酶。
该方法的原理：当在柠檬酸盐血浆中添加过量的组织凝血活酶和钙离子时，纤维蛋白凝块形成的时间仅取决于外部凝血途径因子和一般凝血途径因子的活性：因子Ⅰ、Ⅱ、V、VII，X。测量从向血浆中添加凝血活酶和血浆到形成纤蛋白凝块的时间。
测定：将8ml蒸馏水与冻干的再生素一起加入小瓶中，并摇动溶解。在测定之前，在37℃中加热试剂30分钟。将50μl柠檬酸盐血浆加入分析仪的比色杯中，在37℃下再孵育1-2分钟。然后，加入100微升再生素，并在ABW麦迪津技术有限公司的梅林MC-1凝血图分析仪上记录以秒为单位的凝血时间。
获得的结果表示为国际标准化比率(INR)：
INR＝PRISI，
其中ISI是再生素的国际敏感性指数，应在随附的证照中注明。PR-凝血酶原比率：
PR＝PTB/PT100％，
其中PTB是测试样品血浆的以秒为单位的凝血酶原时间，PT100％是在给药前获得的给定动物样品的平均凝血酶原时间。
测量研究参数的结果在实验组中取平均值，并表示为M±m，其中M是组平均值，m是标准偏差。组间差异的显著性是使用Student's参数-t检验确定p<0.05的正常样品分布，以及，使用非参数的Mann-Whitney U检验确定p<0.05的异常分布。
获得的结果在表1和表2以及图3中给出。表1和图3(1)显示了仅从盐酸脒物质获得的数据，以及表2和图3(2)显示了从盐酸脒物质和辅药的混合物获得的数据。
表1施用盐酸脒的INR分析结果
表2盐酸脒与辅药联用时INR值的分析结果
所获得的结果证明了本发明的组合物增强其他治疗活性剂的功效的能力。
实施例9含有莫西沙星与谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物组合的混合物的抗菌活性研究。
研究了根据本申请的实施例3、4和5获得的制剂。
研究了该制剂对革兰氏阴性菌的抗菌活性：大肠杆菌ATCC 25923、铜绿假单胞菌ATCC 27853、临床分离的鲍曼不动杆菌和革兰氏阳性细菌：单核细胞增生性李斯特菌EGD(ATCC BAA-679)、金黄色葡萄球菌ATCC 25922、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC33591。
将微生物在2.1％穆勒-欣顿肉汤M391(德国奥赛德)中在振荡器上连续振荡下于37℃培养过夜(16-18小时)。此后，从过夜培养物中取出细菌悬浮液的等分试样，并转移至15ml新鲜的无菌2.1％穆勒-欣顿肉汤中，然后在37℃的振荡器上培养2.5-3小时。然后，在无菌的2.1％穆勒-欣顿肉汤中，在DU-50分光光度计(美国贝克曼)上以620nm的波长测量所得悬浮液的光密度(OD)。并通过公式确定每毫升的菌落形成单位数(CFU)：1×OD620＝2.5×108cfu/ml[Protocols in antimicrobial peptides.W.Shafer Ed.Spriner-VerlagNew York,LLC,7/8/1997]。基于该计算，将细菌悬浮液用无菌的2.1％穆勒-欣顿肉汤稀释至1×105cfu/ml的浓度。
使用96孔无菌U型底平板(德国萨尔斯特)。在穆勒-欣顿培养基中制备了测试制剂的2倍系列稀释液(每种制剂8个稀释梯度，每份样品50μl)。此外，将50μl的细菌悬浮液添加到平板的孔中(样品中细菌的最终浓度为0.5×105cfu/ml)。对于每种制剂的稀释液，准备了五份重复样品。
将装有样品的平板在37℃的恒温器中培养18小时。
第二天记录结果。获得物质的最低浓度，在该最低浓度下肉眼未观察到平板的相应孔中的微生物生长(完全被抑制)，被认为是最低抑菌浓度(MIC)。根据来自5个独立实验的数据计算最终结果，对于每个测试样品的每个稀释度每个实验都有5个重复。
还利用美国洛杉矶大学莱勒教授开发的方法，在含有测试微生物的琼脂糖凝胶中，通过径向扩散确定了制剂的抗菌活性(AMA)[Lehrer R.I.et al.Ultrasensitiveassays for endogenous antimicrobial poly-peptides/Journal of ImmunologicalMethods,1991,V.137,pp.167-173]。37℃下，将微生物在含有3％大豆胰蛋白酶解液的培养基中预培养16小时。然后将含有微生物的培养基的等分试样分别转移至新鲜制备的培养基中并在37℃培养2.5小时以获得处于对数生长中期的微生物。通过在620nm分光光度计上测量悬浮液的光密度来评估每种微生物的细胞数。将含有4×106个微生物细胞的悬浮液等分试样与10ml1％无菌琼脂糖溶液于42℃的温度下在10mM磷酸钠缓冲液中混合，缓冲液的pH为7.4，含有0.15M NaCl。将所得混合物倒入直径为90mm的无菌塑料培养皿中并放置在室温下直至固化。分析样品为在10mM pH 7.4的磷酸钠缓冲液中连续稀释的制剂，体积为5μl，将分析样品添加到涂药器制作的孔中(直径3mm)并在空气恒温器中于37℃保温3小时。然后将含有6％TGS的1％琼脂糖倒入平板中并在37℃下培养18小时。通过取1个抗菌活性为0.1mm的常规单位并从测量值中减去对应于孔本身直径的30个常规单位来测定生长抑制区的直径(孔周围的区域，无微生物)。所用制剂的浓度为64μg/ml、32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml。
制剂抑制微生物生长(MIC)的最低浓度通过构建抗微生物活性对肽浓度的依赖性的线性回归来确定：y＝a+bx，其中y是抗微生物活性(c.u.)，x是制剂的浓度。当y＝0，即MIC＝-a/b时，MIC被认为是x的值。
