CN1107159A - 线性粘附抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式I的线性多肽X-A-Cys(R1)-B-ZI其中A、B、R1、X和Z如权利要求1中所定义的，是血液中血小板整合蛋白(integrins)GPIIbIIIa(aIIb-β3)与天然配体相结合的高活性抑制剂和特别适用预防和治疗血液循环失调、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肿瘤和骨质疏松症，并且在伤口治疗中具有固定作用。
Description
本发明涉及式Ⅰ的新的线性多肽
X-A-Cys（R1）-B-Z （Ⅰ）
它们是从echistatin C-末端序列衍生来的和其中
X是H或Ac，
A是不存在或是Asp或是选自下列的肽碎片，包括
Ala-Asp，Thr-Ala-Asp，
Lys-Thr-Ala-Asp，Lys-Thr-Ala-Asn，Lys-Thr-Gly-Asp，
Lys-Ala-Ala-Asp，Arg-Thr-Ala-Asp，Ser-Ala-Asp，
Gln-Ser-Ala-Asp，Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，Ile-Ser-Ala-Gly，
Arg-Ser-Ala-Gly，Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp;
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Gly-Lys-Thr-Cys-Asp，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Gly-Lys-Thr-Cys（Trt）-Asp，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp and
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
B是不存在或是Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、4-Hal-Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val或是一个上述氨基酸残基的N-甲基化的衍生物，或是选自下列的肽碎片，包括Pro-Arg、Pro-Arg-Asn、Pro-Arg-Asn-Pro、Pro-Arg-Asn-Pro-His、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala和Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
其中残基A或B中只有一个是不存在的，
Z是OH、OR2、NHz、NHR2或N（R2）2;
R1是H、R2、Trt、Dpm或B2l
R2是1-6个碳原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I，和
Ac是1-10个碳原子的烷酰基、8-10个碳原子的芳烷酰基或是7-11个碳原子的芳酰基，
和它们的生理上可接受的盐。
相似的化合物是已知的，例如在欧洲专利申请书EP-0 406 428中。
本发明的目的是发现具有有价值的性质的新的化合物，特别是那些能够被用于药剂制备中的化合物。现以发现式Ⅰ化合物和它们的盐具有很高价值的特性。它们特别适用于整合蛋白抑制剂，在本文中它们特别地抑制了β3-整合蛋白受体与配体间的相互作用。这种相到作用可被，例如J.W.Smith等认在J.Biol.Chem.256，12267-12271（1990）中所述的方法证实。除此之外它们还有抗炎性效应，也可用在文献中已知的方法来证实。
这些化合物能用作人和兽类药物中药剂的活性物质，尤其适于预防和治疗血液循环失调、血栓形成、心肌梗塞、冠状动脉血栓形成心脏病、动脉硬化、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤、溶骨病、特别是骨质疏松、血管形成术后的血管生成和心瓣再狭窄。此外，它们在伤口治疗过程中可以具有辅助作用。
上文和下文中给定的氨基酸残基的缩写表示下列的氨基酸残基：
Ala 丙氨酸
Arg 精氨酸
Asn 天冬酰胺
Asp 天冬氨酸
Arg 精氨酸
Cys 半胱氨酸
Gln 谷氨酰胺
Glp 焦谷氨酰胺
Glu 谷氨酸
Gly 甘氨酸
His 组氨酸
Ile 异亮氨酸
Leu 亮氨酸
Lys 赖氨酸
Met 蛋氨酸
Orn 鸟氨酸
Phe 苯丙氨酸
Pro 脯氨酸
Ser 丝氨酸
Thr 苏氨酸
Trp 色氨酸
Tyr 酪氨酸
Val 缬氨酸
此外，下文所用的缩写具有下面的定义…
BOC 叔丁氧基羰基
Bzl 苄基
CBZ 苄氧基羰基
DCCI 二环己基碳化二亚胺
Dpm 二苯基甲基
DMF 二甲基甲酰胺
EDCI N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐
Et 乙基
Et2O 二乙基醚
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
HOBT 1-羟基苯并三唑
Me 甲基
MBHA 4-甲基二苯甲基胺
Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基
OBut 叔丁基酯
OMe 甲基酯
OEt 乙基酯
POA 苯氧基乙酰基
TFA 三氟乙酸
Trt 三苯甲基
上述氨基酸可能存在有两种或多种对映体形式，则在上文和下文中，例如作为式Ⅰ化合物的组成部分包括所有对映体形式以及它们的混合物（例如DL形式），如果未指明立体化学时三字母代码代表L形异构。
本发明进一步涉及根据权利要求1的式Ⅰ化合物或它的一种盐的制备方法，其中特别是用溶剂解或氢解试剂处理，这种化合物能从它的一种功能基衍生物中被释放出来
或在该法中一种如式Ⅱ的肽
X-M-OH Ⅱ
其中
M是氨基酸残基或选自下面的肽基，包括：
A，A-Cys（R1），
Ala，Thr，Thr-Ala，Lys，Lys-Thr，
Lys-Thr-Ala，Lys-Thr-Ala-Gly，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Thr，
Gly-Lys-Thr-Ala，Gly-Lys-Thr-Cys（R1），Asn，Asn-Gly，Asn-Gly-Lys，
Lys-Ala，Lys-Ala-Ala，Asn-Gly-Lys-Thr，Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Cys，
Cys-Asn，Cys-Asn-Gly，Arg，Arg-Thr，Arg-Thr-Ala，Ser，
Cys-Asn-Gly-Lys，Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，
Ser-Ala，Tyr，Tyr-Cys，Tyr-Cys-Asn，Tyr-Cys-Asn-Gly，
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，Gln，Gln-Ser，Gln-Ser-Ala，
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp，
Asp-Tyr，Asp-Tyr-Cys，Asp-Tyr-Cys-Asn，Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，Ile，Ile-Ser，Ile-Ser-Ala，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，Arg-Ser，Arg-Ser-Ala，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp-Asp，Asp-Asp-Tyr，
Asp-Asp-Tyr-Cys，Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Met，Met-Asp，
Met-Asp-Asp，Met-Asp-Asp-Tyr，Met-Asp-Asp-Tyr-Cys，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp-Met，Asp-Met-Asp，
Asp-Met-Asp-Asp，Asp-Met-Asp-Asp-Tyr，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys，Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，A-Cys（R1）-Pro，
A-Cys（R1）-Pro-Arg，A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro，A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，
其中A和R1如前面中所定义的，
和
X如所定义的但是当A和M不存在时X不能是氢，与如式Ⅲ的氨基化合物进行反应
H-Q-Z Ⅲ
在式Ⅲ中
Z是如所定义的和
Q是氨基酸残基或选自下面的肽基，包括：
B Cys（R1）-B，
Arg-Asn，Arg-Asn-Pro，Asn-Pro，
Arg-Asn-Pro-His，Asn-Pro-His，Pro-His，Arg-Asn-Pro-His-Lys，
Asn-Pro-His-Lys，Pro-His-Lys，His-Lys，Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly，
Asn-Pro-His-Lys-Gly，Pro-His-Lys-Gly，His-Lys-Gly，Lys-Gly，
Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，
Pro-His-Lys-Gly-Pro，His-Lys-Gly-Pro，Lys-Gly-Pro，Gly-Pro，
Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，
Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，His-Lys-Gly-Pro-Ala，Lys-Gly-Pro-Ala，
