CN110680813A - 萘醌类衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途 - Google Patents

萘醌类衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。该通式(I)所示的化合物对吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1(IDO1)和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)具有抑制作用，可用于治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症。

Description

萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及一种萘醌类衍生物作为抑制色氨酸沿犬尿酸途径代谢关键酶—IDO1和/或TDO的用途，治疗具有IDO1 和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病感、染性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、神经分裂症、癫痫、抑郁症、焦虑症、白内障。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(简称IDO1)是一种位于细胞质的免疫调节酶，于1967年在兔的小肠中首次被发现【Yamamoto S，The Journal of Biological Chemistry,1967,242(22):5260-5266】，广泛分布于哺乳动物肝脏以外的各种组织和细胞中，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织，以及脑、肺、肾、脾。
色氨酸是人体含量最低的必需氨基酸，只能通过饮食摄取，食物中摄取的色氨酸约1％通过色氨酸羟化酶在肠道嗜铬细胞中合成神经递质5-羟色胺，一部分用来合成人体所需的蛋白质，其余95％的色氨酸则在外周组织(如肝、肾)和中枢神经系统(如星形胶质细胞、小胶质细胞)经犬尿酸途径(kynurenine pathway)分解代谢【Leklem J.E.,TheAmerican Journal of Clinical Nutrition, 1971,24(6):659-672】。IDO1是哺乳动物体内催化色氨酸沿犬尿酸途径代谢的首要限速酶，是机体内重要的内源性免疫抑制剂，在维持机体免疫稳态，母胎的免疫耐受，移植耐受、肿瘤局部免疫抑制微环境的形成和维持，以及在介导肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。
催化犬尿酸代谢的限速酶还有色氨酸双加氧酶(TDO)，吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)。TDO是最早(1936年)发现的色氨酸代谢酶，主要分布于哺乳动物肝脏中，而IDO2则于2007年才首次发现【Metz R.,Cancer Research, 2007,67(15):7082-7087】。在体内、外，IDO1及其同工酶IDO2、TDO可以在分子氧的协助下，将色氨酸中吲哚环的2,3-双键氧化断裂，进而生成N-甲酰基犬尿酸(NFK)，继而氧化生成犬尿酸【Takikawa O.,The Journal ofBiological Chemistry,1986,261(8):3648-3653】。犬尿酸既可以经犬尿氨酸-3- 羟化酶(KMO)催化生成3-羟基犬尿氨酸，再经过中间体3-羟邻氨苯甲酸氧化分解为喹啉酸(QUIN)、氧化型辅酶1(NAD+)、氧化型辅酶2(NADP+) 等,也可以通过犬尿氨酸转移酶(KATs)生成犬尿喹啉酸(KYNA)等代谢产物。
IDO1的功能失调所导致的犬尿酸代谢异常被认为与许多人类疾病密切相关。IDO1的高表达或过度活化会使底物色氨酸耗竭，代谢产物犬尿酸，喹啉酸等累积，并引起人类的一系列疾病，包括自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，自身免疫性脑脊髓炎)，细菌或病毒感染(如人免疫缺陷病毒HIV)，过敏性疾病(支气管哮喘)，肿瘤，白内障，神经退行性疾病(帕金森症，阿尔茨海默病，癫痫)以及精神病(抑郁症，精神分裂症) 等。
IDO1可以促进肿瘤局部免疫抑制微环境的形成和维持，在介导肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。IDO1的过表达可以激活静息状态下的调节性T细胞 (Tregs)和诱导产生新的Tregs，这是IDO1介导局部微环境发生免疫耐受的主要因素。IDO1的过度表达可以引起底物色氨酸的耗竭，使对色氨酸缺乏极为敏感的T细胞的增殖停留在G1期而无法通过G1/S检查点【Mellor A., Biochemical and Biophysical Research Communications,2005,338(1):20-24】，而且T细胞的增殖一旦被抑制就很难被再次激活。同时，IDO1过度激活还会引起犬尿酸途径毒性代谢产物如喹啉酸，吡啶甲酸，3-羟基临胺苯甲酸等的累积，可以作为芳香烃受体(AHR)的天然免疫活性配体来发挥免疫抑制活性，抑制活化T细胞的功能，引起胸腺细胞及T淋巴细胞溶解、凋亡【Fallarino F., Cell Death Differ.2002,9,1069-1077】。实验证据也表明，通过免疫组织化学的方法在24种人类肿瘤组织中检测到了IDO的表达，并且IDO的高表达与肿瘤微环境的免疫抑制和临床预后差密切相关。体内、外的研究表明，IDO1 抑制剂可以增强肿瘤治疗性疫苗、治疗性单克隆抗体、化疗【Li,M.,Journal forImmunoTherapy of Cancer,2014,2,21】和放疗的作用。
IDO1表达异常导致的犬尿酸代谢途径异常和中枢神经系统疾病密切相关【HeyesM.P,Saito K.,Brain,1992,115(Pt 5):1249-1273】。犬尿酸途径的代谢产物喹啉酸(QUIN)为N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA)激动剂，可诱发兴奋性毒性作用，引起神经细胞退行性改变；3-羟邻氨苯甲酸(3HK)可引起神经细胞凋亡。在阿尔茨海默病患者大脑内可发现IDO1过表达及高浓度的喹啉酸；在抑郁症患者体内5-HT/KYN的比例大大下降，被认为是抑郁症发病的关键因素之一。帕金森症患者脑脊液中3HK平均含量较正常组升高约1/3，抗氧化成分谷胱甘肽水平下降近40％，提示KP中毒性产物可能参与帕金森患者致病。另外与KP代谢异常相关的中枢神经疾病还包括癫痫，神经分裂症，亨廷顿症等。
具有1，4-萘醌类母核的化合物是一类重要的IDO1抑制剂，其大多都来自天然产物，进行进一步的结构修饰可以得到活性保持或提高的产物。其中代表性化合物为甲萘醌(Menadione)和胡桃醌(Juglone)，Ki值分别为580nM 和48nM【专利号：WO2006/005185A1】，对其进行结构修饰可以得到活性保持或更优的化合物IDOi1与IDOi2，抑制活性是Ki＝61nM及Ki＝66nM；天然产物Aulosirazole具有很好的酶抑制活性，通过对其进行结构修饰可以得到活性更强的IDOi3(IC50＝71nM)。中国台湾Su-Ying Wu等人通过对10万余个化合物进行高通量筛选发现了IDOi4具有IDO1和TDO的双重抑制活性，IC50值分别为711nM和767nM【WuS-Y.，Journal of Medicinal Chemistry,2015,58: 7807-7819】。
Figure BDA0002117428840000041
IDO1已被证实是一个重要的药物靶标，其抑制剂具有治疗肿瘤、中枢神经系统疾病，自身免疫性疾病，过敏性疾病，病毒及细菌感染和白内障等多种疾病的潜能，应用前景非常广阔。因此发现新型的小分子IDO1和/或TDO 抑制剂具有重要的应用价值。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种蒽醌类衍生物具有显著的吲哚胺-2,3-双加氧酶1和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制活性。
本发明的目的是提供一种蒽醌类衍生物作为吲哚胺-2,3-双加氧酶1和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制剂的用途。
本发明的第二个目的是提供一种新型蒽醌类衍生物。
本发明的第三个目的是提供上述新型蒽醌类衍生物的制备方法。
本发明的第四个目的是提供包含上述新型蒽醌类衍生物的药用组合物。
本发明提供了一种萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，如式(I)所示，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002117428840000051
这里，式(I)中
A和G都是C，或者，其中一个为N，而另一个为C；
Y为N、或S、或O；
Z为N或C(H)，
