CN110721204A - 一种益生菌组合物及其制剂与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种益生菌组合物及其制剂与应用，包括VSL#3、鼠李糖杆菌(Lactobacillus rhamnosus)M9以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)P‑8；所述VSL#3、鼠李糖杆菌M9和植物乳杆菌P‑8按照含菌量1：1：1等比混合。该益生菌组合物在制备治疗或预防肺炎药物中的应用，尤其是由呼吸道合胞病毒感染导致的肺炎，特别是由呼吸道合胞病毒感染导致的婴幼儿支气管肺炎。本发明益生菌组合物可缓解RSV感染导致的肺组织炎性病理结构的改变，同时可抑制RSV感染的病毒感染进程；能够激活肺泡巨噬细胞中的TLR3和RIG‑1信号通路以促进IFN‑β的产生以抑制肺部炎症因子的表达；能够调节肺部菌群以及与肠道菌群，来缓解RSV病毒感染。
Description
技术领域
本发明属于益生菌制剂领域，具体涉及一种益生菌组合物及其制剂与应用。
背景技术
益生菌(Probiotics)是一类能够促进肠道微生物菌群平衡，对宿主健康或生理功能产生有益作用的活性微生物。目前广泛应用于生命健康领域、科学研究、生物工程、工农业以及食品安全。大量国内外研究表明益生菌在降血压、降血糖、降血脂、抗过敏、抗炎、调节免疫、维持肠道菌群平衡等方面具有积极作用，在功能食品及药品中有着十分广阔的应用前景。益生菌可通过多种途径发挥免疫调节作用，如益生菌直接能增强非特异性免疫的功能，包括固有免疫细胞的吞噬活性和NK细胞的细胞毒性，促进巨噬细胞的增殖、分化，除此之外，益生菌还可调控非特异性免疫，如益生菌通过刺激机体产生细胞因子来刺激B细胞分泌IgA，增加机体IgG的分泌，抑制IgE的产生，活化辅助性T淋巴细胞和巨噬细胞等进行调节。除此之外、益生菌还可发酵肠道内不能被消化酶消化的碳水化合物，发酵的过程产生含碳数1～6的短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids，SCFA)是最基本的代谢物，即乙酸、丙酸、丁酸。SCFA是联系肠道菌群和机体的桥梁之一，通过吸收入血液循环参与多种疾病进程的调控，如过敏性哮喘、糖尿病、肠炎和脓毒血症等。
呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)感染是婴幼儿支气管肺炎的首要原因。国内学者研究发现益生菌在治疗婴幼儿支气管肺炎中起到很好的疗效，但机制并不清楚。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种益生菌组合物，来缓解由RSV病毒感染导致的肺组织炎性病理结构的改变，并抑制RSV感染的病毒感染进程。
为了解决上述技术问题，申请人前期研究发现RSV感染的肺炎患儿血液和粪便中的SCFA均减少，提示SCFA在RSV感染中可能具有重要作用。补充益生菌可通过调节肠道微生物群防止病毒感染。因此，我们探讨了益生菌在RSV感染中的病理生理作用。我们通过研究发现益生菌能够提高短链脂肪酸(SCFAs)的含量，尤其是提高丁酸水平，提示益生菌可能通过SCFAs参与疾病进程。益生菌VSL#3被证实有很好的抑制肠道炎症反应的作用。鼠李糖杆菌被证实可减轻实验性脓毒症肺损伤和炎症反应。植物乳杆菌被证实其对小鼠呼吸道的诱导作用可以限制重组肺炎病毒病毒对肺泡巨噬细胞的感染。
为此，本发明提供一种益生菌组合物，包括VSL#3益生菌、鼠李糖杆菌(Lactobacillus rhamnosus)M9以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)P-8。
其中，所述VSL#3益生菌、鼠李糖杆菌M9和植物乳杆菌P-8按照含菌数量1：1：1等比混合，即VSL#3益生菌、鼠李糖杆菌M9和植物乳杆菌P-8三者菌落形成单位数量相同。
优选地，所述VSL#3为灭活后的益生菌，其灭活前，活菌量为每个胶囊含有11.25×1010菌落形成单位；VSL#3益生菌胶囊由VSL Pharmaceutical Company提供。
