CN110693877B - 穿心莲内酯在制备用于预防或/和治疗肌少症的药物中的应用 - Google Patents

穿心莲内酯在制备用于预防或/和治疗肌少症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种穿心莲内酯在制备用于预防或/和治疗肌少症的药物或保健品中的应用，具有显著增强肌力作用，用于治疗或预防肌少症等肌力减弱病症。目前对肌少症等相关病症缺乏疗效显著的治疗药物。试验证明，穿心莲内酯在具有增强肌肉耐力和瞬间抓力的作用，并具有减脂、减重的作用，毒副作用小，尤其是对肝肾功能无影响，是一种安全、高效、稳定的针对肌少症等肌力减弱病症的预防和治疗及其他疾病出现肌肉相关症状的控制和二级预防等的药物或保健品，适于工业化生产，易于推广。从而为穿心莲内酯的应用开拓了一个新的领域，为预防和治疗肌力减弱病症提供了一种新的药物来源。

Description

穿心莲内酯在制备用于预防或/和治疗肌少症的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及一种预防或/和治疗肌少症的药物或保健食品，特别涉及一种中药穿心莲内酯在制备预防或/和治疗肌少症药物或保健食品中的应用。
背景技术
肌少症(sarcopenia)又称“肌肉减少症”，是一种与增龄相关的进行性、以全身肌量减少和(或)肌强度下降或肌肉生理功能减退为特征的综合征，是进行性、广泛性的骨骼肌疾病，与跌倒、骨折、身体残疾和死亡不良后果发生的可能性增加有关。老年人是肌少症和骨质疏松症的高发人群，同时这两种疾病有相互影响。肌少症包括了增龄性的肌肉减少、原发疾病继发出现的肌肉症状、活动减少以及营养不良带来的肌肉减少等。
目前对肌少症缺少共识和诊断标准，严重阻碍了对肌少症的研究，目前广泛应用的肌少症概念是有EWGSOP在2010年提出的，它规定诊断应包括肌肉功能(physicalperformance)、肌强度(肌力，muscle strength)和肌量(muscle mass)3个因素。2018年欧洲老年人肌少症工作组再次召开会议使用低肌力作为肌少症评价的首要参数，并且包括肌量评估、体能测试等。肌少症致跌倒和骨折风险增加，患者日常生活能力下降，并与心脏疾病、呼吸系统疾病和认知障碍相关；可以导致患者运动功能失调、生活质量下降，丧失独立生活能力，或长期需要别人照料，死亡风险增加。肌少症增加了住院风险，提高了住院期间的护理成本，增加了住院费用。
肌少症的发病机制目前不十分清楚，目前的研究显示，增龄引起的肌少症主要与营养、运动、相关激素、炎症、线粒体异常，肌卫星细胞与自噬以及遗传等因素相关。
目前对肌少症的干预措施主要包括运动干预、营养干预、药物疗法和康复治疗等，其中运动干预是获得和保持肌量和肌力最有效，且最简单易行的方法之一。运动不仅有利于骨骼和肌肉的生长、增强心肺功能，改善血液循环系统和消化系统等的机能，还可以调节心理状态、延缓衰老和提高生存质量；营养干预：2010年专家小组为预防和管理肌少症提出了营养建议，提出运动(包括抗阻和有氧运动)结合足够的蛋白质和能量摄入是预防和管理肌少症的关键，充足的蛋白质摄入(富含亮氨酸平衡氨基酸，可能还有肌酸)可以增强肌肉力量，低维生素D水平需要补充维生素D；药物治疗：目前还没有以肌少症为适应证的药物，临床上治疗其他疾病的部分药物可能使肌肉获益，进而扩展用于肌少症。例如同化激素、活性维生素D、β-肾上腺能受体兴奋剂、血管紧张素转换酶抑制剂、生长激素等。但这些药物治疗过程中存在不良反应，例如同化激素选用睾酮及合成类固醇激素治疗会增加心脏事件；而合成类固醇激素虽然可增加肌纤维面积和肌量，但对肌强度、机体功能状态并未发现有益的影响；康复治疗主要包括运动疗法和物理因子治疗，有氧运动和抗阻训练均能减少随着年龄增加的肌肉质量和肌肉力量的下降。对缺乏运动或受身体条件制约不能运动的老年人，可使用水疗、全身振动和功能性电刺激等物理治疗。此外，其他物理因子，如电磁场、超声等在肌肉减少的防治中也有一定作用，但具体作用机制和应用条件还有待进一步明确。
发明内容