当A和G都是C时，R1至R4各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当A和G其中一个为N、而另一个为C时，则A和G中一个为N上的 R1或R4为不存在，而A和G中一个为C上的R4或R1与R2和R3各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代 C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当Y为S、或O时，R5则不存在；当Y为N时，R5选自氢、未取代的 C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代 C1-C4烷磺酰基、未取代的苯甲酰基、取代的苯甲酰基、未取代的苯磺酰基、取代的苯磺酰基、C(O)OR7、或-(CH2)mR8；其中，m＝0,1,或2；R7为未取代的C1-C4烷烃基、未取代的苄基或取代的苄基、烯丙基、三甲基硅乙基、或芴甲基；R8选自氨基、硝基、氰基、叔丁氧羰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、或者任选取代的芳烃基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7 环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、任选取代的芳烃基氨基、任选取代的杂芳基氨基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或 -(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7 三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4 烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述未取代的C1-C4烷烃基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基是指未取代的C1-C4烷烃基中一个碳原子上一个或多个氢、或者两个以上碳原子上多个氢被卤素所取代，例如三氟甲基、或2-氯代乙基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述未取代的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。所述单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基是指未取代的C1-C4烷氧基中一个碳原子上一个或多个氢、或者两个以上碳原子上多个氢被卤素所取代，例如三氟甲氧基、或2-氯代乙氧基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述未取代的C1-C4烷酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、或异丁酰基。所述单卤代或多卤代C1-C4烷酰基是指未取代的C1-C4烷酰基中一个碳原子上一个或多个氢、或者两个以上碳原子上多个氢被卤素所取代，例如三氟乙酰基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述未取代的C1-C4烷磺酰基选自甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基或叔丁磺酰基。所述单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基是指未取代的C1-C4烷磺酰基中一个碳原子上一个或多个氢、或者两个以上碳原子上多个氢被卤素所取代，例如三氟甲磺酰基、或2-氯代乙磺酰基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述卤素为氟、氯、溴、或碘。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基是指其苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、或未取代的C1-C4烷烃基。例如，对甲苯甲酰基，或对甲苯磺酰基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述取代的苄基是指其苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、或未取代的C1-C4烷烃基。例如，对硝基苄基、或4-甲氧苄基等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述C3-C7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述三元至七元杂脂环基是指氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或高哌嗪基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述杂芳基选自吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、四氮唑、吡啶或N-氧化吡啶、吡嗪或N,N’-二氧吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、吲唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、或苯并三唑。所述杂芳基氧化物是指该杂芳基中的N被氧化，包括但不限于吡啶氮氧化物、吡嗪氮氧化物、喹啉氮氧化物、异喹啉氮氧化物、咪唑氮氧化物、三氮唑氮氧化物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述芳烃基选自苯基或萘基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的蒽醌类衍生物作为IDO1和/或 TDO抑制剂的用途，其中，所述C1-C4烷氧C1-C4烷酰基是指C1-C4烷酰基碳上的氢被C1-C4烷氧基取代，选自甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、正丙氧甲酰基、异丙氧甲酰基、正丁氧甲酰基、异丁氧甲酰基、仲丁氧甲酰基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为IDO1 和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢、或羟基；R5选自氢、-(CH2)mR7；其中m＝0,1,2； R7为任选取代的芳烃基，这里，所述任选取代的是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4 烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、或羧基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7 环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、任选取代的芳烃基氨基、任选取代的杂芳基氨基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或 -(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7 三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的 C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代 C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为 IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和 G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢；R5选自氢；
R6为氢、或未取代的C1-C4烷烃基；优选地，R6为氢或甲基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为 IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和 G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢；R5选自氢；
R6为任选取代的苯基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4 烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基；优选地，R6为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲氧苯基、 3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧甲酰基苯基、4-硝基苯基、或3-硝基苯基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为 IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和 G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢、或羟基；更优选地，R1至R4都是氢，或者 R1至R4其中一个为羟基，其他三个都为氢；
R5为-(CH2)mR7；其中m＝0,1,2；R7为任选取代的苯基，这里，所述任选取代的是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4 烷烃基、卤素、硝基、氰基、羟基、或羧基；优选地，R5为氢、或-(CH2)mR7，其中m＝1，R7为2-甲苯基、或3-氯苯基；
R6为任选取代的杂芳基或其氧化物；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基；优选地，R6为吡啶-4-基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为 IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和 G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢；R5选自氢；
R6为任选取代的杂芳基或其氧化物；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的 C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6为任选取代的吡啶基、N-氧化吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、或任选取代的嘧啶基；更优选地，R6为吡啶-4-基、吡啶 -3-基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、2-甲氧吡啶-4-基、2-羟基吡啶-4-基、3-氯吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、N-氧化吡啶-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-4-基、咪唑-4-基、吡唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡咯-2-基、吲哚-2-基、噻唑-2-基、2-苯基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、 2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-氯-1,3-噻唑-4-基、喹啉-4-基、或2-氨基-嘧啶-5-基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为IDO1 和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和G都是C；