Gly-Pro-Ala，Pro-Ala，Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，Gly-Pro-Ala-Thr，
Pro-Ala-Thr，Ala-Thr，Gly-Asp-Cys（R1）-B，Thr-Gly-Asp-Cys（R1）-B，
Asp-Cys（R1）-B，Ala-Asp-Cys（R1）-B，Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Asn-Cys（R1）-B，
Ala-Asn-Cys（R1）-B，Thr-Ala-Asn-Cys（R1）-B，
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Ala-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Ser-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Gly-Cys（R1）-B，
Ala-Gly-Cys（R1）-B，Ser-Ala-Gly-Cys（R1）-B，Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，
Thr-Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，Lys-Thr-Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B or
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
其中R1如所定义的，
和/或在该法中游离的巯基、羟基或氨基被烷基化
和/或用酸或碱处理将式Ⅰ的化合物转化成它的一种盐。
残基A优选的是Ac-Asp、Ala-Asp、Thr-Ala-Asp、Lys-Thr-Ala-Asp、Ac-Lys-Thr-Ala-Asp、Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-、Gly-Lys-Thr-Cys（Trt）-Asp、Gly-Thr-Ala-Asp、Lys-Thr-Ala-Asp、Lys-Thr-Gly-Asp、Lys-Ala-Ala-Asp、Arg-Thr-Ala-Asp、Gly-Ala-Asp、Ac-Gly-Ser-Ala-Asp、Ile-Ser-Ala-Gly或Arg-Ser0Gly。
B优选的是不存在或特别优选的是Ala如果需要它可以被甲基化，Pro、Pro-Arg、Pro-Arg-Asn、Pro-Arg-Asn-Pro、Pro-Arg-Asn-Pro-His、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly、或Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，而X优选的是H或乙酰基和Z特别优选的是OH或NH2。
R1特别优选的是三苯甲基、而R2优选的是甲基，其它优选的R2是乙基、丙基、丁基或叔丁基。
优选的Ac基团是乙酰基但也可以是甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基（三甲基乙酰基），或其它的是优选7-11个碳原子的芳酰基，它可以选择性地被1-3个取代基所取代，适当的取代基优选的是下列基团之一：烷基部分具有1-3，优选1或2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，亚甲二氧基，和OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2，烷基部分具有1-3，优选1或2个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基。个别的优选的芳酰基是苯甲酰基，邻-，间-或对-甲苯基、邻-，间-或对-甲氧基苯甲酰基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、邻-、间-或对甲基磺酰基苯甲酰基，2，3-或3，4-亚甲基二氧基苯甲酰基、或1-或2-萘甲酰基。Ac也可以是1-10个碳原子的芳烷酰基，例如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基、2-，3-或4-苯基丁酰基或2-或3-苯基异丁酰基。
相应地，本发明尤其涉及那些式Ⅰ的化合物，其中至少一个所提及的基团或残基具有一种给定的含意，特别是作为优选的一种指定的含意。
化合物的一些优选的基团能用下列派生式Ⅰa至Ⅰd所表示，它们遵从于式Ⅰ并且除非更进一步指定其中的基团、残基和参数具有式Ⅰ中所给定的含意，但是其中
在Ⅰa中 Cys（RI）是Cys（trt）和B是Pro;
在Ⅰb中 Cys（R1）是Cys（Trt）和B是
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr;
在Ⅰc中 Cys（R1）是Cys（Trt）和
B是Pro-Arg、Pro-Arg-Asn-Pro、
Pro-Arg-Asn-Pro-His，Pro-Arg-Pro-His
-Lys
或Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly;
在Ⅰd中 Cys（R1）是Cys（Trt）和
A是Ala-Asp或Lys-Thr-Ala-Asp。
另一组优选的化合物能用派生成Ⅰaa至Ⅰda所表示，它们另外遵从于式Ⅰ和遵从于式Ⅰa至Ⅰd，但其中附加地X是氢和Z是OH或NH2。
式Ⅰ的化合物，以及制备它们的反应物，是另外用已知的方法制备的，如在文献中所述（例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Ch emie〔有机化学方法〕（Methods of Organic Chemistry），（Georg-Theime-Verlag.Stuttgart），在反应条件下它们是已知的并适用于所提到的反应。关于这一用法也可利用在本文中未详细提到的已知的变体。
如果需要，起始物料也可在原来位置上形成，因此不必从反应混合物中将它们分离出来而是直接进一步反应产生式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ化合物能用溶剂解，特别是水解，或用氢解的方法从它们的功能性衍生物释放出式Ⅰ化合物来制备。
用于溶剂解或氢解的优选的起始物料是那些含有，（替代一个或多个游离的氨基和/或羟基），相应地，被保护着的氨基和/或羟基的化合物，优选地是那些含有，（替代连接于一个氮原子上的一个氢原子），一个氨基保护基，例如那些遵从于式Ⅰ但含有，（替代NH2基）一个NHR′基（其中R′是一个氨基保护基，例如：Fmoc、BOC或CBZ的化合物。
另一些优选的起始物料是那些（替代羟基中的氢原子），带有羟基保护基的化合物，例如那些遵从于式Ⅰ但含有替代羟基苯基的一个R″O-苯基（基中R″是羟基保护基）的化合物。
在起始物料的分子中也可能存在着两个或多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基，如果存在的保护基是彼此不同的，则在许多情况下它们可以被选择性地除去。
本语“氨基保护基”通常是已知的和涉及那些具有保护（封闭）一个氨基不参加化学反应的能力，但是在分子的其它部分所需要的化学反应实施完后能够很容易被除去的基团，特别是，这些基团代表性的是未被取代的或已被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需要的反应（或反应序列）后被除去，它们的性质和尺寸附带地是不很严格的;但是，那些1-20，尤其是1-8个碳原子的保护基是优选的。在本发明和本发明的化合物的上下文中术语“酰基”应该被认为是最广泛意义上的，它包括从脂肪族、芳基脂肪族、芳香族或杂环羧酸或磺酸中衍生来的酰基，和，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基和，特别是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基;芳烷酰基和苯乙酰基;芳酰基如苯甲酰基或甲苯基;芳氧基烷酰基如POA;烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，BOC，和2-碘代乙氧基羰基;芳烷氧基羰基如CBZ（苄氧羰基），4-甲氧基苄氧基羰基和Fmoc;和芳基磺酰基如Mtr的。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ，Fmoc，苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是通常已知的和涉及那些具有保护羟基不参加化学反应能力的基团，但这些基团在分子其它部分的所需的化学反应实施完后很容易除去。这样的基团代表性的是上述未取代的或取代的芳基、芳基烷基或酰基，还有烷基。由于这些基团在所需要的化学反应或反应序列后又被除去所以羟基保护基的性质和尺寸不很严格;1-20，尤其是1-10个碳原子的羟基保护基是优选的。羟基保护基的实例包括苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，其中苄基和乙酰基是特别优选的。在天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基以它们的叔丁酯形式被较好地保护着（例如，Asp（OBut）。
被用作起始物料的式Ⅰ化合物的功能性衍生物可以用氨基酸和肽合成的常规的方法来制备，如在上述的权威著作和专利申请书中所叙述的方法，例如Merrifield的因相方法（B.F.Gysin和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc，94，3102及下列等（1972））或由本身是已知的方法衍生物的最近，现代的变体。
从式Ⅰ化合物的功能性衍生物中释放出式Ⅰ的化合物的实施取决于所用的保护基的性质，例如用强酸，较有利地用TFA或高氯酸，或用其它的强无机酸如盐酸或硫酸，强的有机羧酸，如三氯乙酸，或磺酸如苯-或对-甲苯磺酸。额外存在一种惰性溶剂是可能的但不总是必需的，适当的惰性溶剂较好是有机酸，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二氧六环，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，和醇如异丙醇、第二-或叔丁醇，和在个别情况下甲醇或乙醇，还有水。上述溶剂的混合物也是适宜的。较好地是过量使用TFA而不需要加入其它溶剂，而高氯酸较好地是以乙酸和70%高氯酸的比率为9∶1的混合物的形式来使用。裂解的反应温度较有利地是在大约0℃至大约50℃，优选15至30℃（室温）。