所述鼠李糖杆菌(Lactobacillus rhamnosus)M9在组合物中的活菌量为每株均含有5×109个菌落形成单位，其购自北京科拓恒通生物技术股份有限公司。
所述植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)P-8在组合物中的活菌量为每株均含有5×109个菌落形成单位，其购自北京科拓恒通生物技术股份有限公司。
进一步地，本发明要求保护含上述益生菌组合物的功能性制剂，包括但不限于含有该益生菌组合物的药品、含有该益生菌组合物的保健品或含有该益生菌组合物的食品等。
更进一步地，本发明要求保护上述益生菌组合物在制备治疗或预防肺炎药物中的应用，尤其是由呼吸道合胞病毒感染导致的肺炎，特别是由呼吸道合胞病毒感染导致的婴幼儿支气管肺炎。
进一步地，所述药物包括所述益生菌组合物以及与所述益生菌组合物在医学上可接受的辅料或载体；可制成粉剂、片剂、胶囊或口服液。
有益效果：
1、本发明益生菌组合物可缓解RSV感染导致的肺组织炎性病理结构的改变，同时可抑制RSV感染的病毒感染进程。
2、本发明益生菌组合物能够激活肺泡巨噬细胞中的TLR3和RIG-1信号通路以促进IFN-β的产生以抑制肺部炎症因子的表达。
3、本发明益生菌组合物能够调节肺部菌群以及与肠道菌群，来缓解RSV病毒感染。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为各小组小鼠的HE染色的肺组织成像。
图2为各小组小鼠肺组织炎性活动评分。
图3为各小组小鼠体重变化。
图4为各小组小鼠肺指数变化。
图5为各小组小鼠BALF中的白蛋白水平。
图6为各小组小鼠qPCR测定肺中炎症分子的表达。
图7为各小组小鼠流式细胞术测定BALF中的炎症前细胞的百分比。
图8为各小组小鼠使用免疫荧光评估小鼠肺中的病毒载量。
图9为各小组小鼠肺组织的病毒RNA表达测量小鼠肺中的病毒载量。
图10为各小组小鼠粪便中短链脂肪酸表达水平。
图11为各小组小鼠血清中短链脂肪酸表达水平。
图12为各小组小鼠肺泡灌洗液中代谢产物表达水平。
图13为各组小鼠肺部菌群丰度测试。
图14为各组小鼠门水平肺部菌群组成变化。
图15为各组小鼠肺部菌群菌群功能检测分析。
图16为各组小鼠与短链脂肪酸相关的肺部菌群变化分析。
图17为各组小鼠肺组织中炎性因子的表达。
图18为各组小鼠肺泡灌洗液中肺泡巨噬细胞百分比。
图19为各组小鼠肺泡巨噬细胞中炎性因子表达水平。
图20为各组小鼠肺泡巨噬细胞中蛋白的表达。
图21为各组小鼠肺组织HE染色分析。
图22为各组小鼠肺组织免疫荧光检测分析。
图23为各组小鼠肺部炎性因子表达。
图24为各组小鼠肺组织HE染色分析。
图25为各组小鼠炎性因子表达水平。
图26为各组小鼠肺组织免疫荧光分析。
具体实施方式：
通过以下实验过程可以更好的理解本发明。
(一)实验过程如下：
(1)RSV病毒扩增以含10％胎牛血清的RPMI1640为RSV维持液，传至第二代的人喉癌细胞(Hep-2)为RSV繁殖细胞，待Hep-2细胞成长融合至致密单层后进行病毒扩增实验。扩增前吸弃细胞培养液，用PBS缓冲液清洗三次，接种RSV-A型A2标准株5mL，37℃，5％CO2恒温条件下吸附2h。吸附结束后吸弃病毒液，加入10％胎牛血清的RPMI1640维持液30mL进行培养。逐日观察，当细胞出现80％以上的病变时，细胞超声破碎，8000rpm离心10min，收集上清液，于-80℃保存备用。
(2)动物分组及给药方案
雌性BALB/c小鼠(6-8周)90只饲养一周以适应环境。随机分为9组，每组10只。将VSL#3高温灭活(益生菌经过适当灭活后，其免疫调节、抗有害菌以及抗过敏功能均增强)，然后将3种益生菌按含菌量1:1:1等比混合，加入生理盐水充分混合均匀。每只小鼠按1010个菌落形成单位益生菌灌胃给药。
(A)空白对照组(Control)：小鼠灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第8天乙醚吸入麻醉后，鼻腔内缓慢滴入50μL生理盐水，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天；