Z为N；
Y为S；
R1至R4各自独立地选自氢；R5不存在；
R6选自任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或其氧化物、任选取代的芳烃基氨基、或任选取代的杂芳基氨基，这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4 烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6选自苯基、4-硝基苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、1,3-噻唑-4-基、吡啶-3-氨基、或吡啶-4-氨基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为IDO1 和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和G都是C；
Z为C(H)；
Y为O；
R1至R4各自独立地选自氢；R5不存在；
R6选自任选取代的苯基，这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6为苯基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为IDO1 和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，A和G其中一个是N，另一个是C；
Z为N；
Y为N或S；
当Y为S时，R5不存在；当Y为N时，R5为氢；
当A和G其中一个为N、而另一个为C时，则A和G中一个为N其上的R1或R4为不存在，而A和G中一个为C其上的R4或R1与R2和R3各自独立地选自氢；
R6为任选取代的杂芳基或其氧化物；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的 C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6为任选取代的吡啶基、N-氧化吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、或任选取代的嘧啶基；更优选地，R6为吡啶-4-基、吡啶 -3-基、吡啶-2-基、1,3-噻唑-5-基、或1,3-噻唑-4-基。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种萘醌类衍生物作为IDO1 和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物选自下列化合物中的一个：
Figure BDA0002117428840000141
Figure BDA0002117428840000151
Figure BDA0002117428840000161
另一方面，在本发明的一种实施方案中，本发明一种新型的蒽醌类衍生物，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其选自下列化合物：
Figure BDA0002117428840000171
Figure BDA0002117428840000181
第三方面，本发明提供了上述新型蒽醌类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
Figure BDA0002117428840000191
或者，式(V)化合物在硫化钠存在下与式(III)化合物反应，得到式(IV) 化合物；
Figure BDA0002117428840000192
任选地，还包括含氮杂环R6被氧化的反应，生成相应的氮氧化物；
在上面的式(II)-式(VI)化合物中各取代基的定义对应于上述新型蒽醌类衍生物。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含药理学上有效量的上述新型蒽醌类衍生物和药学上可接受的载体。该药物组合物可以是口服、注射或局部给药；单位剂量为0.1-100mg/kg，给药次数从每天至少一次至每周一次。
具体实施方式
以下通过实施例来示例性说明本发明的实施方案，对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术，对本发明实施方案进行的改进，仍属于本发明的保护范围内。
反应过程中使用的二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、等溶剂均为市售分析纯试剂并按文献方法干燥重蒸处理；其它试剂和原料为国产分析纯或化学纯试剂。
熔点用XT5B或X-4型精密显微熔点仪(控温型)测定(北京福凯仪器有限公司)，温度未校正。核磁共振氢谱(1H NMR,13C NMR)用Bruker NMR system 400MHz超导核磁共振谱仪测定，TMS为内标。
化合物NQ-1-1到NQ-1-43合成通法，合成路线如下：
各步骤反应条件：a：乙腈，回流；b：水合肼，水，65-70℃；c：偏重亚硫酸钠，DMF，120℃。
中间体3的合成
将化合物1(0.02mol)溶于无水乙腈(100ml)，加入邻苯二甲先亚胺钾 (0.084mol)并加热回流3小时，TLC检测反应完成后趁热过滤，并依次用冷乙腈(200ml)，水(200ml)和甲醇(200ml)洗涤沉淀。将所得固体于 50℃干燥3小时得到化合物3，黄色固体粉末，产率90％。
中间体4的合成
将化合物3(5mmol)悬浮于水(150ml)中，缓慢加入64％的水合肼(20ml) 并于室温搅拌15分钟。然后将反应液于65-70℃搅拌3小时，TLC检测反应完成后放冷至室温。将反应液过滤，并用大量的冷水洗涤沉淀。将所得固体于100℃干燥一夜得化合物4，紫色固体粉末，产率94％。
实施例1
2-(2-氯苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9–二酮(NQ-1-1)的合成
Figure BDA0002117428840000211
将化合物2,3-二氨-1,4-萘醌(1mmol)溶于DMF(10ml)，依次加入2- 氯苯甲醛(1mmol)和偏重亚硫酸钠(1mmol)，将反应液于120℃搅拌8h， TLC检测反应完成后，将溶剂减压蒸除，得黄色粘稠物，通过硅胶搅拌拌样后，硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝60:1)分离，得黄色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.37(s,1H),8.10(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.85 (dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz 1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ150.83, 134.39,133.17,132.65,132.56,132.37,130.72,129.09,127.85,126.80. HR-ESI-MS:C17H9ClN2O2理论值:309.0425[M+H]+,实测值:309.0416。
实施例2
2-(3-氯苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-2)的合成
Figure BDA0002117428840000212
采用3-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率 86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.52(s,1H),8.32(dd,J＝1.7Hz,1.2Hz, 1H),8.21(ddd,J＝5.0,3.5,1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.87(dd,J ＝5.7,3.3Hz,2H),7.63-7.58(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ151.18, 134.32,134.24,133.15,131.36,130.92,130.65,126.78,126.73,125.78. HR-ESI-MS:C17H9ClN2O2理论值:309.0425[M+H]+,实测值:309.0411。
实施例3
2-(4-氯苯基)-1H-萘[2,3-d]并-4,9-二酮(NQ-1-3)的合成
Figure BDA0002117428840000213
采用4-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.45(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,2H), 8.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.84(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz, 2H).
实施例4
2-(2-氟苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-4)的合成
采用2-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.27(s,1H),8.12(dd,J＝5.9,3.0Hz, 2H),8.01(t,J＝7.7Hz,2H),7.87(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H),7.62(q,J＝7.2Hz, 2H),7.49–7.34(m,2H).
实施例5
2-(4-氟苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-5)的合成
Figure BDA0002117428840000222
采用4-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.37(s,1H),8.28(t,J＝6.4Hz,2H), 8.10(dd,J＝6.1,3.3Hz,2H),7.85(dd,J＝6.1,3.3Hz,2H),7.40(t,J＝9.1Hz, 1H).
