CN113121615B - 二茂铁含硼手性双膦配体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二茂铁含硼手性双膦配体及其制备方法和应用，所述二茂铁含硼手性双膦配体为式(I)所示的化合物，该配体既可以与金属络合，又可以与极性底物进行作用，从而提高不对称控制，对酮、官能化烯烃的不对称催化氢化反应具有重要的应用价值，

Description

二茂铁含硼手性双膦配体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及用于不对称催化的膦配体技术领域，具体涉及二茂铁含硼手性双膦配体及其制备方法和应用。
背景技术
手性化合物广泛存在于自然界中。在医药领域，手性化合物更是发挥着举足轻重的作用。目前，世界上临床应用的1320多种化学合成药物中具有光学活性的占有40％。外消旋药物的两个对映异构体在体内往往以不同的途径被吸收，从而表现出不同的生理活性和药理作用，如上世纪50年代的“反应停”事件被称为世界三大药物灾难之一，在带给人类沉痛教训的同时，也更加引起了人们对手性药物研究的重视。目前，合成光学活性化合物的方法主要有：外消旋体拆分、手性源合成、不对称诱导、手性放大以及催化不对称合成等，其中催化不对称合成为制备手性化合物最为经济有效和绿色的手段。
而手性催化剂的设计与合成一直以来都是不对称催化反应的中心任务，这其中不对称过渡金属催化和有机小分子催化是研究最为热门的研究领域之一。将金属催化和有机小分子催化有效结合起来可以充分发挥各自的优点，发挥小分子催化剂的导向活化以及不对称诱导作用，与金属催化剂用量小、效率高等优点有效结合，对于解决使用单一催化剂面临的难点问题无疑具有重要的意义。
虽然目前已经发展了有机小分子催化剂与金属催化剂相结合的共催化、协同催化、串联催化、超分子催化等催化模式，这些利用这些催化模式很多反应都可以进行，但是因为涉及到两种催化剂在同一体系不兼容的问题，比如反应底物、反应溶剂、活性中间体等等，这些都会导致催化剂失活而使反应无法进行。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种二茂铁的含硼手性双膦配体，该结构具有以下特点：含有双膦片段，可以和金属络合，实现金属催化；含有路易斯酸硼片段，可以和极性底物进行作用，提高底物的亲电性，同时辅助提高不对称控制。
第一方面，本发明所述二茂铁含硼手性双膦配体为式(I)所示的结构或其立体异构体，
Figure BDA0002368748670000021
其中，
R0、R3分别独立地为芳基、杂芳基、烯基、炔基或烷基；其中各芳基、杂芳基、烯基、炔基和烷基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-C4烷基的基团所取代；
R1为H或烷基；所述烷基任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NRaRb、ORc、-S(＝O)qRc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)2ORc、-OC(＝O)Rc、-N(Ra)C(＝O)Rc、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、-N(Ra)C(＝NH)NRaRb、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团所取代；
各Ra和Rb分别独立地为H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基，或者Ra、Rb，和与它们相连的氮原子一起，形成杂环；
各Rc独立地为H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
q为0、1或2。
在一实施方案中，所述R0、R3分别独立地为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氰基苯基、邻甲苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻二甲苯基、邻二氯苯基、邻二溴苯基、邻二氟苯基、间二甲苯基、间二氯苯基、间二氟苯基、间二溴苯基、间二氰基苯基、间二硝基苯基、间二三氟甲基苯基、间全氟苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基。
进一步地，本发明所述二茂铁含硼手性双膦配体为式(Ia)所示的结构或其立体异构体，
Figure BDA0002368748670000031
其中，R1具有如前所述的定义。
在一实施方案中，所述R1为H或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NRaRb、ORc、-SRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rc、-N(Ra)C(＝NH)NRaRb、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的基团所取代；
各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C1-C6卤代烷基，或者Ra、Rb，和与它们相连的氮原子一起，形成3-10个原子组成的杂环；
各Rc独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