(B)RSV模型组(RSV)：小鼠灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天；
(C)利巴韦林治疗组(Ribavirin)：小鼠灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5ml利巴韦林(与临床给药剂量相当)，连续4天；
(D)益生菌预处理组(Propre)：小鼠灌胃0.5ml益生菌，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天；
(E)益生菌治疗组(Protreat)：小鼠灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL益生菌，连续4天；
(F)模型+删除巨噬细胞组(L-CL2MBP)：小鼠灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第7天小鼠鼻腔内缓慢滴入巨噬细胞清除剂200μL，第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天；
(G)模型+益生菌预处理+删除巨噬细胞组(L-CL2MBP+Propre)：小鼠灌胃0.5ml益生菌，连续7天。第7天小鼠鼻腔内缓慢滴入巨噬细胞清除剂200μL，第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天；
(H)模型+抗生素组(ABX)：建立肠道菌群失调的RSV模型组，先让小鼠自由饮水一周(含混合抗生素：硫酸新霉素、短杆菌肽和纳他霉素，口服均不吸收)。从第1天开始小鼠同时灌胃0.5ml生理盐水，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天，含抗生素的饮水继续到实验结束；
(I)模型+益生菌预处理+抗生素组(ABX+propre)：建立肠道菌群失调的RSV模型组，先让小鼠自由饮水一周(含混合抗生素：硫酸新霉素、短杆菌肽和纳他霉素，口服均不吸收)。从第1天开始小鼠同时灌胃0.5ml益生菌，连续7天。第8天小鼠鼻腔内缓慢滴入100TCID50的RSV悬液50μL，连续3天，第11天灌胃0.5mL生理盐水，连续4天，含抗生素的饮水继续到实验结束；
(3)生物样本的获取
①肺泡灌洗液：实验结束后麻醉小鼠，暴露气管，插管，用生理盐水灌洗肺脏5-6次，收集灌洗液供细胞炎症因子测定。
②组织：取肺、肠(回肠段以下)、肝、肾组织，供病理组织切片、病毒滴度实验；肺、肠还需进行细胞炎症因子测定以及免疫细胞研究。
③盲肠内容物：收集回盲瓣中的肠道内容物，供菌群和代谢组学测定。
④粪便：每天收集粪便，供菌群和代谢组学测定。
⑤血浆：取血浆样品于-80℃保存，供代谢组学和细胞炎症因子的测定。
(4)肺组织病毒检测
肺组织按10mL/g加入预冷组织平衡液，制备肺组织匀浆液。4℃，2500rpm/min离心10min，取上清病毒悬液于-80℃保存待测。
①肺组织病毒滴度检测：将传至第二代的Hep-2细胞用RPMI1640培养基调整细胞密度至5×104个/mL，接种于96孔培养板上，于37℃，5％CO2条件下静置培养待长成致密单层细胞后，吸弃培养液，用PBS缓冲液清洗2次。肺组织RSV悬液做连续10倍的稀释，稀释好的病毒接种于单层细胞的96孔培养板中，每个浓度设置10个复孔，同时设定正常细胞对照组。在37℃，5％CO2条件下吸附2h。吸弃病毒液加入病毒维持液，放入培养箱培养。逐日观察细胞病变效应(CPE)，计数每排出现CPE的孔数。按Karber法计算病毒滴度TCID50。
②RT-PCR检测病毒：提取RSV悬液的RNA，逆转录成cDNA，PCR反应扩增。
(5)组织病理切片观察
取部分肺、肠、肝、肾组织，4％多聚甲醛固定24h，脱水，石蜡包埋，切片进行苏木红-伊红染色。中性树脂封片后，光学显微镜下阅片，检查组织病变情况。
(6)细胞因子测定及免疫细胞状态监测
