CN110683928A - α-手性羰基杂环化合物的制备方法 - Google Patents

α-手性羰基杂环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种α‑手性羰基杂环化合物的制备方法。本发明提供的制备方法，包括：提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α‑手性羰基杂环化合物。解决了现有方法存在的需要使用金属催化剂以及羰基底物适用范围局限的问题。
Figure DDA0002221512420000011

Description

α-手性羰基杂环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法。
背景技术
“手性”指人的左右手结构相同，大拇指至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左。一对分子由于像人的两只手一样彼此不能重合，称为手性化合物(chiral compounds)，即指分子量、分子结构相同，但左右排列相反(如实物与其镜中的映体)的化合物。
α-手性羰基杂环化合物是手性化合物中重要的一种，α-手性羰基杂环化合物对于药物中间体，特别是含手性结构化合物的合成和功能材料的制备来说是一类重要的构建单元。目前，合成α-手性羰基杂环化合物的方法包括：手性底物在金属催化剂的催化作用下生成；消旋底物在当量手性金属助剂的情况下环化重排；消旋底物在手性金属催化剂介导的叶立德环化重排反应。然而，上述方法均不同程度地存在下述缺陷：1)绝大部分不对称反应使用金属催化剂，不利于产物在药物化学及化学生物学方面的后续应用；2)对于金属催化的反应，羰基底物局限为稳定的酮、酰胺或者酯；对于更为活泼的醛基官能团，目前只能通过将产物经过水解或还原氧化来获得活泼羰基化合物；3)就终产物而言，基本为α手性的酯、羧酸、酰胺，对于后续的官能团转化均存在一定局限性，不适合作为手性传递的先导性化合物；4)目前并没有普适性的小分子催化手段实现α羰基不对称双官能团化。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，旨在解决现有方法存在的需要使用金属催化剂以及羰基底物适用范围局限的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；
将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物；
Figure BDA0002221512400000022
其中，n＝1或2；
Y选自O、S或NH；
R1、R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子，或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基中的任一种；
R9、R10、R9'、R10'各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、炔基、苯基或苯基硅基；
式a1所示的羰基底物中，R2和/或R3以不饱和碳碳键与所述Y的α-碳原子连接；式a2所示的羰基底物中，R4以连烯基与所述Y连接；
如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R2'和/或R3'以不饱和碳碳键与所述Y的β-碳原子连接；如式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R4'以链烯基与所述Y的α-碳原子连接。
本发明提供的α-手性羰基杂环化合物的制备方法，以具有特定分子结构的手性胺和手性磷酸为手性催化剂，通过将羰基底物、卤化试剂、手性胺和手性磷酸在惰性气体气氛下进行反应，一步合成了具有特定构型的α-手性羰基杂环化合物。在所述α-手性羰基杂环化合物的合成过程中，手性胺与羰基底物作用形成强亲电中间体；然后，卤化试剂作为亲核试剂进攻化合物的α-碳原子构建叔碳中心，形成α-卤代中间体，作为卡宾等价体，再在手性胺的协助下生成杂原子盐例如锍盐，之后在手性磷酸的催化作用下发生[2,3]-σ重排，最后获得如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物。
与现有方法相比，本发明提供的α-手性羰基杂环化合物的制备方法，具有以下优点：
1)羰基底物可选用范围广，既可选为结构稳定的酮和酯，还可选为活泼的醛，突破了现有方法不能直接合成α-手性醛基杂环化合物的局限，极大地拓展该类化合物的可设计性及应用前景；
2)采用手性胺和手性磷酸的协同不对称催化体系，严格控制了合成的α-手性羰基杂环化合物的构型，具有高对映选择性，且实现了反应体系的严格无金属化，反应过程安全可控，并利于产物在药物化学及化学生物学方面的后续应用；
3)反应原料容易获取，且无需对反应底物进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；正向反应速率高，显著提高了反应效率，且底物利用率高，大大降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例中化合物Ⅰ1的反应机理简示图。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。所述烷基的碳原子个数为1-20，在一些具体的实施方式中，所述烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂烷基”指的是分子中含有至少一个杂原子的烷基，例如甲基氨基乙基，所述杂原子包括O、N、S、P等。所述杂烷基的碳原子个数为1-20，在一些具体的实施方式中，所述杂烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基、金刚烷基等。所述环烷基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述环烷基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂环烷基”指的是分子中含有至少一个杂原子的环烷基，包括但不限于氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基等。