表3大肠杆菌ATCC 25922#的最小肽抑制浓度，μg/ml(液体培养基中的系列稀释方法)
#每个显示的值是平均值±平均值的标准误差(n＝25)。
表4金黄色葡萄球菌ATCC 25923#的最小肽抑制浓度，μg/ml(液体培养基中的系列稀释方法)
#每个显示的值是平均值±平均值的标准误差(n＝25)。
*莫西沙星MIC(13号)，Student's t-检验有显著性差异。
进行的研究表明，本发明的组合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有很高的抗菌活性。
实施例10实施例3中获得的包含谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合物作为疫苗制剂中的佐剂的用途
制备干燥浓缩纯化的灭活细胞来源的抗狂犬病疫苗和本申请实施例3中的组合物的混合物。
制备0.5mg/ml氢氧化铝在PBS中的无菌溶液。将12g根据本申请的实施例3获得的组合物添加至60ml所得溶液中。将所得溶液通过孔径为0.44μm的滤器进行灭菌。由所得溶液制备在PBS中的浓度为20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、1mg/ml的稀释溶液(AD)，所述PBS含有浓度为0.5mg/ml氢氧化铝。
获得的溶液用于在具有0.5mg/ml氢氧化铝的PBS中加入具有预定浓度的实施例3(本申请)的物质的溶液来制备1：200(对小鼠的50％保护计算出)和1：1200(对小鼠的20％保护计算出)稀释的疫苗。将所得溶液在振动器(约150rpm)上于4℃孵育1小时，不允许发泡。
将1:200和1:1200稀释的干燥浓缩纯化的灭活细胞来源的抗狂犬病疫苗作为参考样品。
将同一批的体重为13-15g的BALB/s小鼠作为本研究的研究对象。
根据狂犬病病毒的CVS测试株(狂犬病病毒感染小鼠的10％大脑悬浮液)的滴定结果计算出0.03ml中含有20至100LD50的工作稀释液。
小鼠的第一次免疫是通过在腹膜内注射0.5ml每种组合物的前10个稀释液进行的。
7天后的小鼠第二次免疫是通过腹腔注射0.5ml每种组合物的前10个稀释液进行的。
准备病毒工作(允许的)稀释液并在添加有2％的马血清的注射用水中连续进行三次十倍稀释，在56℃灭活30分钟，来确定在实验中获得的病毒的实际剂量。
将0.03ml允许剂量和其十倍梯度稀释液通过脑内给药施用于对照组小鼠和免疫小鼠，每个稀释度使用6只小鼠。
动物的随访期为14天。实验结果的评估考虑了第5至14天生病或死亡的小鼠。
通过Reed-Muench方法对结果进行数学处理。
表5总结了获得的结果。
表5辅药对疫苗制剂功效的影响结果
所提供的数据表明，当施用含有谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合的疫苗时，动物具有很高的存活率。这些值堪比于参考样品的值，并且在大多数情况下甚至高于参考样品的值(对于细胞衍生的抗狂犬病疫苗)。
实施例11根据实施例3获得的包含谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合物对钙通道抑制剂活性的影响。
研究的目的是测试在本申请的实施例3中获得的组合物对细胞膜离子通道活性和钙通道抑制剂活性的影响。
以下化合物用作测试化合物：选择性钙通道抑制剂硝苯地平，谷胱甘肽二硫化物(在本申请的实施例2中制备)，以及根据本申请实施例3的组合物(包含谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物)。
用于研究的制剂的制备：
将测试化合物和组合物储存在+4℃；在实验开始前，将这些物质溶解在去离子水(超级Q)中。将制备的溶液在+4℃下保存不超过5小时。将化合物以待研究的最终浓度添加到细胞培养基中。
在指定的时间段内将制剂一次添加到细胞。
使用的细胞系、培养条件：
在培养的大鼠腹腔巨噬细胞上进行实验。用先前所述的方法[Conrad R.Е.Induction and collection of peritoneal exudate macrophages.Manual ofmacrophages methodology/Nеw York:Marсеll Dеkkеr.–pp.5-11；Randriamampita C.etal.Ionic channels in murine mасrорhаgеs/Cell Biology,1987,V.105,pp.761-769]从体重200-300g的大鼠腹腔分离出巨噬细胞。在刚刚分离后，细胞呈球形并且直径为10-20μm。将细胞悬浮液置于含有10×10mm石英玻璃片的培养皿上。将玻璃片上的细胞在添加有20％牛血清、谷氨酰胺溶液(3％)、青霉素(100U/ml)和链霉素(100mg/ml)的培养基199(pH7.2)中在37℃下培养1-3天。α-萘乙酸酯酶染色[Monahan R.A.et al.Ultrastructurallocalization оf попspecific esterase activity in guinea pig and humanmonocytes,mасrорhаgеs and lуmphосуtеs/Blood,1981,V.58,pp.1089-1099]确认细胞单层中至少96％是巨噬细胞。实验是在20-22℃的室温下进行2-3天细胞培养。