本发明的目的是针对现有的肌少症以及现在随着年龄增长、肥胖、心血管疾病或其他病症导致肌肉力量下降，疲乏无力肌肉强度降低等问题，提供一种穿心莲内酯的新用途，即穿心莲内酯在制备用于预防、治疗肌少症中的应用，穿心莲内酯具有增强肌肉力量，增加肌肉重量，提高肌肉功能、肌强度和肌量的作用，可用于预防和治疗肌少症，增强肌肉力量，增加肌量，减少骨折风险，提高生活质量，尤其是老年人的生活质量；另外，穿心莲内酯还具有减重的作用，虽然肌量增加，但是体重降低，具有减重塑性的功效，可以广泛应用于健身、健美。
穿心莲内酯的化学名为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠盐；分子式为：C20H29O4SO3Na；分子量为：436.23；结构式如下：
Figure BDA0002240783870000021
穿心莲内酯为白色结晶粉末，味苦，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物，其药理学研究表明，小鼠静脉推注穿心莲内酯后，小鼠的自发活动明显减少；小鼠静脉推注穿心莲内酯后腹腔注射戊巴比妥钠可缩短戊巴比妥钠入睡时间和延长睡眠持续时间；麻醉家犬静脉滴注穿心莲内酯后，对血压、心率、心律及心电图各波形未见有临床意义的改变；穿心莲内酯对小鼠中枢神经系统有明显的镇静作用；对小鼠的协调运动无明显影响；与戊巴比妥钠催眠作用有协同作用；麻醉家犬静脉滴注穿心莲内酯对心血管系统无影响。
为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种穿心莲内酯在制备用于预防或/和治疗肌少症的药物或保健品中的应用。
其中，所述的肌少症为以肌量减少、肌强度下降或肌肉力量下降中的一种或多种为病理特征的病症。
特别是，所述的肌少症包括增龄性的肌肉减少、原发疾病继发出现的肌肉症状、活动减少或营养不良导致的肌肉减少中的一种或多种。
尤其是，所述原发疾病继发出现的肌肉症状包括杜氏肌萎缩症(杜氏肌营养不良(DMD)性X连锁先天性肌病)、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力或脊髓侧索硬化症中的一种或多种。
尤其是，所述原发疾病继发出现的肌肉症状还包括脑卒中的肌力下降后遗症。
特别是，所述肌少症包括增龄性的骨骼肌减少、原发疾病继发引起的骨骼肌症状、活动减少或营养不良导致的骨骼肌减少中的一种或多种。
其中，所述药物由穿心莲内酯和药学上可接受的载体组成。
特别是，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。
药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceutical Association出版，Washington and The Pharmaceutical Press,London,1994)等工具书中找到。
尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
其中，所述药物是通过经胃肠道给药和非经胃肠道给药途径给药。
特别是，所述的非经胃肠道给药途径选择注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
其中，非经胃肠道给药药剂选择注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等。
特别是，所述的经胃肠道给药制剂选择片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂或糖浆剂等。
本发明另一方面提供一种穿心莲内酯在制备用于增强肌肉力量的药物或保健品中的应用。
其中，所述增强肌肉力量为增强骨骼肌肌肉力量。
特别是，所述增强肌肉力量为增强骨骼肌的耐力、抓力。
尤其是，所述增强肌肉力量为增强腓肠肌的力量。
特别是，所述增强肌肉力量是指提高由于肌少症导致的肌肉力量减弱的肌肉的力量。
本发明又一方面提供一种穿心莲内酯在制备用于增加肌量(肌肉重量)的药物或保健品中的应用。
其中，穿心莲内酯在预防或/和治疗肌少症过程中，用于制备增加肌少症中的肌肉重量的药物或保健品中的应用。
特别是，所述增加肌量为增加骨骼肌肌量。
本发明再一方面提供一种穿心莲内酯在制备用于减脂减重的药物或保健品中的应用。