所述杂环烷基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述杂环烷基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“烯基”指的是一类至少含有一个碳碳双键的烷基，例如乙烯基、丙烯基等。所述烯基的碳原子个数为2-20，在一些具体的实施方式中，所述烯基的碳原子个数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂烯基”指的是分子中含有至少一个杂原子的烯基，例如乙烯基氨基乙基。所述杂烯基的碳原子个数为2-20，在一些具体的实施方式中，所述杂烷基的碳原子个数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“环烯基”指的是一类至少含有一个或多个环状碳链的烯基，例如环乙烯基、环丙烯基等。所述环烯基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述环烯基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂环烯基”指的是分子中含有至少一个杂原子的环烯基。所述杂环烯基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述杂环烷基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。所述烷氧基的碳原子个数为1-20，在一些具体的实施方式中，所述烷氧基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“芳基”指的是一类芳香烃上缺少一个氢形成的有机基团，可为单环芳基、多环芳基或稠环芳基，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等。所述芳基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述芳基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。所述芳基取代或未取代，取代基为羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、胺基、氧基酰胺基、胺基酰胺基、膦基、亚磺酰基、磺酰基、硅烷基、硼烷基等。当芳基上的取代基不止一个时，取代基的取代位置包括但不限于邻位、间位或对位取代。
“杂芳基”指的是一类分子中含有至少一个杂原子的芳基，包括但不限于苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基等。所述杂芳基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述杂芳基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“芳氧基”指的是一类与氧原子直接键合的芳基，例如苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等。所述芳氧基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述芳氧基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂芳氧基”指的是一类芳环中含有至少一个杂原子的芳氧基。所述杂芳氧基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述杂芳氧基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“芳基烷基”指的是一类与烷基直接键合的芳基，例如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基异丁基、苯基戊基、苯基异戊基、苯基新戊基等。所述芳基烷基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述芳基烷基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂芳基烷基”指的是一类与烷基直接键合的杂芳基，所述杂芳基烷基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述杂芳基烷基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“烷基氧羰基”指的是一类与烷基直接键合的氧羰基，例如乙酰氧基亚甲基。所述烷基氧羰基的碳原子个数为6-20，在一些具体的实施方式中，所述烷基氧羰基的碳原子个数为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“氰基烷基”指的是一类与烷基直接键合的氰基，例如氰基亚甲基。所述氰基烷基的碳原子个数为1-20，在一些具体的实施方式中，所述氰基烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“苯基硅基”指的是一类与硅烷基直接键合的苯基，例如三甲基硅基苯基。所述苯基硅基的碳原子个数为1-20，在一些具体的实施方式中，所述苯基硅基的碳原子个数为7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“炔基”指的是一类至少含有一个碳碳三键的烷基，例如乙炔基、丙炔基等。所述炔基的碳原子个数为2-20，在一些具体的实施方式中，所述炔基的碳原子个数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“环炔基”指的是一类至少含有一个或多个环状碳链的炔基。所述环炔基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述环炔基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“杂环炔基”指的是分子中含有至少一个杂原子的环炔基。所述杂环炔基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述杂环炔基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“卤素”指的是元素周期表中ⅦA族元素，包括氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等元素。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