①采用ELISA试剂盒测定各组小肺泡灌洗液、血浆中细胞因子中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、INF-β、TGF-β等炎症细胞因子水平；
②采用流式细胞术检测各组小鼠骨髓、脾脏、外周血单核细胞以及肺泡灌洗液中巨噬细胞(F4/80+)和DC(CD11c+)细胞的数目变化，巨噬细胞(F4/80+CD69+)活化状态，DC细胞的活化状态(CD11c+CD86+)，采用胞内染色的方法检测巨噬细胞产生炎症因子的情况(F4/80+IL-1β及F4/80+TNF-α),采用胞内染色的方法检测DC细胞产生炎症因子的情况(CD11c+IL-1β、CD11c+TNF-α及F4/80+IFNβ+)。流式数据由FlowJo软件分析。
(7)基于LC/MS技术的代谢组学生物样本处理
①血浆样品处理方法：用于LC/MS分析的样本：取100μL冰冻血浆于37℃溶解，加80μg/mL蛇床子素和100μg/mL替硝唑各10μL作内标，加400μL预冷75％甲醇，涡旋10min，加1mL甲基叔丁基醚，涡旋20min，加60μLH2O，涡旋10min，静置10min，17000rpm离心10min后，取上层清液950μL，下层清液350μL，分别置离心浓缩仪挥干，上层予60μL(异丙醇：甲醇＝8：2)复溶，水浴超声10min，17000rpm离心10min，取上清40μL待测；下层予80μL甲醇复溶，17000rpm离心10min，取上清60μL供LC/MS分析。
用于GC/MS分析的样本：血浆解冻后取100μL，加入250μL乙腈，旋涡3m in，冰浴超声10min后离心分离(10000r/min，10min)。取一定体积上清液置GC进样瓶，N2吹干。加15g/L甲氧胺吡啶溶液50μL混匀，70℃下肟化1h后加衍生化试剂(MSTFA:TMCS＝100:1，V/V)50μL，混匀静置。1h后加含二十二烷(内标，0.10g/L)的正庚烷150μL，混匀后离心分离，移取上清液到微量进样管，供GC/MS分析。
②粪便样品处理方法
取-80℃冻存的粪便，称取约100mg于2mL离心管中，加入超纯水500μL/100mg粪便，匀5min，13000rpm离10min。取400μL上清液于另一2mL离心管中，作为第一步提取液，弃去剩余的上清液。在粪便沉淀物中再加入500μL甲醇，匀浆5min，13000rpm离心10min。取400μL上清液作为第二步提取液与第一步提取液混合，振荡30s。用于LC/MS分析的样本：取100μL两步提取的混合液于进样瓶中，加入300μg/mL p-氯苯丙氨酸水溶液10μL(内标)，振荡30s，用0.22μm滤膜过滤后，4℃进样室放置2h后，进样分析。用于GC/MS分析的样本：取300μL两步提取的混合液于进样瓶中，加入1mg/ml十七酸甲醇溶液10μL(内标)和300μg/mL p-氯苯丙氨酸水溶液10μL(内标)，真空干燥。干燥后，用氮气对样品进行再次干燥，以保证样品中无水并排除空气中湿气对衍生的影响(衍生时空气湿度控制在35％以下)。氮气吹干后，加入15mg/mL溶于吡啶的甲氧胺80μL，封盖器密封后，振荡30s，在30℃的加热混匀仪(450rpm)里反应90min，进行甲氧胺对羰基的封闭反应。反应结束后，在进样瓶中加入80μL的BSFTA(含1％TMCS)，封盖器密封后，振荡30s，在70℃的加热混匀仪(450rpm反应60min)。反应结束后振荡10s。室温下放置1h后，进样分析。
③盲肠内容物样品处理方法：方法基本与②相同
(8)基于LC/LTQ-Orbitrap的色谱-质谱检测方法液相条件：色谱柱：HypersilGOLD aQ柱(2.1×150mm，3μm I.D.)。流动相：A为含0.1％甲酸和5mM甲酸铵的乙腈/水溶液(40:60，V/V)，B为含0.1％甲酸和5mM甲酸铵的异丙醇/乙腈溶液(9:1，V/V)。梯度洗脱程序：0-1min，20％B；1-21min，20％-100％B；21-25min，100％B；25-30min，20％B。流速0.35mL/min；柱温：55℃；进样量2μL。质谱条件：电喷雾离子源(ESI)，正离子检测模式，喷雾电压±4.5kV，离子源温度300℃，鞘气45arb，辅助气10arb。MS1谱图通过FTMS模式获取，扫描范围：m/z 80～1000，分辨率设为30000FWHM；MS2谱图通过ITMS模式获取，分辨率：7500FWHM，碰撞能量为35eV。数据采集系统为Xcalibur v2.0.7。