例如，基团BOC、But、OBut、Trt和Mtr可较有利地用TFA在二氯甲烷中除去或用3～5nHCl在二氧六环中于30℃下除去，在这方面如茴香醚、硫酚或硫代茴香醚的助剂可以对反应有有利的影响，实施除去Fmoc基团，例如，可用大约5～50%浓度的二甲胺二乙胺、吗啉或哌啶在DMF中的溶液于0～30℃来进行。在此有可能选择性地除去经过氧连接于氨基酸残基上的Trt基，而留下在分子中经过硫连接的Trt基，同样地，Trt残基通过将其优选的连接于亲核的硫而被依次引入，而在侧链上的OH基不被取代。
能够被氢解除去的保护基（例如，CBZ或苄基）能够用，例如，氢在催化剂（例如，贵金属催化剂如钯，较有利地是载于活性炭上）存在下进行处理来除去。在这方向，适当的溶剂是那些上面所给定的，特别的是醇如甲醇或乙醇，醚如THF，羧酸如乙酸，水，或酰胺如DMF。氢解通常是在大约0～100℃的温度下和大约1～200巴的压力下，优选在20～30℃和1-10巴下实施，例如，CBZ基的氢解较有利地是于20～30℃用5～10%pd-c在甲醇中或用甲酸铵（代替H2）于pd-c上在水/DMF中完成。
式Ⅰ的化合物也可用将式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的氨基化合物在肽合成中本身是已知的缩合条件下进行反应的方法来制得，这些条件在，例如Houben-Weyl.loc.cit.，Vol.15/Ⅱ，pp.1-806（1974）有所叙述。
反应优选地是在有脱水剂存在下，例如碳化二亚胺如DCCI或EDCI，和丙膦酐（of.Angew.Chem，92，129（1980），二苯基膦酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉在惰性溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷、醚如四氢呋喃或二氧六环，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，腈如丙烯腈，或在这些溶剂的混合物中，于大约-10～40℃，优选0～30℃的温度下发生。
为了替代式Ⅱ化合物在反应中也可以使用这些化合物的适当的反应性衍生物，例如那些反应性基团在中间被保护基封闭的衍生物，可以使用式Ⅱ的氨基酸衍生物，例如，以它们的活性酯的形式，较有利地是通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺在原有位置上形成酯。但是，它们也可以它们的混合酸酐的形式来使用，这些酸酐可用酰氯如新戊酰氯或异丁氧基羰基氯化物未制得。
式Ⅱ的起始物料通常是新的，它们可用已知的方法，例如用上面所给的肽合成的方法和除去保护基的方法来制备。
通常，进行合成的第一步是制备如式R′-M′-OR″的被保护的肽酯，例如BOC-M-OMe或Fmoc-M-OBut，这些化合物水解产生式R′-M-OH的酸，例如BOC-M-OH或Fmoc-M-OH，然后将它们与式Ⅲ化合物缩合，如果需要，同样可为式Ⅲ化合物在不发生化学反应的位置上提供适当的保护基。
就式Ⅲ化合物来说，式R′-Q-Z′-R″的肽酯，如BOC-Q-Z′-OMe或Fmoc-Q-Z′-OMe，其中Z′是NH-或-O-，可同样地进行合成和然后，在实施制备式Ⅰ化合物的缩合之前，用已知的方法将保护基R′除去，例如，用哌啶/DMF溶液处理将Fmoc除去。
特别有利的是使用最新的根据改进的Merrifield技术的多肽合成方法并使用肽合成仪器，如在poptides，Proc.8th Am.Pept.Symp.，Eds.V.rluby and.D.H.Rich，Pierce Comp.Ⅲ，p.73-77（1983）ly A.Jonczyk and J.Meinenhofer（Fmoc Strarteyy）中所叙述的，或在Angew.Chem.104，375-391（1992）中所给出的技术，这样的方法本身是已知的。
用酸可将式Ⅰ的碱转化成相应的酸加合盐，特别适用该反应的酸是那些能产生生理上可接受的盐的那些酸。例如，可被使用的无机酸的实例是硫酸、硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，胺磺酰基酸，和有机酸，特别是脂族、脂环，芳脂族，芳香族或杂环的单一或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸，特戊酸，二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸和月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，能被用来分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
可选择地，通过与碱反应式Ⅰ的酸能被转化成一种它的生理上可接受的盐或铵盐。假如这样，特别适当的盐是钠、钾、镁、钙和铵盐，还有取代的铵盐，例如二甲基铵盐，二乙基铵盐或二异丙基铵盐，单乙醇铵盐、二乙醇铵盐或三乙醇铵盐，环己基胺盐和二环己基铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，还有例如，与N-甲基-D-谷氨酰胺或与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
此外，式Ⅰ的新的化合物能被用作制备亲合色谱柱的（整合蛋白）配体，用于整合蛋白的分离。
本文中，配体即式Ⅰ的肽衍生物，经定位功能基共价地偶合于聚合物载体上。
适宜的聚合物载体材料是在肽化学中本身是已知的并优选地具有亲水性的固态聚合物相，实例为交联的聚糖如纤维素、Sepharose或SephaclexR、丙烯酰胺、以聚乙二醇为基体的聚合物或TentakdlR聚合物。
连接于聚合物载体上的适当的定位基优选的是2-12个碳原子的线性亚烷基链，其中一端直接连接于聚合物上另一端带有一个功能如，羟基、氨基、颈基、马来酰亚胺基或-COOH-，和适于与各自的肽的C-或N-端基部分相连接的基团。
在这方面有可能将肽直接连接或，如果需要，经过第二个定位基定位于聚合物上。也可能将含有具有功能其化的侧链的氨基酸残基的肽经过功能基化的侧链连接于聚合物的定位基上。
此外，对一些是式Ⅰ的肽的一个组成部分的氨基酸残基可以将侧链修改以使其经过SH、OH、NH2或COOH基有可能定位于聚合物上。
假如这样可以使用非通常的氨基酸，例如，在苯环的4-位上带有一个巯基、羟基、氨基或羧烷基链的苯丙氨酸衍生物，功能基位于链的末端。
作为定位基其侧链可被直接使用的氨基酸残基的实例是Lys、Orn、Arg、Asp、Asn、Glu、Gln、Ser、Thr、Cys或Tyr。
N-末端定位基的实例是如下基团，如-CO-CnH2n-NH2、-CO-Cn-H2n-OH、-CO-Cn-H2n-SH或-CO-CnH2n-COOH其中n＝2-12，亚烷基的链长不很严格;如果需要，该链可以全部或部分地被例如，适当的芳基或烷基芳基所替代。
可能的C-末端定位基的实例是-O-CnH2n-SH、-O-CnH2n-OH、-O-CnH2n-NH2、-O-CnH2n-COOH、-NH-CnH2n-SH、-NH-CnH2n-OH、-NH-CnH2n-NH2或-NH-CnH2n-COOH，n和亚烷基链均如上段所述。
N-和C-末端定位基也可被用作氨基酸残基侧链的定位组分，而该侧链已被功能化。这种情况下适宜的氨基酸残基的实例是Lys（CO-C5H10-NH2）、Asp（NH-C3H6-COOH）或Cys（C3H6-NH2），定位基总是连接于侧链的功能基上。
亲合色谱材料的制备是在常规的和对于氨基酸缩合其本身是已知的和已经在式Ⅰ化合物的制备的相关部分叙述过，以及在Pierce，Immuno Technology Catalog Handlook（1991）中所描述的条件下来实施。
式Ⅰ的新的化合物，和它们的生理上可接受的盐通过将其与至少一种赋形剂或助剂一起和，如果需要，与一种或几种活性物质一起投入适宜的药剂形式中用于制备药物组合物。这样制得的组合物可被用作药物用于人体或兽医中。作为赋形剂的适宜的物质是那些适于肠道（例如，口服或直肠的），非肠道的（例如，静脉注射）或局部（例如，局部、表面的、眼的或鼻的）服用或适于吸入剂喷雾形式服用的并且不与新的化合物反应的有机物或无机物，实例是水或导渗的盐水溶液，低级醇、植物油、苄基醇、聚乙二醇、甘油三乙酸和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆狼磷酯、碳水化合物加乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素和凡士林，口服形式特别是片剂、涂膜片剂、胶囊、糖浆、H或滴剂;带有抗胃液涂层或胶囊套的涂膜片剂和胶囊是特别受到注意的。栓剂能被用于直肠服用，而非肠道服用则使用溶液，优选油性或水溶液，还有悬浮液，乳状液或移植物。适于局部服用的药物形式的实例是溶液，它可以眼药水滴剂的形式来使用，和其它实例是悬浮液、乳状液、霜剂、软膏或绷带。对于吸入剂喷雾的服用方式来说，可以使用含有溶解于或悬浮于推进气或推进气混合物（例如，CO2或氟氯烃或适法的替代物）的活性物质的喷雾。在这种情况下活性物质很方便地以微粉化的形式被使用，可以存在有一种或多种外加的生理上可接受的溶剂，例如，乙醇，用通常的吸入器可配制吸入剂溶液。新的化合物可被冷冻干燥并且产生的冻干物能被用于，例如，制备注射用组合物。此时注射可以巨丸剂或以连续注放（例如，静脉、肌肉、皮下或鞘内）来进行。产生的组合物可以是消毒的和/或可以含有助剂，如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲剂物质、着争剂和/或香味剂。如果需要，它们也可以含有一种或多种其它活性物质，例如一种或多种维生素。
根据本发明的物料通常按与其它已知的和商业上可得到的多肽相类似的方法服用，特别是用与在US-A-4 472 305中所述的化合物相似的方法服用，优选的剂量是大约0.05-500mg，特别是0.5-100mg，每剂量单位。每天剂量优选大约0.01-2mg/kg体重。但是，每个特定病人的特定剂量取决于许多因素，例如，所用的特定化合物的效力，年龄、体重、健康的一般状态、排泄速度、药物的结合和各自病情的严重性所采用的疗法。非肠道服用是优选的。