实施例6
2-(2-溴苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-6)的合成
Figure BDA0002117428840000231
采用2-溴苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 89％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.39(s,1H),8.12(dd,J＝5.7,3.2Hz, 2H),7.91-7.79(m,3H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J ＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.10,134.43,133.80,133.19, 132.67,132.51,131.33,128.27,126.80,122.37.HR-ESI-MS:C17H9BrN2O2理论值:352.9920[M+H]+,实测值:352.9914。
实施例7
2-(2-甲氧基苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-7)的合成
Figure BDA0002117428840000232
采用2-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.09(dd,J＝5.7,3.3 Hz,2H),7.97(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.52(ddd,J ＝8.3,7.7,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),3.94 (s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.38,150.77,134.26,133.23,132.60, 130.92,126.71,121.10,117.76,112.29,56.19.HR-ESI-MS:C18H12N2O3理论值: 305.0921[M+H]+,实测值:305.0913。
实施例8
2-(3-甲氧基苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-8)的合成
Figure BDA0002117428840000233
采用3-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.29(s,1H),8.06(dd,J＝5.7,3.3 Hz,2H),7.86–7.70(m,4H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H), 3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.98,152.60,134.31,133.18, 130.53,130.17,126.72,119.60,117.36,111.67,55.77.HR-ESI-MS:C18H12N2O3理论值:305.0921[M+H]+,实测值:305.0910。
实施例9
2-(4-甲氧基苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-9)的合成
Figure BDA0002117428840000241
采用4-甲氧基甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。红棕色固体，产率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.16(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz, 2H),8.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.84(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.8 Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例10
3-(4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]并咪唑-2-基)苯甲腈(NQ-1-10)的合成
Figure BDA0002117428840000242
采用3-氰基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。橘黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.45(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J ＝8.0Hz,1H),8.02(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(dd,J＝ 5.7,3.3Hz,2H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 150.53,134.31,134.07,133.07,131.52,130.73,130.45,130.03,126.72,118.61, 112.59.HR-ESI-MS:C18H9N3O2理论值:300.0768[M+H]+,实测值:300.0768。
实施例11
4-(4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]并咪唑-2-基)苯甲腈(NQ-1-11)的合成
Figure BDA0002117428840000251
采用4-氰基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.60(s,1H),8.45-8.22(m,2H),8.19 -7.67(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.15,154.49,141.66,135.48, 134.45,133.44,133.29,132.96,131.29,127.81,127.53,126.83,118.89,112.97. HR-ESI-MS:C18H9N3O2理论值:300.0768[M+H]+,实测值:300.0766。
实施例12
4-(4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]并咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(NQ-1-12) 的合成
采用4-甲酰基苯甲酸甲酯代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.45(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz, 2H),8.04(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(dd,J＝5.8,3.3 Hz,2H),3.84(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ198.67,165.96,151.38, 134.40,133.14,131.11,130.23,127.49,127.31,126.70,55.36.HR-ESI-MS: C19H12N2O4理论值:333.0870[M+H]+,实测值:333.0893。
实施例13
4-(4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]并咪唑-2-基)苯甲酸(NQ-1-13)的合成
Figure BDA0002117428840000253
将化合物NQ-1-12(1.22mmol)悬浮于乙醇(6ml)，加入1N的氢氧化钠(6ml)并将反应于80℃搅拌3h，TLC检测反应完成后，减压蒸馏溶剂至一半体积，用1N盐酸酸化至ph＝5，析出黄色沉淀，将沉淀过滤，硅胶拌样，硅胶柱柱层析纯化得化合物NQ-1-13，黄色固体，产率94％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.75(br s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),8.13–8.00(m,4H),7.84 (dd,J＝5.7,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.36,167.18,151.83,134.29,133.23,132.82,132.54,130.25,127.28,126.73.HR-ESI-MS: C18H10N2O4理论值:309.0425[M+H]+,实测值:309.0416[M+H]+。
实施例14
2-(4-硝基苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-14)的合成
Figure BDA0002117428840000261
采用4-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(m,2H),8.33(s,2H),8.07(s,2H), 7.08(s,2H).
实施例15
2-(3-硝基苯基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-15)的合成
Figure BDA0002117428840000262
采用3-硝基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1，黄色固体，产率86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,2H), 8.25(m,3H),8.05(s,2H),7.91(d,J＝16.2Hz,1H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ188.82,177.23,150.99,148.80,148.63,141.22,136.97,134.90, 134.25,133.24,133.12,131.06,130.92,128.31,126.70,125.15,125.00,123.33, 121.63.HR-ESI-MS:C17H9N3O4理论值:318.0520[M+H]+,实测值:318.0533。
实施例16
2-(吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-16)的合成
Figure BDA0002117428840000271
采用4-吡啶甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 74％。1HNMR(400MHz,CF3COOD)δ8.78(d,J＝6.4Hz,2H),8.55(d,J＝6.4Hz, 2H),8.07(dd,J＝5.0,3.7Hz,2H),7.65(dd,J＝5.1Hz,3.7Hz,2H).13C NMR(101 MHz,CF3COOD)δ180.73,145.94,144.62,141.43,137.99,134.23,130.32, 126.71.
实施例17
2-(吡啶-3-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-17)的合成
Figure BDA0002117428840000272
采用3-吡啶甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率 76％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.61(s,1H),9.38(d,J＝2.1Hz,1H), 8.72(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),8.60–8.51(m,1H),8.13(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H), 7.88(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.61(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ151.51,150.43,148.17,134.57,134.38,133.17,126.78,125.17, 124.41.HR-ESI-MS:C16H9N3O2理论值:276.0768[M+H]+,实测值:276.0758。
实施例18
2-(吡啶-2-基)-1H-萘[2,3-d]咪唑-4,9-二酮(NQ-1-18)的合成
采用2-吡啶甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率 70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.69(br.s,1H),8.76(d,J＝4.8Hz,1H), 8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),8.04(td,J＝7.9,1.5Hz, 1H),7.87(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.62–7.49(m,1H).
实施例19
2-(3-氟吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-19)的合成
Figure BDA0002117428840000281
采用3-氟-4-醛基吡啶代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1，黄色固体，产率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.66(s,1H),8.83(s,1H),8.63(d,J ＝5.0Hz,1H),8.13(dd,J＝6.2,3.1Hz,2H),8.06(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(dd,J＝ 6.2,3.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.16,154.54,146.81, 145.90,140.09,139.86,134.49,133.19,126.87,124.33,123.77.HR-ESI-MS: C16H8FN3O2理论值:294.0673[M+H]+,实测值:294.0664。
实施例20
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-20)的合成
Figure BDA0002117428840000282
采用2-甲氧基-4-醛基吡啶代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.67(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz, 1H),8.11(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.86(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.74(d,J＝5.3Hz, 1H),7.58(s,1H),3.91(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.76,150.10, 148.46,138.92,134.44,133.21,126.81,114.53,107.66,54.00.HR-ESI-MS: C17H11N3O3理论值:306.0873[M+H]+,实测值:306.0878。
实施例21
2-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-21)的合成
Figure BDA0002117428840000283
将化合物NQ-1-20溶于DMF(10ml)，依次加入氯化锂(5mmol)和对甲苯磺酰胺(5mmol)，于120℃加热反应30分钟，TLC检测反应完成后，加入水(5ml)淬灭反应。将反应液用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相并依次用水(10ml×2)和饱和食盐水(10ml×2)洗涤，用硫酸钠干燥有机相，蒸去溶剂得化合物NQ-1-21，淡黄色固体，产率98％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ14.61(s,1H),11.82(s,1H),8.12(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.87(dd, J＝5.7,3.3Hz,2H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.20(s,1H),6.94(d,J＝6.8Hz,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.68,149.98,140.30,136.76,134.40,133.20, 126.80,117.61,102.92.HR-ESI-MS:C16H9N3O3理论值:292.0717[M+H]+,实测值:292.0702。