(9)GC-MS检测方法
色谱条件：DB-5MS毛细色谱柱(5％diphenyl cross-linked 95％dimethylpolysiloxane)；分流进样，进样量1μL；进样口温度270℃，离子源温度260℃，接口温度220℃；载气为超纯氦(99.9996％)，流量1mL/min；色谱柱按一定程序升温。质谱条件：溶剂延时2min；电离方式EI电子能量-70eV；质量扫描范围m/z 30-600。
(10)数据分析
质谱测定的数据，导入SMICA-P 13.0软件进行数据分析。建立分析Principalcomponent analysis,PCA和偏最小二乘判别分析(Partial least squares-discrimination analysis,PLS-DA)模型对多个组别的观测值进行区分；通过热图(Heatmap)对各差异性代谢产物进行聚类；通过得分图观察区分度；通过载荷图、火山图和S-plot考察各成分对模型的贡献度。数据导入SPSS软件进行单因素方差分析(One-Way ANOVA)，P<0.05为检验水平考察组间差异。采用生物信息学整合肠道菌群、肠道菌-宿主共代谢物、肺肠免疫炎症等相关指标，建立肠道菌群变化与RSV肺炎免疫炎症之间的相关性，从肠道菌-宿主共代谢免疫交互网络调控效应的视角揭示益生菌对RSV肺炎的干预作用。
(二)实验结果
2.1益生菌显示对RSV感染的抗病毒反应
实验数据表明益生菌(Propre和Protreat)治疗对RSV感染的小鼠具有很好的保护作用，其特点是减少炎症、减轻组织损伤和减少淋巴细胞募集。此外，研究结果表明，益生菌预处理治疗比益生菌治疗的疗效更优。益生菌(Propre和Protreat)可降低RSV诱导的肺部病理学，而只有Propre治疗对RSV感染具有抗病毒保护作用。
如图1各小组小鼠的HE染色的肺组织成像表明：RSV感染后，小鼠肺部兵力结构改变，出现大量炎性细胞浸润，细胞结构改变。使用益生菌治疗后，肺组织病理结构明显改善，炎性细胞浸润明显减少。
各小组小鼠肺组织炎性活动评分如图2所示，小鼠感染RSV后，炎性评分明显升高，使用益生菌混合物治疗后，炎性活动评分大幅度下降。
如图3显示了各小组小鼠体重，小鼠感染RSV后，体重下降。应用益生菌治疗后，小鼠体重出现回升。
如图4为各小组小鼠肺指数变化，以肺重量/体重的百分比表示。小鼠感染RSV后，相比于正常组，小鼠肺指数升高，使用益生菌治疗后，肺指数明显降低。
各小组小鼠BALF中的白蛋白水平如图5所示。小鼠感染RSV后，相比于正常组，小鼠BALF中白蛋白水平升高，使用益生菌治疗后，BALF中白蛋白水平明显降低。
各小组小鼠qPCR测定肺中炎症分子的表达如图6所示。小鼠感染RSV后，肺部IL-1Β和IL-6表达水平明显升高。使用益生菌治疗后，炎性因子表达明显降低。
各小组小鼠流式细胞术测定BALF中的炎症前细胞的百分比如图7所示。小鼠感染RSV后，相比与正常组，CD4+T细胞和CD11b+Ly6G+单核细胞表达明显增多。经过益生菌治疗后，T细胞和单核细胞表达明显下降至正常水平。
各小组小鼠使用免疫荧光评估小鼠肺中的病毒载量如图8所示。小鼠感染RSV后，免疫荧光显示肺组织绿色荧光部分(即RSV病毒)明显增强，使用益生菌混合物治疗后，绿色荧光表达明显减少，这里明显可以看出益生菌预处理(Propre)的治疗效果明显优于益生菌治疗组(Protreat)。
各小组小鼠肺组织的病毒RNA表达测量小鼠肺中的病毒载量如图9所示。小鼠感染RSV后肺组织中RSV mRNA表达明显增多，而经过益生菌治疗后，小鼠肺组织的RSVmRNA病毒载量表达明显降低。
2.2益生菌增加小鼠体内的短链脂肪酸