本发明另一方面提供一种用于减脂、减重的药物或保健品，所述药物或保健品含有穿心莲内酯。
本发明另一方面提供一种用于预防或/治疗肌少症的药物或保健品，所述药物或保健品含有穿心莲内酯。
其中，所述穿心莲内酯与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。
本发明提供一种预防或/和治疗肌少症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的穿心莲内酯，其治疗有效量为1～600mg/kg·d，优选为10～300mg/kg·d，进一步优选为60～90mg/kg·d。
本发明提供一种增加肌肉力量或/和增加肌量的方法，包括向受试者给予治疗有效量的穿心莲内酯，其治疗有效量为1～600mg/kg·d，优选为10～300mg/kg·d，进一步优选为60～90mg/kg·d。
其中，所述增加肌肉力量，为增加肌少症患者的肌肉量；所述增加肌量为增加肌少症患者的肌量。
除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
本发明具有如下的明显优点：
1、本发明对已知化合物穿心莲内酯发掘了新的药用价值，将其用于治疗肌少症，增强肌肉力量，保持或增加肌肉质量，并可制备成预防、和/或治疗肌少症的药物或保健食品，制备成治疗、或/和预防肌少症，延缓肌少症发病的药物或保健品，从而为穿心莲内酯的应用开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列试验研究证明穿心莲内酯具有显著的增强肌力的作用，降低肌肉生理功能减退的功效，具有显著抑制肌量减少、肌强度下降的作用，预防和延缓肌少症的发生，治疗肌少症的效果明显。
3、本发明的系列试验研究证明穿心莲内酯具有增强肌肉力量、肌强度，提高肌肉耐力和抓力，尤其是提高骨骼肌力量的功效，保护骨骼，避免骨折，尤其是避免由于年龄增大，肌肉生理功能减退、增龄性的肌肉减少等导致的病变或损伤。
4、本发明的系列试验研究证明穿心莲内酯具有增加肌肉重量，提高肌量的作用，而且同时还具有减脂减重的作用，可用于健身、保健；
5、本发明的穿心莲内酯药理作用强，预防、调理和治疗肌少症的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。
6、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。
本发明具体实施方式中使用的仪器和材料
1、试验仪器
仪器名称 仪器型号 生产厂家
HPLC色谱仪 1200 series Agilent technologies
2、试验试剂
Figure BDA0002240783870000051
Figure BDA0002240783870000061
3、试验药品
Figure BDA0002240783870000062
实施例1制备穿心莲内酯
将药材穿心莲(1kg)粉碎成粗粉后，加入乙醇溶液(质量浓度为75％，通常为50-75％)，加热回流提取，提取次数为2次(通常为2-3次)，每次提取时乙醇溶液的体积为5L(通常为5-20L)，即每次提取时乙醇溶液的体积与穿心莲药材的体积比为5-20:1。
提取液进行减压浓缩处理，浓缩至无醇味，制得提取-浓缩液，其中减压浓缩的温度为70℃，相对真空度为-0.09～-0.075MPa，提取-浓缩液的重量与原料药穿心莲的重量之比为1：1(通常为1-5：1)。
向提取-浓缩液中加入活性炭，搅拌，脱色处理30min(通常为30-60min)后过滤，对滤液进行浓缩处理，制得脱色-浓缩液；其中，活性炭的用量为原药材量的10％(通常为5-20％)；脱色处理至澄清可以进行后续过滤；脱色-浓缩液的重量与原料药穿心莲药材的重量之比为0.5：1(通常为0.5:1～2:1)。
将脱色-浓缩液于温度≤10℃(优选为4-10℃)的条件下，进行静置、沉淀处理，静置至少12h后，弃去上清液，沉淀加入少量无水乙醇，搅拌至沉淀刚好完全溶解，制得粗品复溶液；
将粗品复溶液于温度≤10℃(优选为0-4℃)的条件下，进行结晶处理(即冷藏结晶)，结晶混合物进行离心处理，制得穿心莲内酯结晶粗品；
穿心莲内酯结晶粗品溶于适量的无水乙醇，加热搅拌至结晶粗品刚好完全溶解，接着加入活性炭进行脱色；然后进行过滤，滤液浓缩，回收乙醇，制得结晶-脱色-浓缩液；