实施例22
2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-22)的合成
Figure BDA0002117428840000291
采用3-氯-4-醛基吡啶代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1，棕色固体，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.67(s,1H),8.86(s,1H),8.71(d,J ＝5.0Hz,1H),8.09(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.92–7.77(m,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ150.82,148.80,148.19,135.65,134.49,133.14,129.62, 126.87,125.69.HR-ESI-MS:C16H8ClN3O2理论值:310.0378[M+H]+,实测值: 310.0368。
实施例23
2-(2-氯吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-23)的合成
Figure BDA0002117428840000292
采用2-氯-4-醛基吡啶代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1，黄色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.86(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz, 1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),8.17(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.14(dd,J＝5.7,3.3 Hz,2H),7.88(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.81, 151.41,148.76,139.56,139.27,134.70,133.05,126.74,120.96,120.20. HR-ESI-MS:C16H8ClN3O2理论值:308.0232[M+H]+,实测值:308.0242。
实施例24
4-(4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]并咪唑-2-基)吡啶1-氮氧化物 (NQ-1-24)的合成
Figure BDA0002117428840000301
将NQ-1-16(5.5mmol)溶于氯仿(20ml)，将反应液冷却至0℃，分批加入70％的m-CPBA(5.5mmol)。将温度恢复至室温并搅拌12小时，TLC 检测反应直至反应结束。将反应液用氯仿(60ml)稀释并加入碳酸钾(22mmol)，将混合物于室温搅拌10分钟，过滤出去固体，将滤液减压蒸除得粗产物，经硅胶柱层析分离纯化得黄色固体，产率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.61(s,1H),8.36(d,J＝6.4Hz,2H),8.16(d,J＝6.4Hz,2H),8.10(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.85(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 177.42,150.16,139.76,134.31,133.32,126.73,125.60,124.08.HR-ESI-MS: C16H9N3O3理论值:290.0571[M+H]+,实测值:290.0565。
实施例25
1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-25)的合成
Figure BDA0002117428840000302
将2,3-二氨基-1,4-萘醌(8mmol)悬浮于水(20ml)，加入甲酸(2.5ml)，并加热回流2.5小时，TLC监测反应完成后将反应冷却至室温，用氨水(30％) 将溶液pH调剂到9，将产生的棕色沉淀过滤并用水洗涤，将产物用DMSO重结晶得棕色固体，产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(s,1H), 8.30(s,1H),8.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.85(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H).
实施例26
2-甲基-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-26)的合成
Figure BDA0002117428840000311
将2,3-二氨基-1,4-萘醌(1mmol)溶于冰醋酸(30ml)，将反应液加热回流7小时。TLC监测反应结束后，冷却至室温并过滤，用乙酸洗涤沉淀3次，粗产物用乙醇重结晶，得棕黄色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.73(s,1H),8.05(dd,J＝5.8,3.1Hz,2H),7.82(dd,J＝5.8,3.1Hz,2H),2.45 (s,3H).
实施例27
2-(噻唑-5-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-27)的合成
Figure BDA0002117428840000312
采用噻唑-5-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率 78％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.59(s,1H),9.25(s,1H),8.67(s,1H), 8.05(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.81(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ157.52,146.04,143.62,134.35,133.07,128.33,126.73.HR-ESI-MS: C14H7N3O2S理论值:280.0186[M+H]+,实测值:280.0179。
实施例28
2-(噻唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-28)的合成
采用噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率 80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.56(s,1H),9.34(d,J＝1.9Hz,1H), 8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.86(dd,J＝5.8,3.3Hz, 2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.29,148.54,145.93,134.27,133.25, 126.69,121.93.HR-ESI-MS:C14H7N3O2S理论值:282.0332[M+H]+,实测值: 282.0325。
实施例29
2-(1H-咪唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-29)的合成
Figure BDA0002117428840000321
采用咪唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。红棕色固体，产率75％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.95(s, 2H),7.84(dd,J＝5.6,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.22, 149.23,137.72,134.14,133.22,126.57,121.04.HR-ESI-MS:C14H8N4O2理论值: 265.0720[M+H]+,实测值:265.0713。
实施例30
2-(1H-吡唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-30)的合成
Figure BDA0002117428840000322
采用吡唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.01(s,1H),13.29(s,1H),8.36(s, 2H),8.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.85(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ179.01,175.39,162.79,148.50,143.81,134.50,134.07, 133.00,126.82,126.33,111.90.HR-ESI-MS:C14H8N4O2理论值: 265.0720[M+H]+,实测值:265.0705。
实施例31
2-(噻唑-2-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-31)的合成
Figure BDA0002117428840000331
采用噻唑-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率68％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.06(s,1H),8.16–8.08(m,3H),8.06 (d,J＝3.1Hz,1H),7.78(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ157.28,147.30,145.11,144.93,134.43,133.27,126.81,124.34.HR-ESI-MS: C14H7N3O2S理论值:282.0332[M+H]+,实测值:282.0324。
实施例32
2-(1H-吡唑-3-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-32)的合成
Figure BDA0002117428840000332
采用吡咯-3-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。紫色固体，产率 74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),11.37(s,1H),8.12–8.05 (dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.83(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),7.67(s,1H),6.92(d,J＝ 2.7Hz,1H),6.81(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.18,175.21, 151.65,143.97,134.03,133.18,126.69,126.27,120.02,113.42,107.44. HR-ESI-MS:C15H9N3O2理论值:286.0587[M+H]+,实测值:286.0582。
实施例33
2-(1H-咪唑-2-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-33)的合成
采用咪唑-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕色固体，产率 80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.86(dd,J ＝5.7,3.3Hz,2H),7.39(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.80,146.28, 141.23,138.50,134.16,133.59,126.66,124.13.HR-ESI-MS:C14H8N4O2理论值:265.0720[M+H]+,实测值:265.0714。
实施例34
2-(1H-吡唑-3-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-34)的合成
Figure BDA0002117428840000341
采用吡唑-3-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率65％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.36(s,1H),13.47(s,1H),8.15–8.04 (m,2H),7.96(s,1H),7.85(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.02(s,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ179.12,175.64,148.88,143.88,142.12,134.86,134.29, 133.28,130.84,126.79,105.49.HR-ESI-MS:C14H8N4O2理论值:287.0539[M+H]+,实测值:287.0525。
实施例35
2-(1H-吡咯-2-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-35)的合成
Figure BDA0002117428840000342
采用吡咯-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。紫色固体，产率 68％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),11.99(s,1H),8.08(dd,J＝ 5.7,3.2Hz,2H),7.83(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(s, 1H),6.34–6.16(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.09,175.34, 148.22,143.82,134.16,133.22,126.70,126.38,122.96,121.50,111.24,110.08. HR-ESI-MS:C15H9N3O2理论值:262.0622[M+H]+,实测值:262.0633。
实施例36
2-(1H-吲哚-2-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-36)的合成
采用吲哚-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。红棕色固体，产率67％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.48(s,1H),12.15(s,1H),8.13(dd,J ＝5.8,3.1Hz,2H),7.88(dd,J＝5.8,3.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d, J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.5 Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ181.40,162.83,147.63,137.91, 134.33,133.28,128.15,127.33,126.72,123.78,121.56,120.41,112.64, 103.48.133.27,126.81,124.34.HR-ESI-MS:C19H11N3O2理论值:312.0779[M+H]+,实测值:312.0769。
实施例37
2-(噻吩-2-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-37)的合成
采用噻吩-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1，黄色固体，产率 68％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.45(s,1H),8.10(dd,J＝5.6,3.3Hz, 2H),8.03(d,J＝3.6Hz,1H),7.86(dd,J＝5.9,3.4Hz,2H),7.83(d,J＝5.1Hz, 1H),7.26(t,J＝4.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.54,134.35, 133.19,132.24,130.60,129.03,128.60,126.74.