上下文中所用温度均为℃，在后面的实施例中“常规检查”是指：如果必需加入水，将混合物中和，用二氯甲烷萃取，相分离，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩和在硅胶上色谱纯化和/或结晶化，“常规纯化”表示将肽用二乙基醚从TFA/CH2Cl2中沉淀出来，然后在水缓冲剂中凝胶过滤和/或实施离子交换色谱。Rt＝HPLC在Lichrosorb RPR选择B（250-4-）mm）柱的保留时间（分），洗提剂：0.3% TFA水溶液;在流速为1ml/min时50分钟内0-80体积%的异丙醇梯度，并检测215nm。M+＝用“快原子轰击”（FAB）法获得的质谱的分子峰，通常表示为M++H，换句话说，相应化合物的质量增加1质量单位。DMPP树脂是4-（2′，4′-二甲氧基苯基羟基甲基）苯氧基树脂，超酸不稳定树脂允许带有被保护的侧链的链肽的合成。
实施例1
将0.6克Fmoc-Pro-OH溶于100毫升二氯甲烷，加入1.2当量的Wang树脂（对-苄氧基苄醇树脂），混合物在室温下搅拌12小时，除去溶剂后得到Fmoc-Pro-Wang树脂。在肽合成器中将Fmoc-Cys（Trt）-OH与H-Pro-Wang树脂〔用哌啶/DMF（20%浓度）从Fmoc-Pro-Wang树脂中释放出来〕进行缩合，（用3倍过量的被保护的半胱氨酸）。在室温下于DCCI/HOBt中实施偶合，得到Fmoc-Cys（Trt）-Pro-Wang树脂，然后用哌啶/DMF（20%浓度）进行处理再得到H-Cys（trt）-Pro-Wang树脂。
实施例2
用与实施例1类似的方法并从Fmoc-Gly-DMPP树脂开始，在肽合成器（连续流动原理）中按给定的次序与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser（But）-OH和Fmoc-Ile-OH进行缩合，实施下列步骤后：
-用哌啶/DMF（20%）释出H-Gly-DMPP树脂
-用二甲基乙酰胺（DMA）洗
-于室温下与Fmoc-Ala-OH在DCCI/HOBt中进行反应
-用哌啶/DMF（20%）洗涤并处理
-将产生的H-Ala-Gly-DMpp树脂与Fmoc-Ser（But）-OH进行偶合
-用CF3SO3H/CH2Cl2/H2O洗涤并处理产生的Fmoc-Ser（But）-Ala-Gly-DMPP树脂，
得到Fmoc-Ser（But）-Ala-Gly-OH。
实施例3
用与实施例2相类似的方法，从Fmoc-Asn（Trt）-DMPP树脂开始和实施适当的反应步骤后，按给定的次序与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr（But）-OH和Fmoc-Lys（BOC）-OH进行偶合得到Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asn（Trt）-OH。
实施例4
用与实施例2类似的方法，从Fmoc-Asp（OBut）-DMPP树脂开始和实施适当的反应步骤后，制得下列化合物：
以特定的次序通过与Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr（But）-OPH和FMoc-LYs（BOC）-OH偶合制得Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Gly-Asp-（OBut）-OH
以特定的次序通过与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、和Fmoc-Lys（BOC）-OH偶合制得Fmoc-Lys（BOC）-Ala-Ala-Asp-（OBut）-OH
以特定的次序通过与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr（But）-OH和Fmoc-Arg（Mtr）-OH偶合后制得Fmoc-Arg（Mtr）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH
以特定的次序与Fmoc-Ala-OH和Fmoc-Ser（But）-OH偶合后制得Fmoc-Ser（But）-Ala-Asp-（OBut）-OH
以特定的次序与Fmoc-Ala-Oh、Fmoc-Thr（But）-OH和Fmoc-Lys（BOC）-OH偶合后制得Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH
以特定的次序与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser（But）-OH和Fmoc-Gln（Trt）-OH偶合后制得Fmoc-Gln（Trt）-Ser（But）-Ala-Asp（OBut）-OH
实施例5
利用3倍过量的Fmoc肽，在肽合成器（连续流动原理）中将0.4克的H-Cys（Trt）-Pro-Wang树脂与Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asn（Trt）-OH缩合，于室温下在DCCI/HOBt中实施偶合，得到Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asn（Trt）-Cys（Trt）-Pro-Wang树脂，然后用TFA/CH2Cl2处理接着用哌啶/DMF（20%）除去Fmoc基产生H-Lys-Thr-Ala-Asn-Cys（Trt）-Pro-OH。
类似地用H-Cys（Trt）-pro-Wang树脂分别与下列化合物缩合制得相应的化合物
与Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asp（Trt）-OH缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;Rt＝28.9;M+＝876;
与Fmoc-Lys（BOC）-Ala-Ala-Asp（Trt）-OH缩合：
制得H-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Arg（Mtr）-Thr（But）-Ala-Asp-Asp（Trt）-OH缩合：
制得H-Arg-Thr-Ala-Asp-Cys（trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Ser（But）-Ala-Asp-（Trt）-OH缩合：
制得H-Ser-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Gln（Trt）-Ser（But）-Ala-Asp-（Trt）-OH缩合：
制得H-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Glp-Ser（But）-Ala-Asp-（Trt）-OH缩合：
制得H-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asp-（Trt）-OH缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Ile-Ser（But）-Ala-Gly-OH缩合：
制得H-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Arg（Mtr）-Ser（But）-Ala-Gly-OH-缩合：
制得H-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys（Trt）-Pro-OH;
与Fmoc-Lys（BOC）-Gly-Gly--Asp（Trt）OH缩合：
制得H-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
实施例6
用与实施例5类似的方法，从H-Cys（Trt）-Wang树脂开始和在肽合成器中与Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-OH缩合，得到Fmoc-Lys（BOC）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-Wang树脂，将其用TFA/CH2Cl2处理后接着用哌啶/DMF（20%）除去Fmoc基和进行常规的纯化产生H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-OH;Rt＝28.8;M+＝779。
实施例7
将1.2克BOC-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys-Pro-Arg（Mtr）-OH溶于150毫升二氯甲烷和20毫升DMF的混合中，将混合物冷却至0℃，和然后加入0.5克DCCI、0.3克HOBt、0.23毫升N-甲基吗啉和一当量的H-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（BOC）-Gly Pro-Ala-Thr（But）-OMe〔两种肽都可用改进的Merrifield技术的方法制得〕。混合物在0℃下搅拌20小时和在室温下搅拌6小时，将反应混全物浓缩，用离子交换剂处理和置于NaHCo3水溶液中，沉淀出的产物用吸滤法过滤和用水洗，从乙酸乙酯\石油醚中结晶后，得到BOC-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys-Pro-Arg（Mtr）-Asn-（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（BOC）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe。
类似地通过缩合制得下列化合物
将BOC-Gly-Lys（BOC）-Thr（But）-Cys（Trt）-Asp-（oBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（BOC）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe缩合：