S01、提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；
Figure BDA0002221512400000081
S02、将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物；
Figure BDA0002221512400000082
其中，n＝1或2；
Y选自O、S或NH；
R1、R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子，或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基中的任一种；
R9、R10、R9'、R10'各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、炔基、苯基或苯基硅基；
式a1所示的羰基底物中，R2和/或R3以不饱和碳碳键与所述Y的α-碳原子连接；式a2所示的羰基底物中，R4以连烯基与所述Y连接；
如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R2'和/或R3'以不饱和碳碳键与所述Y的β-碳原子连接；如式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R4'以链烯基与所述Y的α-碳原子连接。
本发明实施例提供的α-手性羰基杂环化合物的制备方法，以具有特定分子结构的手性胺和手性磷酸作为手性催化剂，通过将羰基底物、卤化试剂、手性胺和手性磷酸在惰性气体气氛下进行反应，一步合成了具有特定构型的α-手性羰基杂环化合物。
在步骤S01中，具体地，所述羰基底物作为α-手性羰基杂环化合物的合成底物，其具有下述任一结构通式：
Figure BDA0002221512400000091
其中，n＝1或2；
Y选自O、S或NH；
R1选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
式a1所示的羰基底物中，R2和/或R3以不饱和碳碳键与所述Y的α-碳原子连接；式a2所示的羰基底物中，R4以链烯基与所述Y连接。
可以理解的是，式a1所示的羰基底物中，R2和R3相同或不相同。当R2和R3中的其中一个以不饱和碳碳键与所述Y的α-碳原子连接时，另一个可选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种。当R2和R3相同时，R2和R3必然不为氢原子、氰基及碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氧羰基、氰基烷基等。
作为一种实施方式，所述羰基底物中，R2和R3相同或不相同，且R2和/或R3选自
Figure BDA0002221512400000101
Y'选自S、NH或O。其中，R24、R25、R26、R27、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R36'、R38'和R39'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种。
在一些实施例中，R2和/或R3选自苯基、丙烯基、丙炔基、丁炔基、连烯基、取代或非取代的环戊烯基中的任一种。
式a2所示的羰基底物中，R4以连烯基与所述Y连接。所述连烯基指的是一类分子中含有一对相邻碳碳双键的基团，在一些实施例中，所述R4选自-CH＝C＝CH2、-CH＝C＝CMe2、-CH＝C＝CCy和-CMe＝C＝CH2中的任一种。
R1选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种。当R1选自氢原子时，所述羰基底物为醛类底物；当R1选自碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基时，所述羰基底物为酮类底物；当R1选自碳原子个数为1-20的烷氧基、芳氧基、杂芳氧基时，所述羰基底物为酯类底物。在一些实施例中，R1选自氢原子。
所述R1的基团种类与后续生成的α-手性羰基杂环化合物中的羰基基团种类一一对应，例如所述羰基底物为醛类底物时，由此合成的α-手性羰基杂环化合物含活泼的醛基，突破了现有方法不能直接合成α-手性醛基杂环化合物的局限，羰基底物可选用范围广，既可选为结构稳定的酮和酯，还可选为活泼的醛，极大地拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
作为一种实施方式，所述羰基底物选自以下任意一种或两种以上的化合物：5-(烯丙基硫基)戊醛；6-(烯丙硫基)己醛；5-(丙-2-炔-1-基硫代)戊醛；1-苯基-5-(丙-2-炔-1-基硫基)戊-1-酮；5-((2-苯基烯丙基)硫基)戊醛。
具体地，所述卤化试剂用于提供卤素原子，用于亲核取代所述羰基底物的α-H，以形成α-卤代中间体。作为一种实施方式，所述卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)中的至少一种。在一些实施例中，所述卤化试剂选自N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，NIS在合成所述α-手性羰基杂环化合物中的反应活性较高。
具体地，所述手性胺作为手性催化剂之一，其具有下述任一结构通式：
Figure BDA0002221512400000111
其中，R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子，或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基中的任一种。
作为一种实施方式，如式b所示的手性胺中，R5和R6相同或不相同，且各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种。