将有细胞的石英玻璃片放置在盛有以下离子组成(mM)的生理溶液的实验小室中：NaCl-140、KCl-5、CaCl2-1、MgCl2-1、HEPES-NaOH-5；pH7.3-7.4(Alonso-Torre,Trautmann,1993)。无钙培养基含有0mM CaCl2和1mM EGTA。
实验中使用了来自西格玛的试剂。在二甲亚砜中制备毒胡萝卜素(500μM)和硝苯地平(20mM)的储备溶液。在水中制备谷胱甘肽二硫化物的储备液以及根据实施例3的组合物(0.45μmol/ml)的储备液，ATP(100mM)的储备液。
实验方式：
为了测量细胞内钙浓度([Ca2+]i)，使用了Fura-2AM荧光探针。在室温下将巨噬细胞在含有2μM Fura-2AM的生理盐水中孵育45分钟(以防止在37℃时发生Fura-2AM微胶粒的内吞作用)[Alonso-Torre S.R.et al.Calcium responses elicited by nucleotides inma-crophages.Interaction between two receptor subtypes/The Journal ofBiological Chemistry,1993,V.268,pp.18640-18647]。
用生理盐水洗涤附着有染色细胞的玻璃片，并转移到位于“Люмам-КФ”荧光显微镜台上的实验小室中。用“ЛГИ-503”氮气激光仪在337nm激发Fura-2的荧光。将激光仪放置在显微镜旁边与实验小室成30°角的位置，这样可以将激光束直接对准目标。使用СФН-10分光光度计在510nm处记录荧光强度。用经过特殊设计的放大器放大来自ФЭУ-79的信号并使用原创软件记录在IBM计算机上。实验中使用了10×0.40镜头。在给定的放大倍率下，40-50个细胞进入测光区域。为了避免光致灼伤，每20秒对目标照射2.5秒进行一次测量。在加入ATP和UTP后，连续照射细胞，直到达到最大荧光。[Ca2+]i的值由格林基维奇方程计算得出[Grупkiеwiсz G.et al.Аnew generation of Ca2+indicators with greatlyimproved fluorescence properties/The Journal of Biological Chemistry,1985,V.260,pp.3440 3450]：
[Ca2+]i＝Kd×(F-Fmin)/(Fmax-F)，
其中F是观察到的荧光强度；Fmax是饱和Ca2+的染料的荧光；Fmin是不含Ca2+的染料的荧光(在无钙培养基中)。
解离常数，Fura-2AM的Kd：Ca2+复合物在20℃和pH7.1-7.2下为135nM，在含有Ca2+的培养基的细胞中添加10μM离子霉素或25μM洋地黄皂苷后测量Fmax。用洋地黄皂苷处理细胞可使Ca2+离子自由穿透质膜，而不影响线粒体膜和内质网的渗透性。稳定信号后，添加5mMEGTA，并在标称不含钙的培养基(Fmin)中测定染料的荧光。在向巨噬细胞添加MnCl2(100μM)溶液后去除了内源性荧光水平。Mn2+取代了Fura-2复合物中的Ca2+，有Mn2+的染料复合物的荧光比有Ca2+的Fura-2复合物的荧光低100倍。对于Fura-2，Fmin＝Fmax/3。
在研究中使用了两种实验方法。首先，在生理盐水中的巨噬细胞中，研究了药理剂对由ATP、UTP、毒胡萝卜素或环丙酮酸(CPC)对引起的Ca2+反应的影响。在反映出Ca 2+从外部培养基进入的Ca2+-信号的稳定期期间，在激动剂作用之前或之后施用所述药理剂。在第二个不同的实验中，使用以下实验方案(无Ca2+/Ca2+-重新引入方案)检测并增强Ca2+进入细胞。将巨噬细胞在标称无钙的培养基中培养，然后将其暴露于一种激动剂，引起细胞内储存的Ca2+的活化。向外部培养基中添加2mM Ca2+并恢复Ca2+浓度的生理梯度后，观察到[Ca2+]i的快速增加，反映了Ca2+进入细胞。此外，在施用Ca2+之前或在Ca2+逐渐从外部环境进入的过程中，研究了在施用激动剂之前添加药理剂的作用。
测试化合物对大鼠巨噬细胞中由ATP和毒胡萝卜素诱导的Ca2+和Ca2+-信号的细胞
内浓度的影响的结果：
在大鼠腹膜巨噬细胞培养的培养基中添加200μM ATP会导致一个两相Ca2+信号，该信号由一个初始短期峰以及一个明显的拖长的“高原”相组成，所述初始短期峰主要与由P2u受体激活引起的储存的Ca2+的动员有关。所述高原相是由外部介质中Ca2+的进入引起的，推测可能反映了P2u和P2z受体的同时激活。图4(1)显示了在生理盐水中的40-50个巨噬细胞群体中，细胞外ATP(200μM)诱导的特征性Ca2+信号。
在对增加的细胞外ATP的响应中，[Ca2+]i从75±18nM的基础水平增加到820士105nM的峰值。接着是高原相的缓慢下降阶段，在此阶段中，添加ATP 4分钟后的平均[Ca2+]i为460±115nM。
内质Ca2+-ATPases毒胡萝卜素(0.5μM)的特异性抑制剂也可引起两相Ca2+信号：与来自细胞内贮存的Ca2+的活化有关的峰，Ca2+的活化非常迅速，以及一个长相，反映了来自外部环境的Ca2+的储存依赖性进入。图4(2)呈现了在生理盐水中的巨噬细胞中由毒胡萝卜素诱导的典型的Ca2+-信号。
进行使用无钙培养基的实验以鉴定和增强Ca2+进入细胞的阶段。在标称无钙的培养基(0mM CaCl2和1mM EGTA)中用200μM ATP(图4(3)或0.5μM毒胡萝卜素(图4(4))刺激巨噬细胞后，通过向外部环境中添加2mM Ca2+诱导Ca2+进入。