制得BOC-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Cys（Trt）-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn-（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe;
将BOC-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-OH与H-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-OMe缩合：
制得BOC-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-OMe。
实施例8
0.3克BOC-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe溶于30毫升甲醇;加入1.5毫升2N NaOH溶液和将混合物在25℃下搅拌4小时。除去溶剂后剩余物提取至水中，加入稀HCl将pH调整至3，和产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用Na2SO4干燥，除去溶剂后得到BOC-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-GLy-Pro-Ala-Thr（But）-OH，将其提取至20毫升2N HCl的二氧六环溶液中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干和剩余物用TFA/CH2Cl2提取，用Et2o沉淀和用RP-HPLC纯化，产生H-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝12.6;M+＝1465。
以实施例7的化合物开始，相类似地通过除去保护基制得下列化合物：
H-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝13.1;M+＝1681;H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH。
实施例9
用与实施例1类似的方法，从H-Thr（But）-Wang树脂开始在肽合成器（连续流动原理）上以特定的次序与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys（Boc）-OH、Fmoc-His（Trt）-OH和Fmoc-Pro-OH进行缩合，重复上述步骤后，得到Fmoc-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂，将其用哌啶/DMF（20%）再处理产生H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂。
实施例10
用与实施例1类似的方法，从H-Gly-Wang树脂开始和在肽合成器（连续流动原理）上以特定的次序与Fmoc-Lys（Boc）-OH、Fmoc-His（Trt）-OH和Fmoc-Pro-OH进行缩合，重复上述步骤后，得到Fmoc-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Wang树脂，然后将其再用哌啶/DFM（20%）处理产生H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Wang树脂。
实施例11
用与实施例2类似的方法，从Fmoc-Asn（Trt）-Wang树脂开始和实施适当的反应步骤
以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp-（OBut）-OH和Fmoc-Ala-OH偶合制得Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH。
相似地，从Fmoc-Asn（Trt）-Wang树脂开始，以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp-（OBut）-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr（But）-OH和Fmoc-Lys（Boc）-OH偶合制得Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH;
以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OBut）-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Thr（But）-OH、Fmoc-Lys（Boc）-OH和Fmoc-Gly-OH偶合制得Fmoc-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Cys（Trt）-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH;
以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OBut）-OH和Fmoc-Ala-OH偶合制得Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH;
以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OBut）-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr（But）-OH、Fmoc-Lys（Boc）-OH和Fmoc-Gly-OH偶合制得Fmoc-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH;
以特定的次序通过与Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OBut）-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-Thr（But）-OH偶合制得Fmoc-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH;
实施例12
用与实施例5类似的方法，将H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂与Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）--OH缩合，得到Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂，接着用TFA/CH2Cl2处理然后用哌啶/DMF（20%）除去Fmoc基团产生：
H-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝25.6;M+＝1606。
通过缩合反应类似地可制得下列化合物：将H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂与Fmoc-Lys（boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH缩合制得
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝24.6;M+＝1835。
将H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂与Fmoc-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Cys（Trt）-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH缩合制得
H-Gly-Lys-Thr-Cys（Trt）-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝30.8;M+＝2167。
将H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Wang树脂与Fmoc-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH缩合制得
H-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝24.5;M+＝1623。
将H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-Wang树脂与Fmoc-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH缩合制得
H-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝24.9;M+＝1707。
实施例13
用与实施例7和8类似的方法，通过缩合和然后水解，和除去Boc保护基制得下列化合物
从H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe开始与Boc-Ala-Asp-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH反应：
制得H-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝13.1;M+＝1362。
从H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-OMe开始与Boc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH反应：
制得H-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝10.6;M+＝1094。
从H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-OMe开始与Boc-Gly-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（Obut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH反应：