作为一种实施方式，如式b2所示的手性胺中，R5'和R6'相同或不相同，且各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种。
作为一种实施方式，R5、R6、R5'和R6'各自独自地选自氢原子、甲基或苯基；R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子、甲基或异丙基。在一些实施例中，所述手性胺选自以下任意一种或两种以上的化合物：(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺、(1S,2S)-1,2-二苯基乙烷-1,2-二胺、(1S,2S)-双环[2.2.2]辛烷-2,3-二胺、(1S,2S)-N1甲基环己烷-1,2-二胺。具体地，所述手性磷酸作为手性催化剂之一，其具有下述任一结构通式：
其中，R9、R10、R9'、R10'各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、炔基、苯基或苯基硅基。
作为一种实施方式，如式d1所示的手性磷酸中，R9和R10相同或不相同，且各自独立地选自三异丙基苯基、三苯基硅基、三乙基苯基、三环己基苯基或取代炔基。在一些实施例中，所述三异丙基苯基选自1-(2,4,6-三异丙基苯基)、1-(3,4,5-三异丙基苯基)、1-(2,3,4-三异丙基苯基)或1-(2,3,6-三异丙基苯基)；在另一些实施例中，所述三乙基苯基选自1-(2,4,6-三乙基苯基)、1-(3,4,5-三乙基苯基)、1-(2,3,4-三乙基苯基)或1-(2,3,6-三乙基苯基)；在其他的一些实施例中，所述三环己基苯基选自1-(2,4,6-三环己基苯基)、1-(3,4,5-三环己基苯基)、1-(2,3,4-三环己基苯基)或1-(2,3,6-三环己基苯基)。
作为一种实施方式，如式d2所示的手性磷酸中，R9'和R10'相同或不相同，且各自独立地选自三异丙基苯基、三苯基硅基、三乙基苯基、三环己基苯基或取代炔基。在一些实施例中，所述三异丙基苯基选自1-(2,4,6-三异丙基苯基)、1-(3,4,5-三异丙基苯基)、1-(2,3,4-三异丙基苯基)或1-(2,3,6-三异丙基苯基)；在另一些实施例中，所述三乙基苯基选自1-(2,4,6-三乙基苯基)、1-(3,4,5-三乙基苯基)、1-(2,3,4-三乙基苯基)或1-(2,3,6-三乙基苯基)；在其他的一些实施例中，所述三环己基苯基选自1-(2,4,6-三环己基苯基)、1-(3,4,5-三环己基苯基)、1-(2,3,4-三环己基苯基)或1-(2,3,6-三环己基苯基)。。
在研究前期发现，上述手性胺以及上述手性磷酸的手性碳构型、母核结构以及取代基类型直接影响着合成的α-手性羰基杂环化合物的α-碳原子的手性构型。本申请人通过大量的实验研究，发现协同采用具有上述特定分子结构的手性胺以及手性磷酸，可实现高对映选择性地合成了如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物。与现有技术相比，本发明提供的所述α-手性羰基杂环化合物的制备方法，采用手性胺和手性磷酸的协同不对称催化体系，一方面，具有高效的催化效率，在温和的条件下便可反应得到近乎单一绝对构型的目标产物，严格控制了合成的α-手性羰基杂环化合物的构型，具有高对映选择性；另一方面，毒性低，避免了在反应体系使用金属化试剂，反应过程安全可控，并利于产物在药物化学及化学生物学方面的后续应用；又一方面，该催化体系提高了原子利用率和反应效率，副产物少，生产效率高。
作为一种实施方式，手性胺和手性磷酸的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20)，优选为20:20，其可以很好实现高选择性、高对映选择性的产物。
在步骤S02中，具体地，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，使得羰基底物、卤化试剂、手性胺和手性磷酸均匀混合，以促进后续反应的进行。将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤可参考本领域常规操作，例如可采用机械搅拌的方法促进各反应原料充分混合均匀。在一些实施例中，搅拌速度为300-450rpm；在另一些实施例中，搅拌1-3小时；在又一些实施例中，为了避免环境中的例如氧气对反应原料的影响，所述混合搅拌在惰性气体气氛下进行。
作为一种实施方式，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤中，所述手性胺、手性磷酸、羰基底物和卤化试剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(1-100):(1-100)，该策略可以除满足高产率高选择性之外，还可以有较好的原子经济性。
作为一种实施方式，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤中，还包括：加入酸试剂与所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸混合；所述手性胺和所述酸试剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-30)。在反应体系中加入上述特定摩尔用量的酸试剂，可进一步提高反应的对映选择性，提高产率。在一些实施例中，所述酸试剂选自醋酸、三氟醋酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸和间硝基苯甲酸中的任一种。
所述反应溶剂用于溶解各反应原料，并用于构建反应体系。所述反应溶剂应能很好地溶解各反应原料，并对后续反应惰性，包括但不限于甲苯、乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷等。在一些实施例中，所述反应溶剂与所述手性胺和所述手性磷酸的总和的摩尔比为(1000-1000000)：1。