实施例38
2-(2-苯基噻唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-38)的合成
采用2-苯基-噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.55(s,1H),8.54(s,1H), 8.28–8.01(m,4H),7.86(s,2H),7.57(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 185.50,168.37,162.79,148.39,145.70,134.33,133.29,132.96,131.26,129.70, 127.02,126.76,121.77.HR-ESI-MS:C20H11N3O2S理论值:358.0645[M+H]+,实测值:358.0643。
实施例39
2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-39)的合成
Figure BDA0002117428840000361
采用2-甲基-噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.46(s,1H),8.35(s,1H), 8.09(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.85(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),2.79(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.95,175.39,167.42,148.50,144.57,134.26, 133.26,126.76,121.55,19.27.HR-ESI-MS:C15H9N3O2S理论值: 296.0488[M+H]+,实测值:296.0490。
实施例40
2-(2-溴噻唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-40)的合成
Figure BDA0002117428840000362
采用2-溴-噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.65(s,1H),8.55(s,1H),8.11 (dd,J＝5.6,3.3Hz,2H),7.87(dd,J＝5.6,3.3Hz,2H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ147.22,145.11,138.06,134.33,133.26,126.74,126.17.HR-ESI-MS: C14H6BrN3O2S理论值:359.9437[M+H]+,实测值:359.9439。
实施例41
2-(2-氯噻唑-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-41)的合成
Figure BDA0002117428840000371
采用2-氯-噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕黄色固体，产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.66(s,1H),8.52(s,1H),8.12 (d,J＝5.1Hz,2H),7.89(d,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ199.89, 160.87,152.52,147.34,143.50,134.35,133.28,126.75,124.67.HR-ESI-MS: C14H6ClN3O2S理论值:315.9942[M+H]+,实测值:315.9929。
实施例42
2-(喹啉-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-42)的合成
采用4-醛基喹啉代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。棕褐色固体，产率77％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.73(s,1H),9.06(d,J＝6.3Hz,1H), 8.15–8.07(m,3H),8.04(d,J＝4.6Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),7.76(t,J＝7.8Hz, 1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.53,150.45,148.88,134.45,133.40, 133.23,130.36,130.00,128.22,126.84,124.85,121.80.HR-ESI-MS:C20H11N3O2理论值:326.0924[M+H]+,实测值:326.0916。
实施例43
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-43)的合成
采用2-氨基嘧啶-5-甲醛代替2-氯苯甲醛，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),8.96(s,2H),8.05(dd, J＝6.1,3.0Hz,2H),7.82(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),7.28(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ164.15,163.79,162.27,157.28,150.19,134.23,133.12, 126.64,112.44.HR-ESI-MS:C15H9N5O2理论值:292.0829[M+H]+,实测值: 292.0813。
化合物NQ-1-44到NQ-1-47合成通法，合成路线如下：
Figure BDA0002117428840000381
各步骤反应条件：d：氨，甲醇，35℃；e：第一步：硫化钠，乙醇，水，回流；第二步：乙酸
中间体7的合成
将2,3-二氯-1,4-萘醌(1mmol)溶于乙醇(5ml)，加入氨的甲醇溶液(7N,4.0mmol)，反应液于35℃搅拌3小时生成红色沉淀，将沉淀过滤，用冷水洗涤3遍，干燥得中间体7,橘黄色固体，产率94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.16(dd,1H,J＝1.00,7.64Hz),8.07(dd,1H,J＝1.04,7.61Hz),7.74(dt,1H, J＝1.38,7.59Hz),7.66(dt,1H,J＝1.34,7.54Hz),5.55(br s,1H)；13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ179.13,176.40,145.09,134.90,132.73,132.58,129.85, 126.96,126.64,112.64.
实施例44
2-(吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-44)的合成
Figure BDA0002117428840000382
将中间体7(4mmol)溶于水(30ml)与乙醇(10ml)，向溶液中加入硫化钠(6.25mmol)，将反应液于80℃搅拌3小时，溶液逐渐变成紫色，随后加入4-吡啶甲醛(5mmol)与乙酸(2ml)，并继续回流3小时，溶液逐渐由紫色变红色，TLC检测反应完成后，将反应冷却到室温，过滤得粗产物，用甲醇重结晶得NQ-1-43，棕色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,CF3COOD) δ8.71(s,2H),8.49(s,2H),8.10(d,J＝43.6,2H),7.66(s,2H).13C NMR(101MHz,CF3COOD)δ181.49,180.58,168058,156.84,149.90,146.95,143.95,137.44, 134.12,133.27,130.15,129.52,126.26.
实施例45
2-(吡啶-2-基)萘[2,3-d]并噻唑-4,9-二酮(NQ-1-45)的合成
Figure BDA0002117428840000391
采用吡啶-2-甲醛代替吡啶-4-甲醛，制备方法同NQ-1-44，棕色固体，产率62％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝ 7.9Hz,1H),8.26–8.02(m,3H),7.94(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),7.77–7.55(m, 1H).
实施例46
2-(4-硝基苯基)萘[2,3-d]并噻唑-4,9-二酮(NQ-1-46)的合成
Figure BDA0002117428840000392
采用4-硝基苯甲醛代替吡啶-4-甲醛，制备方法同NQ-1-44，黄色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H), 8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),8.05– 7.83(m,3H).