鉴于肠道细菌代谢的代谢物在肺部感染中起关键作用，我们分析了从RSV感染的小鼠和Propre处理的小鼠获得的BALF、血清以及粪便的代谢组学。我们的结果表明通过Propre处理可以通过肠道菌群代谢的短链脂肪酸(SCFAs)以及血清中短链脂肪酸来影响肺泡灌洗液中短链脂肪酸的变化。
各小组小鼠粪便中短链脂肪酸表达水平如图10所示。相比于感染RSV小鼠，经过益生菌预处理治疗后，小鼠粪便中短链脂肪酸(SCFAs)含量均明显升高。
各小组小鼠血清中短链脂肪酸表达水平如图11所示。与感染RSV小鼠相比较，经过益生菌预处理治疗后，小鼠血清中短链脂肪酸(SCFAs)含量明显提升
各小组小鼠肺泡灌洗液中代谢产物表达水平如图12所示。相较于RSV感染小鼠，益生菌预处理治疗的小鼠肺泡灌洗液中代谢产物表达水平发生变化，其中丁酸(Butyicacid)变化尤为明显。
2.3益生菌(Propre)恢复RSV感染的小鼠的肺微生物群
我们通过对小鼠粪便DNA进行16S RNA测序来研究益生菌对肺微生物群的影响。结果表明，Propre处理基本上重新编程了RSV感染小鼠中肺微生物群的结构和多样性。接下来我们分析了两种不同分类水平的肺微生物群的组成。数据表明益生菌治疗，特别是propre组保持了肺微生物组的多样性和结构。PICRUSt分析显示，Propre处理可以影响Fcγ受体介导的吞噬作用和胞吞作用。先前的研究表明，肺泡巨噬细胞主要是通过Fcγ受体介导的吞噬作用在肺中的吞噬细胞，然后我们得出结论，Propre治疗可能通过肺微生物群影响肺泡巨噬细胞(AMs)。总之，这些结果表明益生菌(主要是Propre)处理有效地恢复了肺微生物群结构，组成和功能。
各组小鼠肺部菌群丰度测试如图13所示。小鼠感染RSV后，肺部菌群丰度明显降低。使用益生菌预处理治疗后，肺部菌群丰度明显提高，表明益生菌预处理治疗效果明显。
各组小鼠门水平肺部菌群组成变化如图14所示。门水平上益生菌混合物预处理治疗有效的改善了RSV感染后小鼠紊乱的肺部菌群。
各组小鼠肺部菌群菌群功能检测分析如图15所示。使用益生菌混合物预处理治疗RSV感染小鼠后，小鼠肺部菌群功能吞噬和内吞作用增强。
各组小鼠与短链脂肪酸相关的肺部菌群变化分析如图16所示。使用益生菌混合物预处理治疗RSV感染小鼠后，小鼠肺部菌群中与短链脂肪酸相关的菌群水平恢复至与正常组小鼠相当水平。
2.4益生菌(Propre)通过激活TLR3和RIG-I信号传导途径促进在AM中产生的IFN-I。
我们在益生菌处理后用荧光激活细胞分选术(FACS)评估肺中AM的百分比，表明益生菌介导的针对RSV感染的防御可能依赖于AM，数据表明益生菌预处理(Propre)治疗可能通过增加肺部AMs数量来改善RSV感染。我们接下来研究了Propre处理促进AMs在体内产生I型IFN的潜在机制，结果证实益生菌通过增加TLR3和RIG-1信号传导途径诱导AM中I型IFN的产生。我们进一步检查了Propre治疗后肺部和血清中I型IFN的水平。在Propre处理的小鼠中肺和血清中IFN-β的mRNA和蛋白质水平显着增加。在Propre处理后，肺中IFN-γ和干扰素刺激的基因15(ISG15)的水平也显着增加。总之，这些结果表明，通过促进AMs产生I型IFN，Propre治疗可以抵抗RSV感染。
各组小鼠肺组织中炎性因子的表达如图17所示。益生菌预处理治疗后，小鼠肺组织中IFNβ和ISG15mRNA表达水平明显提高。
各组小鼠肺泡灌洗液中肺泡巨噬细胞百分比如图18所示。益生菌预处理治疗后，小鼠肺泡巨噬细胞表达明显增多。
各组小鼠肺泡巨噬细胞中炎性因子表达水平如图19所示。益生菌预处理治疗后，肺泡巨噬细胞中IFNβ和ISG15mRNA表达水平明显提高。
各组小鼠肺泡巨噬细胞中蛋白的表达如图20所示。益生菌预处理治疗后，肺泡巨噬细胞中P-IRF3和P-TBK1表达与正常组小鼠水平相当。
2.5益生菌防御RSV感染的作用依赖于AM
我们的研究结果表明，益生菌对RSV感染的保护作用可能取决于AMs。为了证实我们的观点，根据先前的研究，通过鼻内施用100μl氯膦酸盐脂质体，从BALB/c小鼠的肺中去除AMs。在AM消耗后，在感染后第3天观察到肺中RSV病毒滴度的显着增加，并且Propre处理丧失了抗病毒效应。此外，在AMs耗尽后，Propre处理对RSV诱导的肺病理和炎症没有表现出保护作用。这些结果证实了益生菌对AMs的免疫病理学和组织破坏具有保护作用。我们进一步测量RSV感染小鼠中AMs耗尽后的IFNβ水平，结果证实了通过AMs保护免受RSV诱导的病理学的益生菌。