制得H-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝11.4;M+＝1380。
从H-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Pro-Ala-Thr（But）-OMe开始与Boc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（Obut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-OH反应：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Rt＝12.7;M+＝1592。
实施例14
用与实施例2类似的方法，从Fmoc--Asp（OBut）-DMPP树脂开始，实施适当的反应步骤后制得下列化合物：
按特定的次序与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr（But）-OH和Fmoc-Lys（Boc）-OH偶合制得
Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH。
从Fmoc-Cys（Trt）-DMPP树脂开始，相类似地制得下列化合物
以特定的次序与Fmoc-Asp-（OBut）-OH偶合制得Fmoc-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH;
以特定的次序与Fmoc-Asp（Obut）-OH和Fmoc-Ala-OH偶合：
制得Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH;
以特定的次序与Fmoc-Asp（OBut）-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-Thr（But）-OH偶合：
制得Fmoc-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH。
实施例15
用与实施例1类似的方法，从H-Pro-Wang树脂开始和通过在肽合成器（连续流动原理）中以特定的次序与Fmoc-Asn（Trt）-OH，Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH和Fmoc-Cys（Trt）-OH进行缩合，重复上述步骤后，得到Fmoc-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-WAng树脂，将其用哌啶/DMF（20%）再处理产生H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-Wang树脂。
类似地通过从Fmoc-Lys（Boc）-Wang树脂开始，与Fmoc-His（Trt）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn（Trt）-OH、Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH和Fmoc-Cys（Trt）-OH偶合：
制得H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（BOC）-WAng树脂;
从Fmoc-His（Trt）-Wang树脂开始，通过以特定的次序与Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn（Trt）-OH、Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH和Fmoc-Cys（Trt）-OH偶合：
制得H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-WAng树脂;
从Fmoc-Gly-Wang树脂开始，通过以特定的次序与Fmoc-Lys（Boc）-OH、Fmoc-His（Trt）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn（Trt）-OH、Fmoc-Arg（Mtr）-OH、Fmoc-Pro-OH和Fmoc-Cys（Trt）-OH偶合：
制得H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-WAng树脂;
从Fmoc-Arg（Mtr）-Wang树脂开始，通过以特定的次序与Fmoc-Pro-OH和Fmoc-Cys（Trt）-OH偶合：
制得H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-WAng树脂;
从Fmoc-Ala-Wang树脂开始，通过以特定的次序与Fmoc-Cys（Trt）-OH偶合：
制得H-Cys（Trt）-Ala-WAng树脂。
实施例16
用与实施例5相类似的方法，通过Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（But）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-WAng树脂缩合，得到Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-Wang树脂，然后用TFA/CH2Cl2处理接着用派啶/DMF（20%）除去Fmoc基团产生
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-OH;Rt＝25.4;M+1243。
通过缩合反应制得下列化合物
将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Wang树脂缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;Rt＝23.6;M+＝1509;
将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Wang树脂缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH;Rt＝24.3;M+＝1380;
将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Gly-Wang树脂缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝23.7;M+＝1565;
将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Arg（Mtr）-Wang树脂缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-OH;Rt＝25.7;M+＝1032;
将Fmoc-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH与H-Pro-Arg（Mtr）-Asn（Trt）-Pro-His（Trt）-Lys（Boc）-Wang树脂缩合：
制得H-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;将Fmoc-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH与H-Pro-Arg（Mtr）-Wang树脂缩合：
制得H-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-OH;Rt＝27.4;M+＝803;
将Fmoc-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-OH与H-Pro-Arg（Mtr）-Wang树脂缩合：
制得H-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-OH;Rt＝27.3;M+＝904;
将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-Pro-Wang树脂缩合：
制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH。
实施例17
将0.9克的H-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys（Boc）-DMPP树脂〔如在实施例1中制得的〕溶于100毫升二氯甲烷中，用与实施例二相类似的方法与H3-CO-Asp-OH缩合，和常规检查。用三苯基甲醇重新引入Trt得到H3-CO-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;Rt＝26.0;M+＝1250。
类似地制得下列化合物，从H-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH开始与H3C-CO-Lys（Boc）-OH缩合：
制得H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH;
从H-Ser-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH开始与H3CO-Gln（Trt）-OH缩合：
制得H3C-CO-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH。
实施例18
将0.7克Fmoc-Cys（Trt）-Pro-OH溶解于100毫升的二氯甲烷中;加入1.4相量的MBHA树脂，1.4当量的HOBt和1.4当量的DCC，和将混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂后得到Fmoc-Cys（Trt）-Pro-MBHA树脂，用哌啶/DMF（20%）处理（在室温下处理1小时）该产物产生H-Cys（Trt）-Pro-MBHA树脂，然后将其与加入的三倍过量的Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（Obut）-OH进行偶合，在室温下于DCCI/HOBt中实施偶合反应，产生Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp-（OBut）-Cys（Trt）-Pro-MBHA树脂，然后用哌啶/DMF（20%）再处理产生H-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-Cys（Trt）-Pro-MBHA树脂。