实施例47
2-(噻唑-4-基)萘[2,3-d]并噻唑-4,9-二酮(NQ-1-47)的合成
Figure BDA0002117428840000393
采用噻唑-4-甲醛代替吡啶-4-甲醛，制备方法同NQ-1-44。橘黄色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.76(s,1H),8.17(m, 2H),7.93(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.76,177.77,168.08, 157.51,155.40,148.17,142.02,135.12,134.74,133.23,133.05,127.54,126.84, 122.67.HR-ESI-MS:C14H6N2O2S2理论值:298.9943[M+H]+,实测值:298.9936。
化合物NQ-1-48到NQ-1-50合成通法，合成路线如下：
Figure BDA0002117428840000401
各步骤反应条件：f：次氯酸钠，盐酸，40℃；a：乙腈，回流；b：水合肼，水，65-70℃；c：偏重亚硫酸钠，DMF，120℃。
中间体9的合成
将8-羟基喹啉(0.1mol)溶于浓盐酸(600ml)并加热到40℃，搅拌下将次氯酸氯化钠(0.5mol)在一小时内缓慢的加入上述溶液中，并维持40℃继续搅拌2小时，TLC检测反应完成后，将反应液用水稀释至2L，过滤出去白色沉淀，将滤液用二氯甲烷(250ml×6)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤三次，将有机相减压蒸干得粗产物，将粗产物用甲醇重结晶得中间体9，亮黄色固体，产率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(dd,J＝4.1,0.9Hz,1H),8.54(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H)。
中间体10的合成
将2,3-二氯-1,4-萘醌换为中间体9，合成方法同中间体3，黄色固体粉末，产率82％。
中间体11的合成
将中间体3替换为化合物10,合成方法同化合物4，紫色固体粉末，产率 90％。
实施例48
2-(吡啶-4-基)-3H-咪唑[4,5-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-48)的合成
Figure BDA0002117428840000411
采用吡啶-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，用化合物11代替化合物5，制备方法同NQ-1-1。红棕色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.87(s, 1H),9.01(d,J＝4.6Hz,1H),8.78(d,J＝5.1Hz,2H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H), 8.16(d,J＝5.1Hz,2H),7.85(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H).
实施例49
2-(噻唑-4-基)-3H-咪唑[4,5-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-49)的合成
Figure BDA0002117428840000412
采用噻唑-4-甲醛代替2-氯苯甲醛，用化合物11代替化合物5，制备方法同NQ-1-1。红棕色固体，产率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.64(s, 1H),9.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.99(d,J＝4.7Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H), 8.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ156.39,153.83,149.24,148.68,145.80,134.74,130.43,127.95, 122.21.HR-ESI-MS:C13H6N4O2S理论值:281.0139[M+H]+,实测值:281.0132。
实施例50
2-(吡啶-2-基)-3H-咪唑[4,5-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-50)的合成
Figure BDA0002117428840000421
采用吡啶-2-甲醛代替2-氯苯甲醛，用化合物11代替化合物5，制备方法同NQ-1-1。黄色固体，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.82(s,1H), 8.98(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(dd,J＝7.9,1.7Hz, 1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝7.9,4.7 Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 153.86,152.48,150.00,149.22,147.57,138.17,134.76,130.43,127.96,125.76, 122.65.HR-ESI-MS:C15H8N4O2理论值:299.0539[M+H]+,实测值:299.0568。
化合物NQ-1-50到NQ-1-54的合成通法，合成路线如下：
Figure BDA0002117428840000422
反应条件：e)第一步：硫化钠，乙醇，水，回流；第二步：乙酸
中间体12a与12b的合成
将2,3-二氯-1,4-萘醌换成中间体9,合成方法同中间体7。12a与12b混合物为红色固体粉末，产率95％。
实施例51
2-(吡啶-4-基)噻唑[4,5-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-51)的合成
Figure BDA0002117428840000423
采用混合物12a与12b代替化合物7，制备方法同NQ-1-44。得到NQ-1-51与 NQ-1-52的混合物，硅胶柱层析分离得化合物NQ-1-51，棕色固体，产率54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝4.7Hz,1H),8.86(d,J＝5.0Hz, 2H),8.60(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,2H),7.94(dd,J＝8.0,4.8Hz, 1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.14,175.79,171.19,155.51,154.93, 151.59,149.06,142.55,138.70,134.91,130.60,128.37,121.43.HR-ESI-MS: C15H7N3O2S理论值:316.0151[M+H]+,实测值:316.0148。
实施例52
2-(吡啶-4-基)噻唑[5,4-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-52)的合成
在实施例51中，经硅胶柱层析还分离得到化合物NQ-1-52，黄色固体，产率21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝4.7Hz,1H),8.88(d,J＝4.8Hz,2H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝4.5Hz,2H),7.95(dd,J＝5.8, 3.5Hz,1H).
实施例53
2-(噻唑-4-基)噻唑[4,5-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-53)的合成
采用混合物12a与12b代替化合物7，噻唑-4-甲醛代替吡啶-4-甲醛，制备方法同NQ-1-44。得到NQ-1-53与NQ-1-54的混合物，硅胶柱层析分离得化合物NQ-1-53，黄色固体，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37 (d,J＝2.0Hz,1H),9.06(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.56 (dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H).13CNMR(101MHz, DMSO-d6)δ177.48,177.01,168.17,157.60,154.84,154.32,149.12,148.07,142.75,135.48,130.43,128.60,122.87.HR-ESI-MS:C13H5N3O2S2理论值: 299.9896[M+H]+,实测值:299.9909[M+H]+。
实施例54
2-(噻唑-4-基)噻唑[5,4-g]并喹啉-4,9-二酮(NQ-1-54)的合成
实施例53中，经硅胶柱层析分离还得到化合物NQ-1-54，黄色固体，产率23％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝1.8Hz,1H),9.08(dd,J＝ 4.5,1.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(dd,J＝ 7.9,4.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.26,175.99,168.15, 157.62,155.77,154.73,148.99,148.10,141.20,134.77,130.58,128.29,122.90. HR-ESI-MS:C13H5N3O2S2理论值:299.9896[M+H]+,实测值:299.9888。
实施例55
1-(2-甲基苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-56)的合成
Figure BDA0002117428840000441
将化合物NQ-1-16(1mmol)悬浮于四氢呋喃(20ml)，加入氢化钠 (1mmol)，并于室温搅拌30分钟，加入2-甲基溴苄(1mmol)，并将反应液于室温搅拌过夜，TLC检测反应完成后，将溶剂减压蒸除，硅胶柱层析得产物NQ-1-56,黄色固体，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J ＝6.1Hz,2H),8.17(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.92– 7.84(m,2H),7.62–7.58(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ178.84,176.25,152.18,150.86,143.67,135.98, 134.99,134.81,134.75,134.52,133.95,133.25,133.03,130.78,127.86,126.98, 126.75,124.38,123.14,109.99,48.21,19.13.HR-ESI-MS:C24H17N3O2理论值: 402.1213[M+H]+,实测值:402.1208。
实施例56
1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-1H-萘[2,3-d]并咪唑-4,9-二酮(NQ-1-57)的合成
Figure BDA0002117428840000442
将2-甲基溴苄换成3-氯溴苄，制备方法同NQ-1-56,棕色固体，产率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝5.0Hz,2H),8.14(d,J＝6.7Hz, 1H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.93–7.81(m,2H),7.62(d,J＝4.4Hz,2H),7.38– 7.30(m,2H),7.27(s,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.87(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ178.85,176.48,151.89,150.86,143.51,138.91,135.99, 134.76,134.47,133.98,133.89,133.33,132.99,131.18,128.19,126.93,126.76, 126.55,125.10,123.37,49.16.HR-ESI-MS:C23H14ClN3O2理论值:422.0667[M+H]+,实测值:422.0664。
实施例57
2-(吡啶-4-氨基)萘[2,3-d]并噻唑-4,9-二酮(NQ-1-58)的合成
Figure BDA0002117428840000451
将2,3-二氯-1,4-萘醌(1.0mmol,227mg)溶于5mL异丙醇，然后加入碳酸钾(3.0mmol，414mg)和4-吡啶基硫脲(1.2mmol，183mg)。在氮气保护下室温搅拌20小时。反应结束后减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷溶解，过滤除去不溶物，有机相浓缩柱后柱色谱分离，得到血红色固体，产率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.73(t,J＝9.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.31(d,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.13,173.63,158.01,150.90,144.98,140.47,134.59,134.45, 132.11,131.66,130.10,127.06,125.86,125.40,124.03.