在另一实施方案中，所述R1为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，其中各甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NMe2、O(i-Pr)2、OH、OMe、O(i-Pr)、SH、SMe、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、
Figure BDA0002368748670000041
Figure BDA0002368748670000042
中的基团取代，其中W为O、S或NH。
在另一实施方案中，式(I)所示的化合物具有以下之一的结构：
Figure BDA0002368748670000043
Figure BDA0002368748670000051
第二方面，本发明提供了二茂铁含硼手性双膦配体在不对称催化反应中的应用。
在一实施方案中，所述不对称催化反应包括酮的不对称氢化反应和官能化烯烃的不对称氢化反应。
在另一实施方案中，所述不对称催化反应中含有过渡金属催化剂。优选地，所述过渡金属催化剂为第VIII族金属催化剂；更优选地，所述过渡金属催化剂为铑催化剂或铱催化剂。
在另一实施方案中，所述过渡金属催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、氯降冰片二烯铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、二(乙烯)氯铑(I)二聚体、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)、二(环辛烯)氯化铱(I)二聚体，或其混合物。
在另一实施方案中，所述铑催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、氯降冰片二烯铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、二(乙烯)氯铑(I)二聚体，或其混合物。
在另一实施方案中，所述铱催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)、二(环辛烯)氯化铱(I)二聚体，或其混合物
在另一实施方案中，所述手性双膦配体与所述过渡金属催化剂的摩尔比为1:1～2.5:1。
在另一实施方案中，所述手性双膦配体与所述铑催化剂的摩尔比为1:1～2.5:1。
在另一实施方案中，所述手性双膦配体与所述铱催化剂的摩尔比为1:1～2.5:1。
第三方面，本发明提供二茂铁含硼手性双膦配体的制备方法，其如下所示：式(III)所示化合物与α-氨基酸制备得到式(II)所示化合物，所述式(II)所示化合物与有机硼试剂进行环合反应得到式(I)所示化合物，
Figure BDA0002368748670000061
其中，R0、R1和R3具有如前所述的定义；
R2为CH3C(O)-、(i-Bu)C(O)-、(CH3)3CC(O)-、CH2ClC(O)-、CHCl2C(O)-、CCl3C(O)-、CF3C(O)-、CH3S(O)2-、CF3S(O)2-、对甲苯磺酰基、CH3OC(O)C(O)-、CH3OC(O)-、CH3CH2OC(O)-、CH3CH2OC(O)C(O)-、苯甲酰基、间氯苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、对氯苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、间氯苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、邻氯苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基或二硝基苯甲酰基。
进一步地，本发明提供二茂铁含硼手性双膦配体的制备方法，其如下所示：式(IIIa)所示化合物与α-氨基酸制备得到式(IIa)所示化合物，所述式(IIa)所示化合物与有机硼试剂进行环合反应得到式(Ia)所示化合物，
Figure BDA0002368748670000071
其中，R1和R2具有如前所述的定义。
第四方面，本发明提供了一种用于制备二茂铁含硼手性双膦配体的中间体，其具有如式(II)所示的结构：
Figure BDA0002368748670000072
进一步地，本发明提供了一种用于制备二茂铁含硼手性双膦配体的中间体，其具有如式(IIa)所示的结构：
Figure BDA0002368748670000081
有益效果：
本发明提供结构新颖的基于二茂铁的含硼手性双膦配体，及其制备方法，该手性双膦配体与过渡金属如Rh、Ir试剂联合使用或形成的络合物在不对称催化还原有机小分子反应，具有反应条件温和、收率高、产物的对映选择性良好等优点，此外，反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
具体地，本发明采用的含二茂铁的手性双膦配体与过渡金属Rh、Ir试剂联合使用或采用形成的络合物使用时，具有以下优点：(1)具有选择性的催化还原酮或者官能化烯烃；(2)具有很高的转化效率，后处理简单，得到具有良好对映选择性的产物；(3)含二茂铁的手性双膦配体结构多样，能与多种金属配合物联合作用来催化不同类型的反应，进一步扩大该类反应的适用范围将是我们继续研究的目标。
具体实施方式
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选地被……取代”这个术语与“未取代的或被……取代”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“被……取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明使用的术语“多个”包括2个、3个、4个、5个。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