具体地，在惰性气体气氛下进行反应，以合成如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物。作为一种实施方式，在惰性气体气氛下进行反应的步骤中，反应温度为0-35℃，反应时间为1-12小时。在一些实施例中，所述反应温度为0、5、8、10、13、15、16、18、19、20、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35℃；在另一些实施例中，所述反应时间为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时。本发明实施例提供的所述α-手性羰基杂环化合物的制备方法，通过优化选择上述具有特定分子结构的羰基底物、手性胺和手性磷酸作为反应原料，在保持高对映选择性合成所述α-手性羰基杂环化合物的同时，使得所述反应在室温下即可进行，避免加热或者高压条件，简化了制备生产过程中操作，利于提高反应效率和降低生产成本，适于规模化合成α-手性羰基杂环化合物。在一些实施例中，所述惰性气体气氛为氮气、氩气、氦气中的至少一种。
具体地，通过本发明实施例提供的制备方法合成的α-手性羰基杂环化合物的分子结构如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示：
Figure BDA0002221512400000151
其中，n＝1或2；
Y选自O、S或NH；
R1选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R2'和/或R3'以不饱和碳碳键与所述Y的β-碳原子连接；
如式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R4'以链烯基与所述Y的α-碳原子连接。
上述具有如式Ⅰ所示结构的α-手性羰基杂环化合物中，其α-碳原子为“S”构型，与上文所述的手性胺中的两个手性碳的“S”构型一一对应，显示本发明实施例提供的制备方法具有高对映选择性。
所述α-手性羰基杂环化合物中，n＝1或2，Y选自O、S或NH。当n为1，Y选自S时，所述α-手性羰基杂环化合物具有为四氢噻吩类化合物；当n为2，Y选自NH时，所述α-手性羰基杂环化合物为六氢吡啶类化合物。
所述α-手性羰基杂环化合物中，R2'与R2相互对应，R3'与R3相互对应。当R2通过反应发生[2,3]-σ重排时，R2'为R2通过反应发生[2,3]-σ重排后形成的基团，R3'与R3相同；当R3通过反应发生[2,3]-σ重排时，R3'为R3通过反应发生[2,3]-σ重排后形成的基团，R2'与R2相同。
作为一种实施方式，所述α-手性羰基杂环化合物选自以下任意一种或两种以上的化合物：
在上述提供的α-手性羰基杂环化合物的制备方法中，手性胺与羰基底物作用形成强亲电中间体；然后，卤化试剂作为亲核试剂进攻化合物的α-碳原子构建叔碳中心，形成α-卤代中间体，作为卡宾等价体，再在手性胺的协助下生成杂原子盐例如锍盐，之后在手性磷酸的催化作用下发生[2,3]-σ重排，最后获得如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物。
为了更清楚地表达上述α-手性羰基杂环化合物的制备方法的具体过程，以便于更加清楚的了解各反应原料在反应中的作用，以下结合化合物Ⅰ1的反应机理，作进一步解释：
如图1所示，卤化试剂NIS和羰基底物M1在手性胺的催化作用下生成α-碘代中间体M2；α-碘代中间体M2异构化形成亚胺中间体，加速环化形成锍盐中间体M3；在手性磷酸的催化作用下，锍盐中间体M3经烯胺异构为中间体M4，之后加速与硫正离子连接的烯丙基发生[2,3]-σ重排，使之从小位阻方向进攻并连接硫正离子的α-碳原子，从而生成中间体M5，之后脱去胺基生成结构稳定的化合物Ⅰ1。
与现有技术相比，本发明实施例提供的所述α-手性羰基杂环化合物的制备方法，不需要使用金属催化剂；羰基底物可选用范围广，突破了现有方法不能直接合成α-手性醛基杂环化合物的局限；可得到近乎单一绝对构型的α-手性羰基杂环化合物，严格控制合成的α-手性羰基杂环化合物的手性构型，具有高对映选择性；反应前无需对反应底物进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；反应原料容易获取，且正向反应速率高，具有较高的反应效率和底物利用率，大大降低了生产成本。
经实验检测，由本发明实施例提供的上述制备方法制得的α-手性羰基杂环化合物，其对映选择性高达95％ee，且产率高达90％。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
实施例1
本实施例制备了一种手性R-烯丙基-四氢噻吩-甲醛，其结构如式Ⅰ1所示：
Figure BDA0002221512400000171
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、碘代丁二酰亚胺类(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率87％，95％ee。
相关表征分析，其结果为：Viscous oil,yield:87％.ee:95％,determined bychiral HPLC；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝0.5Hz,1H),5.84–5.70(m,1H),5.16–5.07(m,2H),2.98–2.92(m,1H),2.89–2.83(m,1H),2.60–2.56(m,2H),2.28–2.22(m,1H),2.16–2.01(m,2H),1.83–1.74(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.98,133.52,118.98,77.52,77.20,76.89,66.20,39.92,34.88,34.05,30.90；HRMS(ESI-TOF)[M+H]+calculated for[C8H13OS]+157.0682,found 157.0681；HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝8.290min；tminor＝9.327min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ1。
实施例2
本实施例制备了一种手性R-2-(2-苯基烯丙基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ2所示：
Figure BDA0002221512400000181