将产生的化合物用20毫升的TFA提取并在室温下搅拌2小时，经常规纯化产生H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-pro-NH2。
通过将游离的多肽与MBHA树脂反应和然后除去树脂，类似地制得下列肽酰胺：
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-NH2;
H-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-NH2;
H-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-NH2.
实施例19
用与实施例17类似的方法，通过将H-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-NH2与H3C-CO-Lys（Boc）-OH进行缩合接着除去Boc基团，得到H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-NH2。
类似地制得下列化合物：
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-NH2;
H3C-CO-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-NH2.
实施例20
用与实施例5类似的方法，将Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-Ala-Asp（OBut）-OH与H-Cys（Trt）-NMeAla-WAng树脂缩合，制得Fmoc-Lys（Boc）-Thr（But）-NMeAla-WAng树脂，随后用TFA/CH2Cl2处理接着用哌啶/DMF（20%）除去Fmoc-基团得到：
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-NMeAla-OH。
实施例21
将0.2克H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-His-Lys-Gly-OH溶于30毫升的CH2Cl2和30毫升TFA中，在室温下向其中加入1.2当量的三苯甲醇，然后将混合物搅拌1小时和浓缩后通过加入二乙基醚，形成的肽沉淀出来。常规纯化后产生H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝23.7;M+＝1565。
通过H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH的烷基化反应类似地制得下列化合物：与碘甲烷反应：制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Me）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝9.8;M+＝1338;
与碘乙烷反应：制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Et）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rf＝10.4;M+＝1352;
与苄基氯反应：制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Bzl）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝13.8;M+＝1415;
与叔丁基氯反应：制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（tBu）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝12.3;M+＝1379;
与二苯甲基氯反应：制得H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Dpm）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Rt＝17.8;M+＝1489。
下列实施例涉及药物组合物
实施例A：注射小瓶
将100克式Ⅰ的活性物质和5克磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的溶液用2N盐酸调整至pH＝6.5，过滤消毒，将其装入注射小瓶中和然后在无菌条件下冷冻干燥，和在无菌条件下将小瓶封口，每个注射小瓶含有5毫克活性物质。
实施例B：栓剂
将20克式Ⅰ的活性物质与100克大豆狼磷酸酯和1400克可可奶油的混合物熔化，例入模具中和静置冷却，每个栓剂含有20毫克活性物质。
实施例C：溶液
将1克式Ⅰ活性物质，9.38克NaH2PO4×2H2O、28.48克NaH2PO4×12H2O和0.1克亚苄基毒芹属氯化物溶于940毫升二次蒸馏水中制得一种溶液，将溶液调整至pH＝6.8，稀释至1升和照射滴毒，该溶液能能眼药水的方式来使用。
实施例D：软膏
在无菌条件下将500毫克的式Ⅰ的活性物质与99.5克凡士林混合。
实施例E：片剂
将1公斤式Ⅰ的活性物质、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石和0.12公斤硬脂酸镁的混合物以常规的方式压缩形成片剂，每片含有10毫克活性物质。
实施例F：涂膜片剂
用与实施例E相类似的方法殂成片剂，和然后以常规的方式用含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的涂层进行涂膜。
实施例G：胶囊
以常规的方式，用2公斤式Ⅰ的活性物质装填成硬的明胶胶囊，于是每个胶囊含有20毫克的活性物质。
实施例H：安瓿
将1公斤式Ⅰ的活性物质在60升二次重蒸水中的溶液无菌过滤，分散于安瓿中和在无菌条件下冷冻干燥，并且在无菌条件下将安瓿封口，每个安瓿含有10含毫克的活性物质。
Claims (10)
1、如式Ⅰ的线性多肽
X-A-Cys(R1)Z Ⅰ
其中
X是H或Ac，
A是不存在或是Asp或选自下面的肽碎片，包括
Ala-Asp，Thr-Ala-Asp，
Lys-Thr-Ala-Asp，Lys-Thr-Ala-Asn，Lys-Thr-Gly-Asp，
Lys-Ala-Ala-Asp，Arg-Thr-Ala-Asp，Ser-Ala-Asp，
Gln-Ser-Ala-Asp，Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，Ile-Ser-Ala-Gly，
Arg-Ser-Ala-Gly，Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp；
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Gly-Lys-Thr-Cys-Asp，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp and
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp，
B是不存在或是Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Cly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、phe、4-Hal-Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val或是一个上述氨基酸残基的N-甲基化衍生物，或是一个选自下面的肽碎片，包括Pro-Arg、Pro-Arg-Asn、Pro-Arg-Asn-Pro、Pro-Arg-Asn-Pro-His、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys、Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly、
Pro-Arg-Asn-Pro--His-Lys-Gly-Pro、
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala和
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
其中残基A或B中只能有一个是不存在的，
Z是OH、OR2、NH2、NHR2或NR2 2，
R1是H，R2，Trt、Dpm或Bzl，
R2是1-6个碳原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I和
Ac是1-10个碳原子的烷酰基，8-10个碳原子的芳烷酰基或7-11个碳原子的芳酰基，
和它们的生理上可接受的盐。
2、根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物的一种对映异构体或一种非对映异构体。
3、（a）H-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;
（b）H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;
（c）H-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;
（d）H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH;
（e）H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;
（f）H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-OH;
（g）H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（Trt）-Pro-OH and
（h）H3C-CO-Asp-Cys（Trt）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH.