Figure BDA0002368748670000121
基，二氮杂
Figure BDA0002368748670000122
基，硫氮杂
Figure BDA0002368748670000123
基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
Figure BDA0002368748670000124
基，二氮杂
Figure BDA0002368748670000125
基，硫氮杂
Figure BDA0002368748670000126
基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
实施例
以下通过具体实施对本发明作进一步的详细描述，但它们不构成对本发明的限定，仅作举例而已。
实施例1化合物(I-1)的制备
步骤1.1中间体化合物(IV)的制备：
Figure BDA0002368748670000141
氩气保护下,将化合物(V)(3.6g,14mmol)溶解到30mL无水乙醚中，冰水浴下滴加正丁基锂(6.0mL,2.5M,正己烷溶液)。反应自然升温到室温，再反应1小时。将新蒸馏的TMEDA(1.9g,16mmol)加到正丁基锂(6.5mL,2.5M,正己烷溶液)中。冰水浴下，将该混合物滴加到之前的反应混合液中。自然升温,室温反应5小时。之后在冰水浴条件下将(9.3g,42mmol)二苯基氯化磷滴加到反应混合液中。反应恢复到室温,过夜。反应结束加入碳酸氢钠饱和溶液,使用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,溶剂真空蒸发。粗产物硅胶柱层析纯化(展开剂:石油醚/乙酸乙酯)，纯化产物再使用无水乙醇重结晶，得到橙红色晶体化合物(IV)(4.5g,收率为51％)。
步骤1.2中间体化合物(III-1)的制备：
Figure BDA0002368748670000151
氩气保护下，在耐压封管中加入化合物(IV)(600mg,0.95mmol)和醋酸酐(3mL)，密封。在100℃反应1个小时，自然冷却至室温，抽滤得到橙黄色粉末/晶体化合物(III-1)(466.9mg,收率为76％)。
上述步骤1.1中，当替换PPh2Cl试剂为PAr2Cl试剂时，再经过步骤1.2基本相同的方法，即可得到相应具有双PAr2取代的产物(III-1),
Figure BDA0002368748670000152
步骤1.3中间体化合物(II-1)的制备：
Figure BDA0002368748670000161
氩气保护下，将中间体化合物(III-1)(400mg,0.62mmol)和L-缬氨酸(109.8mg,0.94mmol)溶解到乙腈和水(v/v＝1:1)的混合体系中,冰水浴下滴加三乙胺(125.5mg,1.24mmol)，再加热至80℃反应30小时。反应结束加入碳酸氢钠饱和溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂真空蒸发。粗产物硅胶柱层析纯化(展开剂:石油醚/乙酸乙酯)，纯化产物再使用无水乙醇重结晶，得到橙红色晶体化合物(II-1)(268mg,收率为62％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44(m,J＝8.1,6.2,1.7Hz,2H),7.39-7.33(m,1H),7.37-7.26(m,5H),7.26(s,7H),7.30-7.21(m,3H),7.15(td,J＝7.2,6.8,2.1Hz,2H),5.30(s,1H),4.47-4.40(m,2H),4.22(t,J＝2.5Hz,1H),4.15-4.09(m,1H),4.02(td,J＝2.5,1.3Hz,1H),3.74-3.65(m,2H),3.02(d,J＝3.3Hz,1H),1.27(m,4H),0.57(d,J＝7.0Hz,3H),0.49(d,J＝6.9Hz,3H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ(ppm):-18.21,-27.10.
步骤1.4化合物(I-1)的制备：
Figure BDA0002368748670000162
氩气保护下，将化合物(II-1)(200mg,0.28mmol)和二氯化苯硼(54.7mg,0.34mmol)溶解到四氢呋喃中,冰水浴下滴加三乙胺(42.5mg,0.42mmol)，反应自然升温到室温，再反应6小时。反应结束后于氩气氛围下滤除体系中的三乙胺盐酸盐白色沉淀。随后，使用THF洗涤固相多次，合并滤液。最后，于真空条件下蒸干溶剂得泡沫状橙色固体(I-1)(164mg,收率为75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝7.3Hz,3H),7.60-7.43(m,3H),7.46-7.33(m,5H),7.32-7.11(m,12H),6.90(t,J＝7.3Hz,2H),5.31(m,1H),4.36(dt,J＝13.6,2.3Hz,2H),4.13(m,2H),4.00(m,2H),3.64(m,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,13H),1.67(d,J＝7.2Hz,2H),1.25-1.16(m,2H),0.96(d,J＝7.0Hz,2H),0.68(d,J＝6.8Hz,2H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ(ppm):-18.11,-28.97；11B NMR(128MHz,CDCl3)δ(ppm):11.00.