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NIS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率70％，86％ee。
相关表征分析，其结果为：Viscous oil,yield:70％.ee:86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.32–7.26(m,5H),5.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.12(d,J＝1.0Hz,1H),3.21(dd,J＝14.5,1.0Hz,1H),3.02(dd,J＝14.5,0.7Hz,1H),2.87(ddd,J＝10.5,7.8,6.8Hz,1H),2.75(ddd,J＝10.5,7.1,5.0Hz,1H),2.25(ddd,J＝12.9,6.0,4.5Hz,1H),2.09–1.98(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.63–1.56(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.86,145.15,141.51,128.58,128.03,126.77,117.44,67.09,42.18,34.53,33.32,30.82；HRMS(ESI-TOF)[M+Na]+calculated for[C14H16NaOS]+255.0814,found 255.0813；HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝10.593min；tminor＝9.390min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ2。
实施例3
本实施例制备了一种手性R-2-(2–(((R)-4-(丙-1-烯-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)甲基)烯丙基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ3所示：
Figure BDA0002221512400000191
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NBS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率85％，91％ee。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝0.9Hz,1H),5.68(d,J＝1.1Hz,1H),5.12(d,J＝1.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.77–4.59(m,2H),3.78(d,J＝13.9Hz,4H),2.92(dt,J＝10.5,6.9Hz,1H),2.86–2.73(m,2H),2.60(d,J＝14.8Hz,1H),2.37(dt,J＝12.7,5.7Hz,1H),2.23–1.88(m,7H),1.88–1.61(m,5H),1.53–1.42(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.40,150.00,142.38,134.56,124.69,116.32,108.77,74.55,72.86,66.43,41.20,39.49,34.56,33.48,30.96,30.62,27.59,26.61,20.94；HRMS(ESI-TOF)[M+Na]+calculated for[C19H28NaO2S]+343.1702,found 343.1701；HPLC(Chiralpak-ADcolumn,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝8.796min；tminor＝9.965min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ3。
实施例4
本实施例制备了一种手性(R)-2-(2-((3-(4,5-二苯基-2-恶唑基)丙氧基)甲基)烯丙基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ4所示：
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NIS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率65％，93％ee。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝0.9Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.59–7.53(m,2H),7.39–7.26(m,6H),5.11(d,J＝1.1Hz,1H),4.92(s,1H),3.86(s,2H),3.49(t,J＝6.2Hz,2H),3.00–2.86(m,3H),2.84–2.71(m,2H),2.60(d,J＝14.8Hz,1H),2.35(dt,J＝12.8,5.7Hz,1H),2.18–1.98(m,4H),1.75(dt,J＝13.4,7.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.39,163.32,145.30,142.29,135.21,132.76,129.28,128.77,128.68,128.48,128.13,128.07,126.57,116.35,74.04,69.23,66.38,39.49,34.65,33.50,30.93,27.28,25.30；HRMS(ESI-TOF)[M+H]+calculated for[C27H30NO3S]+448.1941,found 448.1943；HPLC(Chiralpak-AD column,95:5hexane/ethanol,flowrate:1.0mL/min):tmajor＝16.881min；tminor＝15.875min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ4。