结晶—脱色-浓缩液于温度≤4℃(优选为0-4℃)的条件下，进行结晶处理，结晶混合物进行离心处理，制得穿心莲内酯粗品；
将穿心莲内酯结晶在减压条件下，进行真空干燥，制得脱水穿心莲内酯粗品，备用。
2、穿心莲内酯纯化
将穿心莲内酯粗品用适量热水溶解，过大孔吸附树脂柱，分别用纯水，30％，50％，70％和95％乙醇为洗脱剂进行洗脱；收集各洗脱流出液，流出液分别浓缩至适量后，冷藏重结晶，离心，结晶真空干燥，得纯化的穿心莲内酯。其中，大孔树脂柱内所述的大孔吸附树脂的体积与步骤1)制备的穿心莲内酯粗品的重量之比为1:1(通常为0.5-2：1)，即当穿心莲内酯粗品的重量(干重)为1kg时，大孔吸附树脂的体积为0.5-2L，当穿心莲内酯粗品的重量(干重)为1g时，大孔吸附树脂的体积为0.5-2ml，优选为1-2:1。洗脱过程中各洗脱剂与大孔树脂柱的柱体积之比为4:1(通常为3-5：1)，大孔吸附树脂选择AB-8型大孔吸附树脂(还可以是D101、HP20)。
制备的穿心莲内酯的含量测定：
色谱条件：以乙腈-磷酸盐缓冲液(5mmol·L-1磷酸氢二钾-5mmol·L-1磷酸二氢钾1:2，磷酸调节pH＝6.80)为流动相梯度洗脱，检测波长230nm，柱温为30℃；流速为1.0mL·min-1，进样体积为10μL。经穿心莲内酯对照品比较，本发明制备的穿心莲内酯含量大于98.5％。
试验例2穿心莲内酯对ICR小鼠的肌力调节作用
1.实验材料
40只6月龄雄性ICR小鼠，体重22±2g，购于北京斯贝福生物技术有限公司。
穿心莲内酯：白色结晶粉末(乙醇)，含量99.7％，中国食品药品检定研究院；
小鼠轮转式疲劳仪(上海玉研科学仪器有限公司，型号：YLS-10B)
大小鼠抓力计(IITC Life Science:Grip Strength Meter for Mice and Rats,2200)
2.分组及干预方法
所有小鼠适应性喂养1周后按体重随机分组，分组如下：
正常(空白)对照组(ICR组)：10只ICR小鼠，普通饮食+生理盐水灌胃。
穿心莲内酯高剂量组：10只ICR小鼠，普通饮食+穿心莲内酯(90mg/kg/d)灌胃。
穿心莲内酯中剂量组：10只ICR小鼠，普通饮食+穿心莲内酯(30mg/kg/d)灌胃。
穿心莲内酯低剂量组：10只ICR小鼠，普通饮食+穿心莲内酯(10mg/kg/d)灌胃。
所有实验组小鼠均置于SPF级实验动物中心，5只/笼，小鼠房的温度保持在18-22℃之间，湿度恒定在50％左右，12h光照，12h黑暗。试验期间动物自由摄食和饮水(高压消毒灭菌水)。每周称重一次，各组按照上述分组灌胃给药，连续给药4周。
3.试验方法
各组小鼠每周用电子天平称重，记录小鼠体重；
连续给药21d后，检测小鼠耐力和抓力；
连续给药28d后，小鼠禁食不禁水12h后，于第29d用异氟烷气体麻醉。麻醉小鼠摘取眼球取血，置于含分离胶的生化管中，室温放置2h后，3500r/min离心15min，取出上层血清，用无菌管分装后-80℃冰箱保存，备用，测定肝肾功能；
连续给药28d后，剪取小鼠右后肢，沿肌腱剥取腓肠肌，称重。
4.指标测定
4.1肝肾功检测
血清用贝克曼AU5822自动生化仪检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA或CR)水平。结果见表3、4。
表4对ICR小鼠模型肝肾功能的影响
Figure BDA0002240783870000081
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
由表4可见：在本实验使用穿心莲内酯预防和治疗的剂量范围内，对肝肾功能影响未发现显著统计学意义。动物实验剂量范围的相对安全，有助于下一步药物的临床开发与转化。
4.2动物体重变化
各组小鼠每周称重，结果见表5、6。
表5 ICR小鼠体重
Figure BDA0002240783870000082
Figure BDA0002240783870000091
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
表6 ICR小鼠体重(续表)
Figure BDA0002240783870000092