实施例2化合物(I-2)～(I-9)的制备
参照实施例1的合成方法，从中间体化合物(III-1)和(III-2)出发，与不同结构的氨基酸能制备不同结构的膦配体，结果如表1所示：
表1：不同结构的膦配体的收率表(两步反应收率)
Figure BDA0002368748670000171
Figure BDA0002368748670000181
实施例3Ir催化剂初步考察
Figure BDA0002368748670000191
在充满氩气的手套箱里将催化剂前体[Ir(COD)Cl]2(0.01mmol,6.71mg)和手性双膦配体(I)(0.021mmol)加入到一个4.0mL的反应瓶中，随后向反应瓶内加入1mL干燥的THF溶剂溶解，该混合液在25℃下搅拌2.0h。向一个5.0mL的氢化瓶中加入新蒸馏得到的苯乙酮(0.2mmol,24mg)，接着加入1.0mL干燥的iPrOH溶解，然后将上述新制备的络合物溶液(100μL)用微量注射器滴加入反应体系中。将该氢化反应瓶小心放入高压釜中拧紧高压反应釜，将釜移出手套箱，用20个大气压的H2置换釜体三次后向釜体内充入10atm H2，关紧进气阀，使该反应在室温下搅拌24h。反应结束后打开放气阀缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液用二氯甲烷稀释并进行快速硅胶柱层析除去金属络合物，旋干溶剂得到产物手性醇。
Figure BDA0002368748670000192
实施例4Rh催化剂初步探索
Figure BDA0002368748670000201
在充满氩气的手套箱里将催化剂前体Rh(NBD)2BF4(0.02mmol,6.4mg)和配体(I-1)(0.022mmol,15mg)加入到一个4.0mL的反应瓶中，随后向反应瓶内加入1mL干燥的THF溶剂溶解，该混合液在25℃下搅拌2.0h。向一个5.0mL的氢化瓶中加入α-乙酰氨基肉桂酸甲酯(0.2mmol,44mg)，接着加入1.0mL干燥的iPrOH溶解，然后将上述新制备的络合物溶液(100μL)用微量注射器滴加入反应体系中。将该氢化反应瓶小心放入高压釜中拧紧高压反应釜，将釜移出手套箱，用20个大气压的H2置换釜体三次后向釜体内充入10atm H2，关紧进气阀，使该反应在室温下搅拌24h。反应结束后打开放气阀缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液用二氯甲烷稀释并进行快速硅胶柱层析除去金属络合物，旋干溶剂得到相应氢化产物(收率99％，ee为75％)。

Claims (10)

1.二茂铁含硼手性双膦配体，其特征在于：为式(I)所示的结构或其立体异构体，
Figure FDA0003983775190000011
其中，
R0、R3分别独立地为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氰基苯基、邻甲苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、邻溴苯基、邻二甲苯基、邻二氯苯基、邻二溴苯基、邻二氟苯基、间二甲苯基、间二氯苯基、间二氟苯基、间二溴苯基、间二氰基苯基、间二硝基苯基、间二三氟甲基苯基、间全氟苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基；
R1为H或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NRaRb、ORc、-SRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rc、-N(Ra)C(＝NH)NRaRb、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基和5-10个原子组成的杂芳基的基团所取代；
各Ra和Rb分别独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C1-C6卤代烷基，或者Ra、Rb，和与它们相连的氮原子一起，形成3-10个原子组成的杂环；
各Rc独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的二茂铁含硼手性双膦配体，其特征在于：为式(Ia)所示的结构或其立体异构体，
Figure FDA0003983775190000021
3.根据权利要求2所述的二茂铁含硼手性双膦配体，其特征在于：所述R1为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，其中各甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基分别任选地被一个或多个独立选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NMe2、O(i-Pr)2、OH、OMe、O(i-Pr)、SH、SMe、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、
Figure FDA0003983775190000022
中的基团取代，其中W为O、S或NH。
4.根据权利要求3所述的二茂铁含硼手性双膦配体，其特征在于：式(I)所示的化合物具有以下之一的结构：
Figure FDA0003983775190000023
Figure FDA0003983775190000031
5.权利要求1所述二茂铁含硼手性双膦配体在不对称催化反应中的应用。
6.根据权利要求5所述的二茂铁含硼手性双膦配体在不对称催化反应中的应用，其特征在于：所述不对称催化反应包括酮的不对称氢化反应和官能化烯烃的不对称氢化反应，且所述不对称催化反应中含有过渡金属催化剂。
7.根据权利要求6所述的二茂铁含硼手性双膦配体在不对称催化反应中的应用，其特征在于：所述过渡金属催化剂为(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、氯降冰片二烯铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)、二(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑、二(乙烯)氯铑(I)二聚体、为(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)、二(环辛烯)氯化铱(I)二聚体，或其混合物。
8.根据权利要求7所述的二茂铁含硼手性双膦配体在不对称催化反应中的应用，其特征在于：所述手性双膦配体与所述过渡金属催化剂的摩尔比为1∶1～2.5∶1。
9.权利要求1所述二茂铁含硼手性双膦配体的制备方法，其特征在于：如下所示，式(III)所示化合物与α-氨基酸制备得到式(II)所示化合物，所述式(II)所示化合物与有机硼试剂进行环合反应得到式(I)所示化合物，
Figure FDA0003983775190000041
其中，R2为CH3C(O)-、(i-Bu)C(O)-、(CH3)3CC(O)-、CH2ClC(O)-、CHCl2C(O)-、CCl3C(O)-、CF3C(O)-、CH3S(O)2-、CF3S(O)2-、对甲苯磺酰基、CH3OC(O)C(O)-、CH3OC(O)-、CH3CH2OC(O)-、CH3CH2OC(O)C(O)-、苯甲酰基、间氯苯甲酰基、间硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、对氯苯磺酰基、间硝基苯磺酰基、间氯苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、邻氯苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基或二硝基苯甲酰基。
10.用于制备权利要求1所述二茂铁含硼手性双膦配体的中间体，其特征在于：具有如式(II)所示的结构：
Figure FDA0003983775190000051
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