实施例5
本实施例制备了一种手性取代的四氢噻吩甲醛化合物，其结构如式Ⅰ5所示：
Figure BDA0002221512400000211
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NBS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率65％，93％ee。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),5.86(d,J＝3.7Hz,1H),5.13(d,J＝1.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.55(d,J＝3.7Hz,1H),4.32–4.20(m,2H),4.08(ddd,J＝8.5,6.8,5.7Hz,3H),4.01–3.88(m,2H),3.24–3.12(m,2H),2.49–2.35(m,4H),1.79–1.66(m,2H),1.58(ddd,J＝11.2,5.5,3.0Hz,2H),1.47(s,3H),1.40(s,3H),1.34–1.32(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.23,141.46,115.52,111.94,109.17,105.39,82.50,81.42(d,J＝6.6Hz),72.43,70.81,67.62,43.52,34.62,30.80,28.60,26.96(d,J＝3.0Hz),26.39,25.55,21.36；HRMS(ESI-TOF)[M+Na]+calculated for[C21H32NaO7S]+451.1761,found451.1763；HPLC(Chiralpak-AD column,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝7.702min；tminor＝8.234min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ5。
实施例6
本实施例制备了一种手性(R)-2-(2,3-丁二烯基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ6所示：
Figure BDA0002221512400000221
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NIS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率75％，86％ee。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),4.89–4.76(m,2H),3.05–2.83(m,2H),2.44(dt,J＝12.5,5.4Hz,1H),2.19–2.09(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.82(t,J＝3.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.27,192.49,97.49,77.53,69.22,34.09,34.00,30.81,15.92；HRMS(ESI-TOF)[M+Na]+calculated for[C9H13OS]+168.0687,found 169.0681；HPLC(Chiralpak-AD column,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝8.085min；tminor＝9.742min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ6。
实施例7
本实施例制备了一种手性(R)-2-(戊-1,2-二烯-3-甲基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ7所示：
Figure BDA0002221512400000231
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NIS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率90％，95％ee。
相关表征分析，其结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.94–4.91(m,2H),2.96(ddd,J＝10.4,7.7,6.6Hz,1H),2.86(ddd,J＝10.4,6.8,5.1Hz,1H),2.46(dt,J＝12.5,5.2Hz,1H),2.20–2.06(m,2H),2.07–1.85(m,3H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ205.76,192.39,104.45,80.08,69.39,34.24,33.77,30.68,21.52,12.35；HPLC(Chiralpak-OD column,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝14.581min；tminor＝15.108min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ7。
实施例8
本实施例制备了一种手性(R)-2-(1,2-辛二烯基)四氢噻吩-2-甲醛，其结构如式Ⅰ8所示：
Figure BDA0002221512400000232
具体的制备过程如下：
在干燥的10mL试管中加入(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.02mmol,0.2eq)、联苯酚磷酸(0.02mmol,0.2eq)、羰基类底物(0.1mmol,1.0eq)、NBS(0.1mmol,1.0eq)和1.0mL无水甲苯，氩气置换三次，反应试管密封后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，乙醚冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率73％，90％ee。