图5显示了在生理盐水(1)或标称无钙的培养基(2)，(3)中的巨噬细胞中，谷胱甘肽二硫化物对静息状态下的[Ca2+]i的影响，以及，由200μM ATP(1)，(2)和0.5μM毒胡萝卜素(3)诱导的Ca2+信号。
所获得的数据表明了由于从细胞内储存中动员了钙，谷胱甘肽二硫化物将[Ca2+]i增加至180±19nM的能力。破坏细胞内钙储存降低了ATP的作用。毒胡萝卜素完全逆转了谷胱甘肽二硫化物从储存中动员钙的能力的作用。
图6显示了根据本申请实施例3的组合物(制剂)对静息时细胞内钙浓度[Ca2+]i和由ATP诱导的Ca2+信号的影响。该制剂消除了选择性钙通道抑制剂硝苯地平(1)的抑制作用，其中制剂本身的作用被还原剂二硫苏糖醇(2)抑制。
获得的数据表明了由于从细胞内储存中动员了钙，谷胱甘肽二硫化物与谷胱甘肽二硫化物S-氧化物联用有使[Ca2+]i升高至240±28nM的能力。细胞内钙储存的破坏降低了ATP的作用。谷胱甘肽二硫化物与谷胱甘肽二硫化物S-氧化物一起稳定了从培养基向细胞供钙的过程，其表现为抑制钙通道抑制剂硝苯地平对该过程的作用。二硫苏糖醇使谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物对钙通道性能的稳定作用失效。
因此，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物能够增强某些化合物对细胞的作用，在进行的实验中，所述化合物是谷胱甘肽二硫化物，对其而言谷胱甘肽二硫化物S-氧化物起增效剂的作用。谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物的结合可以降低或抑制其他化合物的作用(在进行的实验中为硝苯地平)，因为该组合物充当拮抗剂和中和硝苯地平毒性的药物。
给出的实施例的结果表明，谷胱甘肽二硫化物与谷胱甘肽二硫化物S-氧化物组合表现出高的生物活性，其表现为动员钙活性增加了30-50％。考虑到谷胱甘肽二硫化物调节表面细胞受体和离子通道活性的能力，其针对于以下能力，影响细胞外和细胞内受体、细胞质和细胞内膜载体蛋白、肽类物质分子的细胞外调节和转运、细胞骨架蛋白、自身免疫反应；抗原结合和识别、外排和胞吞过程、趋化性、化学运动性、胞质分裂；细胞间、基质细胞和体液细胞相互作用；可以假设二硫化物S-氧化物在谷胱甘肽二硫化物的这些作用中起增效剂的作用，其可用于开发新药，可能以较低的剂量使用而不会失去治疗效果，并且减少多种剂量依赖性毒性和副作用。
实施例12实施例5中获得的组合物对二硫键形成速率的影响。
将根据实施例5获得的1g样品(谷胱甘肽二硫化物S-氧化物含量为5％)溶解在水(9ml)中。在搅拌下向所得溶液中加入1ml还原型L-谷胱甘肽钠盐溶液(2.5mg/ml)。将反应物料搅拌5分钟并通过HPLC进行分析。在所得溶液中未检测到谷胱甘肽二硫化物S-氧化物。
实施例13根据实施例6获得的组合物对异型生物质解毒第二阶段酶的表达的影响，所述组合物包含谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物和金属铂化合物Pt-S顺铂。
使用的测试化合物：
1—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(实施例1中获得的化合物)；
2—谷胱甘肽二硫化物(实施例2中获得的化合物)；
3—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物的组合物(实施例5中获得的组合物)；
4—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物和金属铂化合物pt-S顺铂的组合物(实施例6中获得的组合物)。
该研究是在体重140-160g的随机繁殖的白色雄性大鼠上进行的，来自RAMS“Rappolovo”繁殖场，其肝毒性是由每天以20mg/kg s.c的剂量注射10天在生理盐水中的环磷烷(CP)引起的。
形成了6组实验动物。
第一组—注射所研究化合物的溶剂(盐水)的未受损动物(溶剂对照)；
第二组—注射CP并且以生理盐水作为治疗剂的动物(对照)；
实验组：
第三组—在毒剂CP给药10天后，以10mg/kg的剂量腹腔注射30分钟生理盐水中的试验化合物1的动物；
第四组—在毒剂CP给药10天后，以0.1mg/kg的剂量腹腔注射30分钟生理盐水中的试验化合物2的动物。
第五组—在毒剂CP给药10天后，以10mg/kg的剂量腹腔注射30分钟生理盐水中的试验组合物3的动物。
第六组—在毒剂CP给药10天后，以10mg/kg的剂量腹腔注射30分钟生理盐水中的试验组合物4的动物。
肝细胞胞质部分异型生物质解毒第二阶段的酶：谷胱甘肽-S-转移酶(XE2.5.1.18)，谷胱甘肽过氧化物酶(XE 1.11.1.9)，谷胱甘肽还原酶(XE 1.6.4.2)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(XE 1.1.1.49)。
研究结果
提供对有毒物质的作用的耐受的一系列分子反应的研究结果，显示出谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(1)、谷胱甘肽二硫化物(2)、其组合物(3和4)诱导异型生物质解毒第二阶段的酶谷胱甘肽还原酶(XE 1.6.4.2)、谷胱甘肽过氧化物酶(XE 1.11.1.9)、谷胱甘肽-S-转移酶(XE 2.5.1.18)的能力和与它们相关的还原型谷胱甘肽的置换(表6)。