各组小鼠肺组织HE染色分析如图21所示。小鼠感染RSV后，肺组织有大量炎性细胞浸润，肺组织病理结构改变。益生菌预处理治疗后小鼠肺组织病理结构恢复至正常水平。删除小鼠肺部巨噬细胞后，益生菌预处理治疗对RSV感染没有改善作用。
各组小鼠肺组织免疫荧光检测分析如图22所示。益生菌预处理治疗后，小鼠肺组织中绿色荧光部分相比于RSV感染小鼠明显减弱。删除肺组织中巨噬细胞后，益生菌预处理治疗对RSV感染小鼠治疗作用明显减弱。
各组小鼠肺部炎性因子表达如图23所示。删除小鼠肺部巨噬细胞后，小鼠肺组织中TNF-a以及IFN-β表达水平均高于正常组小鼠，同时，益生菌预处理治疗在删除小鼠肺部巨噬细胞后不发挥治疗作用。
2.6Propre的抗病毒作用是通过增加由肠道菌群代谢的短链脂肪酸介导的肺部棒状杆菌和乳酸杆菌来发挥治疗作用。
我们接下来研究了益生菌是否通过肺部菌群对RSV诱导的肺部病理学改变的作用。以前的研究表明，用广谱ABX混合物(万古霉素，新霉素，氨苄西林和甲硝唑，VNAM)治疗2周的小鼠粪便中没有SCFAs，血清中的SCFAs水平降低。然后我们用ABX处理小鼠7天以消耗SCFA水平。用ABX处理的RSV感染的小鼠显示严重的肺组织损伤和炎性细胞浸润，并且Propre治疗未显示肺组织损伤的任何显着改善。此外，在RSV感染的小鼠中SCFAs耗尽后，Propre治疗在RSV感染的小鼠中失去其抗病毒保护作用。在经受SCFAs消耗的RSV感染的小鼠中，Propre处理也显示对BALF中白蛋白水平和肺中TNF-α表达没有被影响。这些结果表明，Propre治疗通过SCFA生产防止肺部免疫病理学破坏。总之，我们的结果证实，在RSV感染后，Propre处理通过SCFAs促进AMs介导的I型IFN产生。
各组小鼠肺组织HE染色分析如图24所示。使用抗生素干预小鼠紊乱其菌群后，小鼠肺组织炎性细胞浸润，肺部病理结构发生变化，益生菌预处理对RSV感染小鼠不发挥治疗作用。
各组小鼠炎性因子表达水平如图25所示。使用抗生素干预小鼠紊乱其肠道菌群后，益生菌预处理治疗后TNF-a、IFN-β、ISG15表达水平与RSV感染组无明显差异。
各组小鼠肺组织免疫荧光分析如图26示。使用抗生素干预小鼠紊乱其菌群后，RSV病毒荧光表达明显增多，益生菌预处理对RSV感染小鼠不发挥治疗作用。
本发明提供了一种益生菌组合物及其制剂与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (8)
1.一种益生菌组合物，其特征在于，包括VSL#3、鼠李糖杆菌(Lactobacillusrhamnosus)M9以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)P-8；
所述VSL#3、鼠李糖杆菌M9和植物乳杆菌P-8按照含菌数量1：1：1等比混合。
2.根据权利要求1所述的益生菌组合物，其特征在于，所述VSL#3为灭活后的益生菌。
3.含权利要求1所述益生菌组合物的功能性制剂。
4.根据权利要求3所述的功能性制剂，其特征在于，所述功能性制剂为含有该益生菌组合物的药品、含有该益生菌组合物的保健品或含有该益生菌组合物的食品。
5.权利要求1或2所述益生菌组合物在制备治疗或预防肺炎药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物包括权利要求1所述益生菌组合物以及与所述益生菌组合物在医学上可接受的辅料或载体。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肺炎为由呼吸道合胞病毒感染导致的肺炎。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肺炎为由呼吸道合胞病毒感染导致的婴幼儿支气管肺炎。
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