相关表征分析，其结果为:相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),4.92(dd,J＝6.3,3.6Hz,2H),3.03–2.93(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.49(dt,J＝12.6,5.3Hz,1H),2.14–1.92(m,3H),1.52–1.40(m,2H),1.39–1.23(m,6H),0.97–0.85(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.88,192.38,102.84,79.70,69.49,34.19,33.76,31.61,30.66,28.33,27.55,22.65,14.19；HRMS(ESI-TOF)[M+Na]+calculated for[C13H21OS]+225.1313,found225.1308；HPLC(Chiralpak-OJ column,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝5.436min；tminor＝5.259min。该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构Ⅰ8。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种α-手性羰基杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供如式a1和/或式a2所示的羰基底物，如式b1和/或式b2所示的手性胺，如式d1和/或式d2所示的手性磷酸，以及卤化试剂；
Figure FDA0002221512390000011
将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合，并在惰性气体气氛下进行反应，获得如式Ⅰ和/或式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物；
Figure FDA0002221512390000012
其中，n＝1或2；
Y选自O、S或NH；
R1、R5、R6、R5'和R6'各自独立地选自氢原子或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烷氧基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氧羰基、氰基烷基中的任一种；
R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子，或碳原子个数为1-20的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、杂环烯基中的任一种；
R9、R10、R9'、R10'各自独立地选自碳原子个数为1-20的烷基、炔基、苯基或苯基硅基；
式a1所示的羰基底物中，R2和/或R3以不饱和碳碳键与Y的α-碳原子连接；式a2所示的羰基底物中，R4以连烯基与Y连接；
如式Ⅰ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R2'和/或R3'以不饱和碳碳键与Y的β-碳原子连接；如式Ⅱ所示的α-手性羰基杂环化合物中，R4'以链烯基与Y的α-碳原子连接。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤中，所述手性胺和所述手性磷酸的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在惰性气体气氛下进行反应的步骤中，反应温度为0-35℃，反应时间为1-12小时。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤中，所述手性胺、所述手性磷酸、所述羰基底物和所述卤化试剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(1-100):(1-100)。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述羰基底物、所述卤化试剂、所述手性胺和所述手性磷酸在反应溶剂中进行混合的步骤中，还包括：加入酸试剂；
所述手性胺和所述酸试剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-30)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酸试剂选自醋酸、三氟醋酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸和间硝基苯甲酸中的任一种。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，R9、R10、R9'、R10'各自独立地选自三乙基苯基、三异丙基苯基、三环己基苯基、三苯基硅基或取代炔基；和/或
R5、R6、R5'和R6'各自独自地选自氢原子、甲基或苯基；和/或
R7、R8、R7'、R8'各自独立地选自氢原子、甲基或异丙基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述羰基底物选自以下任意一种或两种以上的化合物：5-(烯丙基硫基)戊醛；6-(烯丙硫基)己醛；5-(丙-2-炔-1-基硫代)戊醛；1-苯基-5-(丙-2-炔-1-基硫基)戊-1-酮；5-((2-苯基烯丙基)硫基)戊醛中的至少一种。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述α-手性羰基杂环化合物选自以下任意一种或两种以上的化合物：
Figure FDA0002221512390000031
10.由权利要求1至9中任一项所述的制备方法制得的α-手性羰基杂环化合物。
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