表6以20mg/kg的剂量重复施用环磷烷10天，随机繁殖的白色大鼠肝细胞中异型生物质解毒第二阶段的酶的活性的变化
在测试物质的作用下，酶活性以μmol/(min×g蛋白，还原型谷胱甘肽-μmol/g蛋白)为单位：1-谷胱甘肽二硫化物S-氧化物；2-谷胱甘肽二硫化物；3-谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物的组合物(实施例5中得到的组合物)；4-谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与谷胱甘肽二硫化物和金属铂化合物Pt-S顺铂的组合物(实施例6中获得的组合物)
*—与对照组相比，差异p<0.05的信度；
**—与中毒的动物组相比，差异p<0.05的信度，未修正；
GR—谷胱甘肽还原酶(XE 1.6.4.2)；
GP—谷胱甘肽过氧化物酶(XE 1.11.1.9)；
GST—谷胱甘肽-S-转移酶(XE 2.5.1.18)；
G6PDG—葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(XE 1.1.1.49)；
GSH—还原型谷胱甘肽
向该组合物中加入金属化合物，尤其是铂化合物Pt-S，增强了谷胱甘肽二硫化物和谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合物诱导异型生物质解毒第二阶段的酶活性的能力，增加了与之相关的还原型谷胱甘肽的关键代谢产物的交换强度。
因此，金属化合物，特别是具有诱导异型生物质解毒第二阶段酶活性的能力的铂Pt化合物，增加了其毒化作用以及，因而，通过谷胱甘肽二硫化物S-氧化物和谷胱甘肽二硫化物的组合物诱导异型生物质解毒第二阶段的酶所产生的细胞保护作用。
实施例14谷胱甘肽二硫化物S-氧化物及其组合物对干扰素α抗病毒功效的影响。
谷胱甘肽二硫化物S-氧化物及其组合物(实施例1、2、5、6)对干扰素的抗病毒活性的影响的研究是在感染细胞的培养上进行的。
评估干扰素抗病毒活性的方法基于确定可保护L-68系细胞免受病毒的细胞病变作用的最小量。将组合物以0.0015μmol/m、0.015μmol/ml和0.15μmol/ml的浓度在加入干扰素之前、与干扰素一起、以及在添加干扰素后的10分钟、30分钟和60分钟添加到细胞培养基中。实验中的干扰素滴度为4×10-4U/ml、8×10-4U/ml、1.6×10-5U/ml、3.2×10-5U/ml、6.4×10-5U/ml、1.28×10-6U/ml、2.56×10-6U/ml、5.12×10-6U/ml。通过活细胞吸收结晶紫的能力评估制剂的抗病毒活性。分离活细胞部分并用甲醇萃取染料后，以光度法在595nm处测定吸收的结晶紫的量。染料的吸收量与活细胞的数量成正比，并以光密度表示。
制备用于实验的Л-68细胞系。
Л-68细胞系是来自人类胚胎的肺的二倍体细胞，该细胞系获得自俄罗斯医学科学院(RAMS)莫斯科病毒制剂研究所(MRIVP)，来自于28岁女性流产的胎龄11周的人类胚胎的肺，该女性没有肿瘤、性病、肝炎、肺结核、遗传异常和先天性异常。
二倍体细胞Л-68菌株的种子库已认证用于MRIVP RAMS和以L.A Tarasevich(SISC)命名的国家标准化与控制研究所中的免疫生物学制剂的制备。
在完全生长培养基1中于37℃下培养Л-68细胞系的细胞。在250ml塑料小瓶(“Costar”型)中进行培养。细胞覆盖小瓶底部，形成具有二倍体成纤维细胞典型形态的单层。将平铺的细胞悬浮于由等量的0.02％乙二胺四乙酸溶液和0.25％胰蛋白酶溶液组成的特殊培养基中。为此，从具有形成的单层细胞的小瓶中轻轻倒出完全生长培养基，用特殊培养基(具有胰蛋白酶的乙二胺四乙酸溶液)洗涤单层两次并在37℃下孵育5分钟。在此期间，成纤维细胞的单层从塑料上脱落。用完全生长培养基稀释脱落的细胞，通过多次吹打破坏细胞聚集体。将细胞转移至无菌离心管中并以1200rpm离心10分钟。沥干上清液并将细胞转移至完全生长培养基中。然后在Gorjaev小室内对细胞进行计数并用于实验。
已经通过至少20次且不超过30次传代的细胞培养物可用于确定活性和毒性。
水泡性口炎病毒的制备。
在实验中，使用包装在无菌条件下密封的玻璃安瓿中的冻干水泡性口炎病毒(VSV)。
该病毒在L-929细胞株上生长。为此，将预先滴定剂量的病毒添加到小瓶中，小瓶中具有在完全培养基中形成的细胞单层(VSV的传染性滴度是病毒的最大稀释度，它于37℃下在1天内导致细胞单层的完全破坏)。将小瓶的内容物在37℃下培养1天，然后将培养基倒入50ml无菌试管中，并以2000rpm离心。此外，在无菌条件下将得到的1ml等分试样的含有水泡性口炎病毒的上清液放置到安瓿中并冻干。
病毒感染滴度的测定。
将制得的体积为0.2ml的以5×104细胞/孔的密度悬浮在完全培养基1中的Л-68系细胞添加到96孔板(“Costar”型)中。此后，将平板在具有含5％CO2的气氛的CO2培养箱中于37℃下培养一天。在此期间，细胞覆盖小孔，形成连续的单层。1天后，在无菌条件下轻轻倒出培养基，并且将先前制备的病毒的两倍稀释液一式四份地添加到平板的孔中。将VSV病毒以0.2ml的体积添加到完全培养基中。然后将平板在以上所述条件下孵育。孵育结束时(1天后)，将培养基倒出，然后向孔中加入0.05ml 0.2％的结晶紫在20％甲醇中的溶液。10分钟后，除去染料，将平板在水流下洗涤并干燥。进一步地，将0.1ml裂解缓冲液添加到平板上以将染料洗脱到溶液中。在酶标仪上于595nm处记录染色强度。