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
由上表5、6可见，穿心莲内酯高剂量组小鼠体重显著低于空白对照组，中低剂量组也呈现下降趋势，显示本品具有一定的减脂、减重的功效，可用于健身、塑形。
4.3小鼠耐力变化
给药3周后使用轮转式疲劳仪测定，在20转/min速度下，上限设为30min，小鼠进入疲劳状态会触及电极，此时转轮停止30s，小鼠进入休息状态，当转轮停止3次认定小鼠力竭，该通道终止转动。系统自动记录耐力值(时间)及距离。各组小鼠耐力测试结果见表7。
表7 ICR小鼠耐力试验结果
分组 时间(s) 距离(m)
空白对照组 260.94±51.02 1305.7±255.45
穿心莲内酯高剂量(90mg/kg/d) 309.12±46.79<sup>★</sup> 1561.3±240.98<sup>★</sup>
穿心莲内酯中剂量(30mg/kg/d) 288.34±45.54 1444.5±227.36
穿心莲内酯低剂量(10mg/kg/d) 267.74±52.53 1352.5±269.6
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
由表7可见，穿心莲内酯高剂量组与空白对照组比较，明显提高小鼠耐力，中、低剂量组也呈上升趋势。提示穿心莲内酯可能具有增强耐力的作用，具有增强骨骼肌耐力的作用。
4.4小鼠抓力变化
采用大小鼠抓力计在给药3周后对各实验组小鼠进行抓力测定。操作者手持小鼠尾根部，将小鼠放置在抓力网上，待鼠爪接触网格后，沿抓力网水平方向持续用力，小鼠反射性抓紧网格。操作者逐渐加大拉力至小鼠被迫松开，记录仪自动记录该过程中产生的瞬间最大拉力。以上操作重复3次，取最大值作为小鼠抓力值(g)。
各组小鼠耐力测试结果见表8。
表8 ICR小鼠抓力试验结果
Figure BDA0002240783870000093
Figure BDA0002240783870000101
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
由表8可见，穿心莲内酯高剂量组与空白对照组比较，明显提高小鼠瞬间抓力，中、低剂量组也呈上升趋势。提示穿心莲内酯可能具有增强肌肉力量的作用，具有增强骨骼肌抓力的作用。
4.5小鼠肌肉重量
各组小鼠腓肠肌重量测试结果见表9。
表9 ICR小鼠腓肠肌重量试验结果
分组 腓肠肌重量(mg)
空白对照组 98.44±8.8
穿心莲内酯高剂量(90mg/kg/d) 115±10.32<sup>★★★</sup>
穿心莲内酯中剂量(30mg/kg/d) 110±14.62<sup>★</sup>
穿心莲内酯低剂量(10mg/kg/d) 100.78±13.13
与空白对照组比较，★P＜0.05，★★P＜0.01，★★★P＜0.001
由表9可见，穿心莲内酯高、中剂量组与空白对照组比较，明显提高小鼠的肌肉重量，低剂量组也呈上升趋势。提示穿心莲内酯可能具有增强肌肉重量的作用，具有增强骨骼肌肌量的作用。
本发明上述实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.穿心莲内酯在制备用于增强骨骼肌肌肉力量的药物中的应用，其中所述增强骨骼肌肌肉力量是用于治疗肌少症。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述增强骨骼肌肌肉力量为增强骨骼肌的耐力和/或抓力力量。
3.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物由穿心莲内酯和药学上可接受的载体组成。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂或橡胶贴膏剂形式存在。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物以溶液剂或贴膏剂形式存在。
6.穿心莲内酯在制备用于增加骨骼肌肌量的药物中的应用，其中所述增加骨骼肌肌量是用于治疗肌少症。
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