4、根据权利要求1的式Ⅰ化合物或是它的一种盐的制备方法，其特点是通过用溶剂解或氢解试剂处理这种化合物的一种功能性衍生物，从中释放出该化合物或其特点为一种式Ⅱ的化合物
X-M-OH Ⅱ
其中
M 是一个氨基酸残基或选自下面的肽基，包括A、A-Cys
Ala，Thr，Thr-Ala，Lys，Lys-Thr，Lys-Thr-Ala，Gly，
Lys-Thr-Ala-Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Thr，Gly-Lys-Thr-Ala，
Gly-Lys-Thr-Cys（R1），Asn，Asn-Gly，Asn-Gly-Lys，Lys-Ala，Lys-Ala-Ala，
Asn-Gly-Lys-Thr，Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Cys，Cys-Asn，Cys-Asn-Gly，Arg，
Arg-Thr，Arg-Thr-Ala，Ser，Cys-Asn-Gly-Lys，Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Ser-Ala，Tyr，Tyr-Cys，Tyr-Cys-Asn，
Tyr-Cys-Asn-Gly，Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，Gln，Gln-Ser，Gln-Ser-Ala，
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp，Asp-Tyr，
Asp-Tyr-Cys，Asp-Tyr-Cys-Asn，Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，Ile，Ile-Ser，
Ile-Ser-Ala，Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Arg-Ser，Arg-Ser-Ala，Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp-Asp，
Asp-Asp-Tyr，Asp-Asp-Tyr-Cys，Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Met，Met-Asp，Met-Asp-Asp，
Met-Asp-Asp-Tyr，Met-Asp-Asp-Tyr-Cys，Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，Asp-Met，Asp-Met-Asp，
Asp-Met-Asp-Asp，Asp-Met-Asp-Asp-Tyr，Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn，Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr，
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala，A-Cys（R1）-Pro，
A-Cys（R1）-Pro-Arg，A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn，A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His，A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，
A-Cys（R1）-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，
其中A和R1如在权利要求1中所定义的和X是如所定义的但不能是氢（当A和M不存在时），与如式Ⅲ的一个氨基化合物进行反应
H-Q-Z Ⅲ
其中
Z是如所定义的和
Q是一个氨基酸残基或选自下面的肽基，包括B、Cys（R1）-B，
Arg-Asn，Arg-Asn-Pro，Asn-Pro，Arg-Asn-Pro-His，
Asn-Pro-His，Pro-His，Arg-Asn-Pro-His-Lys，Asn-Pro-His-Lys，
Pro-His-Lys，His-Lys，Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly，Asn-Pro-His-Lys-Gly，
Pro-His-Lys-Gly，His-Lys-Gly，Lys-Gly，Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，
Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro，Pro-His-Lys-Gly-Pro，His-Lys-Gly-Pro，
Lys-Gly-Pro，Gly-Pro，Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，
Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala，
His-Lys-Gly-Pro-Ala，Lys-Gly-Pro-Ala，Gly-Pro-Ala，Pro-Ala，
Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，
Lys-Gly-Pro-Ala-Thr，Gly-Pro-Ala-Thr，Pro-Ala-Thr，Ala-Thr，
Gly-Asp-Cys（R1）-B，Thr-Gly-Asp-Cys（R1）-B，Asp-Cys（R1）-B，
Ala-Asp-Cys（R1）-B，Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Asn-Cys（R1）-B，Ala-Asn-Cys（R1）-B，Thr-Ala-Asn-Cys（R1）-B，
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Ala-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Ser-Ala-Asp-Cys（R1）-B，Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Gly-Cys（R1）-B，Ala-Gly-Cys（R1）-B，Ser-Ala-Gly-Cys（R1）-B，
Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，Thr-Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，
Lys-Thr-Cys（Trt）-Asp-Cys（R1）-B，
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B，
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B or
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys（R1）-B
其中R1是如所定义的
和/或其中的游离的巯基、羟基或氨基被烷基化和/或通过用一种酸或碱处理将根据权利要求1的式Ⅰ的一个化合物转化成它的一种盐。
5、药物组合物的制备方法，其特点是将根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物和/或它的一种生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅助剂一起组合成适当的药物服用形式。
6、药物组合物，其特点是该组合物含有至少一种根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或一种它的生理上可接受的盐。
7、将根据权利要求1的式Ⅰ的化合物或它的生理上可接受的盐用于治疗疾病的药物的制备中。
8、将根据权利要求1的式Ⅰ的化合物或它的生理上可接受的盐用于治疗疾病。
9、将根据权利要求1的式Ⅰ的化合物用于亲合柱色谱固定化的配体的制备中。
10、将根据权利要求1的式Ⅰ的化合物用于整合蛋白（integrins）的亲合色谱纯化中。
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