在这些条件下，在1天之内引起孔中细胞单层完全破坏的病毒最大稀释度被视为病毒的感染滴度。这些孔中溶液的光密度将是最小的，并接近背景值。
活性的测试。
在完全生长的培养基中，制备标准活性样品(42-28-119-96P；L.A.塔拉瑟维奇SISC)的双倍稀释度(高于和低于预期滴度)，其活性以国际单位IU表示。在96孔板(“Costar”型)中以0.1ml的体积稀释标准液，每个稀释至少使用4个孔。留下一排平板以控制培养基(4孔)和控制VSV病毒的剂量(4孔)。将0.1ml加入这些孔中。稀释标准液后，将制得的0.1ml体积的以5×104细胞/孔的密度悬浮在完全培养基1中的Л-68系的细胞添加到平板中。之后，将研究的部分以一定的时间间隔添加到具有稀释标准品的行的部分中：
1—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物(实施例1中获得的化合物)；
2—谷胱甘肽二硫化物(实施例2中获得的化合物)；
3—谷胱甘肽二硫化物与谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的组合物(在实施例5中获得的组合物)；
4—谷胱甘肽二硫化物S-氧化物与二硫化谷胱甘肽和金属铂化合物Pt-S顺铂的组合物，(实施例6中获得的组合物)
在0.0015μmol/ml，0.015μmol/ml和0.15μmol/ml的浓度下。接下来，将每个平板在含有5％CO2的气氛的CO2培养箱中在37℃下培养1天。在此期间，细胞覆盖小孔，从而形成连续的单层。1天后，在无菌条件下轻轻倒出完全生长培养基，并将具有预定感染滴度的VSV病毒加入到每个板的孔中。将VSV病毒以0.2ml的体积添加到完全培养基中。将0.2ml没有VSV病毒的相同培养基加入到孔中作为对照培养基。此后，将各平板在以上所述条件下培养。培养结束时(1天后)，将培养基轻轻倒出并将0.05ml 0.2％的结晶紫在20％甲醇中的溶液添加到孔中。10分钟后，除去染料，在水流下洗涤皿并干燥。在对照培养基孔中，染色的单层应无破坏迹象。进一步地，将0.1ml的裂解缓冲液添加到板上以将染料洗脱到溶液中。在酶标仪上于595nm处记录染色强度。
将在50％的孔中完全保护细胞培养物免受病毒的细胞病变作用影响的制剂稀释度的倒数作为干扰素滴度。
实验结果
实验确定了每种受试化合物对细胞的预培养对干扰素的抗病毒活性没有影响。
在干扰素之后加入每种组合物的实验结果指出，如果组合物在不早于细胞暴露于干扰素后三十分钟的时间加入，几乎所有测试物质具有增加干扰素功效的能力。
被测物质在干扰素滴度为6.4×10-5至1.28×10-6下在不同程度上提高了功效，与只有干扰素起作用的实验相比，在干扰素和一种或另一种物质一起使用的实验中，表现出更大的光密度增加。
为了确定干扰素与一种或另一种组合物联用的功效增加的更可靠的值，进行了实验以获得关于干扰素稀释的更大量的实验数据，其中记录了其活性(表7)。
表7干扰素功效增加的定量值(以光密度单位表示)
*P<0.1
**P<0.05
获得的结果表明，如果在干扰素α后添加测试组合物，则所有测试组合物均会在一定浓度范围内提高干扰素α的抗病毒活性。组合物作用性质相似是由于当它与干扰素预先给药或共同给药时培养基中氧化剂的缺乏或相对不足。培养基的复杂成分导致少量活性成分从培养基向细胞内空间相对快速消失。干扰素对亲和性细胞(tropic cell)的作用伴随着氧化剂的产生，但是，它们的产生时间足够长，超过金属配位化合物在培养基中所花费的时间。初次添加干扰素及其对亲和性细胞的作用会促进这些细胞产生氧化剂，随后将其用于对包括干扰素受体的各种受体的巯基基团进行催化作用，最终有助于包括增加与干扰素相互作用的细胞数量，而这又决定了其抗病毒作用的增强。
因此，所有测试物质都能够提高干扰素α的作用功效，但是金属配位化合物在该组合物的制剂中显著增强了其活性，从而增加了能够与干扰素α发生受体介导相互作用的细胞数量。其中，应当注意的是干扰素α与根据实施例1和2获得的物质的抗病毒作用的增强实际上是一致的，并且在不同的稀释度下为9-10％。根据实施例5的组合物的形式的根据实施例1和2的物质的复合作用使得干扰素α能够在较低稀释度(最高18％)下获得抗病毒作用的进一步增强，并且在大稀释倍数的干扰素α下增强作用几乎翻倍，例如较低剂量的干扰素。当使用根据实施例6的组合物时发现了类似的形式：干扰素α的抗病毒作用更为明显，特别是在低稀释度下增加了50％，在更低释度下增加了2.5倍。在72％的使用干扰素α制剂的患者中，干扰素α在治疗剂量中的抗病毒作用与剂量依赖性副作用和毒性作用的发展有关。流感样综合症、胃肠道和精神疾病的症状，骨髓抑制的体征，甲状腺和甲状旁腺功能异常、患者内源性干扰素α自身抗体池的形成在治疗的阴性表现中最常见。与根据实施例5或6的组合物一起以较低治疗剂量使用干扰素α的可能性允许显著减少对干扰素α的各种副作用和毒性剂量依赖性反应。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种药物组合物，所述药物组合物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，所述药物组合物包括谷胱甘肽二硫化物或其药学上可接受的有机盐或无机盐，一种金属(Me)，表现为含有Me-S-谷胱甘肽键的配位化合物，以及如下结构的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量是组合物总重量的0.01-10％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述金属选自铂系元素。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述金属为铂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，相对于每1kg组合物，d-金属在所述组合物中的含量在1×10-10摩尔到1×10-3摩尔的范围内。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，相对于每1kg组合物，d-金属在所述组合物中的含量是1×10-5摩尔。
7.一种药物组合，所述药物组合用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，所述药物组合包括权利要求1-6所述的组合物和药理活性化合物，所述药理活性化合物选自由抗凝血剂、Xa因子抑制剂、抗菌或抗病毒剂、钙通道抑制剂所组成的组。
8.根据权利要求7所述的组合，其中，所述组合能够用于治疗血栓形成，所述药理活性化合物是抗凝血剂Xa因子抑制剂盐酸脒。
9.根据权利要求7所述的组合，其中，所述组合能够用于治疗由革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌引起的传染性疾病，所述革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌包括：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和：单核细胞增生性李斯特菌EGD、金黄色葡萄球菌，MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，并且其中，所述药理活性化合物是抗菌剂莫西沙星。
10.根据权利要求7所述的组合，所述组合用于治疗病毒性疾病，其中，所述药理活性化合物是具有广谱抗病毒作用的抗病毒剂—干扰素α。
11.根据权利要求7所述的组合，所述组合用于预防狂犬病，其中，所述药理活性化合物为抗狂犬病疫苗的抗原物质。
12.一种药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，该药物包含在治疗上有效剂量的至少一种根据权利要求1-6中任意一项所述的组合物以及药学上可接受的赋形剂。
13.一种药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，该药物包含在治疗上有效剂量的至少一种根据权利要求7-11中任意一项所述的组合以及药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求12-13中任意一项所述的药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，其中，所述药物能够被制备为用于外用、吸入和肠内或肠胃外施用。
15.权利要求1-6中任意一项所述的药物组合物的用途，该用途为在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述组合物还包含d-金属(Me)，优选地来自铂系元素，甚至更优选地是铂，以包含Me-S-谷胱甘肽配位键化合物的形式存在，并且其中给患者施用的d-金属配位化合物的量为10-3至10-15mol/kg体重。
17.权利要求7-11中任意一项所述的组合的用途，所述用途为在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗血栓形成的抗凝血剂，Xa因子抑制剂盐酸脒。
19.根据权利要求17所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗由革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌引起的传染性疾病的抗菌药物莫西沙星，所述革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌包括：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和：单核细胞增生性李斯特菌EGD、金黄色葡萄球菌、MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
20.根据权利要求17所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗病毒性疾病的抗病毒剂干扰素α。
21.根据权利要求17所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于预防狂犬病的抗狂犬病疫苗的抗原物质。
22.根据权利要求17所述的用途，其中，所述药理活性组合的所述施用通过吸入、肠内或肠胃外进行。
Claims (23)
1.一种药物组合物，所述药物组合物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，所述药物组合物包括谷胱甘肽二硫化物或其药学上可接受的有机盐或无机盐以及如下结构的谷胱甘肽二硫化物S-氧化物：
或所述谷胱甘肽二硫化物S-氧化物在药学上可接受的有机盐或无机盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，谷胱甘肽二硫化物S-氧化物的量是组合物总重量的0.01-10％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种金属(Me)，表现为含有Me-S-谷胱甘肽键的配位化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述金属选自铂系元素。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述金属为铂。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于每1kg组合物，d-金属在所述组合物中的含量在1×10-10摩尔到1×10-3摩尔的范围内。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于每1kg组合物，d-金属在所述组合物中的含量是1×10-5摩尔。
8.一种药物组合，所述药物组合用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，所述药物组合包括权利要求1-7所述的组合物和药理活性化合物，所述药理活性化合物选自由抗凝血剂、Xa因子抑制剂、抗菌或抗病毒剂、钙通道抑制剂所组成的组。
9.根据权利要求8所述的组合，其中，所述组合能够用于治疗血栓形成，所述药理活性化合物是抗凝血剂Xa因子抑制剂盐酸脒。
10.根据权利要求8所述的组合，其中，所述组合能够用于治疗由革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌引起的传染性疾病，所述革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌包括：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和：单核细胞增生性李斯特菌EGD、金黄色葡萄球菌，MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，并且其中，所述药理活性化合物是抗菌剂莫西沙星。
11.根据权利要求8所述的组合，所述组合用于治疗病毒性疾病，其中，所述药理活性化合物是具有广谱抗病毒作用的抗病毒剂—干扰素α。
12.根据权利要求8所述的组合，所述组合用于预防狂犬病，其中，所述药理活性化合物为抗狂犬病疫苗的抗原物质。
13.一种药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，该药物包含在治疗上有效剂量的至少一种根据权利要求1-7中任意一项所述的组合物以及药学上可接受的赋形剂。
14.一种药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，该药物包含在治疗上有效剂量的至少一种根据权利要求8-12中任意一项所述的组合以及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求13-14中任意一项所述的的药物，该药物用于在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性，其中，所述药物能够被制备为用于外用、吸入和肠内或肠胃外施用。
16.权利要求1-7中任意一项所述的药物组合物的用途，该用途为在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述组合物还包含d-金属(Me)，优选地来自铂系元素，甚至更优选地是铂，以包含Me-S-谷胱甘肽配位键化合物的形式存在，并且其中给患者施用的d-金属配位化合物的量为10-3至10-15mol/kg体重。
18.权利要求8-12中任意一项所述的组合的用途，所述用途为在传染性和非传染性疾病治疗中消除药理活性化合物与剂量有关的毒性并增强药理活性化合物的治疗活性的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗血栓形成的抗凝血剂，Xa因子抑制剂盐酸脒。
20.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗由革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌引起的传染性疾病的抗菌药物莫西沙星，所述革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌包括：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和：单核细胞增生性李斯特菌EGD、金黄色葡萄球菌、MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
21.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于治疗病毒性疾病的抗病毒剂干扰素α。
22.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药理活性化合物是用于预防狂犬病的抗狂犬病疫苗的抗原物质。
23.根据权利要求18所述的用途，其中，所述药理活性组合的所述施用通过吸入、肠内或肠胃外进行。
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