实施例58
2-(吡啶-3-氨基)萘[2,3-d]并噻唑-4,9-二酮(NQ-1-59)的合成
Figure BDA0002117428840000452
将4-吡啶基硫脲换成3-吡啶基硫脲，制备方法同NQ-1-57，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.63(dd,J＝6.5,3.6Hz,2H),7.97 (d,1H),7.92–7.74(m,4H),7.56(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ177.03,173.80,158.79,149.66,149.41,140.68,136.72,134.59, 134.39,132.04,131.62,127.01,125.81,124.78,124.20.
实施例59
制备方法同实施例24，将NQ-1-28氧化生成NQ-1-60，将NQ-1-44氧化生成NQ-1-61，将NQ-1-45氧化生成NQ-1-62，将NQ-1-47氧化生成NQ-1-63，将NQ-1-49氧化生成NQ-1-64，将NQ-1-53氧化生成NQ-1-65，将NQ-1-54 氧化生成NQ-1-66，将NQ-1-58氧化生成NQ-1-67，将NQ-1-59氧化生成 NQ-1-68。
生物活性试验实施例
吲哚胺-2，3-双加氧酶1抑制活性
实验方法：IDO-1可以将色氨酸的吲哚环氧化断裂生成N-甲酰化犬尿酸。参照文献(Yue E.W.et al,J.Med.Chem.2009,52,7364-7367)方法，室温条件下向50mM磷酸钾缓冲液中依次加入20nM IDO-1,2mM D-色氨酸，20 mM抗坏血酸，3.5μM甲基蓝和0.2mg/mL过氧化氢酶。由于生成N-甲酰化犬尿酸，反应速率通过溶液在321nm不断升高的吸光度来记录。运用Prism GraphPad软件计算IC50值(Eddy W.Yue,et al.J.Med.Chem.2009,52, 7364-7367)。美国Incyte制药公司开发的化合物INCB024360作为阳性对照药，实验结果如下：
本发明化合物对IDO-1的抑制活性(IC50,nM)
Figure BDA0002117428840000461
色氨酸-2，3-双加氧酶抑制活性
实验方法：TDO可以将色氨酸的吲哚环氧化断裂生成N-甲酰化犬尿酸。参照文献(Li J.S.,Arch Insect Biochem Physiol,2007，64，74-87)方法，室温条件下依次加入含有50nM TDO的检测缓冲液，10μM抑制剂，200μM色氨酸等。由于生成N-甲酰化犬尿酸，反应速率通过溶液在321nm不断升高的吸收度来记录。运用Prism GraphPad软件计算IC50值。实验结果如下：
本发明化合物对TDO的抑制活性
Figure BDA0002117428840000471
降低大鼠静脉血中犬尿酸含量实验
每组随机分配3只体重约为300克的雄性SD大鼠，化合物NQ-1-16、 NQ-1-28、NQ-1-44、NQ-1-45、NQ-1-47、NQ-1-53、NQ-1-54、NQ-1-58、NQ-1-59 等一次性灌胃给药30～50mg/Kg，在0,0.5,1,2,4,8,12,24小时八个时间点，从大鼠眼眶取血120-150微升，3000rpm离心10min，取上清得到血清。通过犬尿酸ELISA检测试剂盒测定不同时间点血清中犬尿酸的浓度。每组均取三只大鼠体内犬尿酸浓度的平均值。
大鼠静脉血中犬尿酸浓度的下降程度可以反映出化合物在体内对IDO1 的抑制活性。实验结果显示，测试化合物具有显著降低犬尿酸浓度的作用。

Claims (9)

1.一种萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，该衍生物如式(I)所示，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002117428830000011
这里，式(I)中
A和G都是C，或者，其中一个为N，而另一个为C；
Y为N、或S、或O；
Z为N或C(H)，
当A和G都是C时，R1至R4各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当A和G其中一个为N、而另一个为C时，则A和G中一个为N上的R1或R4为不存在，而A和G中一个为C上的R4或R1与R2和R3各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当Y为S、或O时，R5则不存在；当Y为N时，R5选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、未取代的苯甲酰基、取代的苯甲酰基、未取代的苯磺酰基、取代的苯磺酰基、C(O)OR7、或-(CH2)mR8；其中，m＝0,1,或2；R7为未取代的C1-C4烷烃基、未取代的苄基或取代的苄基、烯丙基、三甲基硅乙基、或芴甲基；R8选自氨基、硝基、氰基、叔丁氧羰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、或者任选取代的芳烃基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、任选取代的芳烃基氨基、任选取代的杂芳基氨基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或-(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢、或羟基；R5选自氢、-(CH2)mR7；其中m＝0,1,2；R7为任选取代的芳烃基，这里，所述任选取代的是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、或羧基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或-(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢；R5选自氢；
R6为氢、或未取代的C1-C4烷烃基；优选地，R6为氢或甲基；
或者，R6为任选取代的苯基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基；优选地，R6为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧甲酰基苯基、4-硝基苯基、或3-硝基苯基。
4.如权利要求2所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢、或羟基；更优选地，R1至R4都是氢，或者R1至R4其中一个为羟基，其他三个都为氢；
R5为或-(CH2)mR7；其中m＝0,1,2；R7为任选取代的苯基，这里，所述任选取代的是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、卤素、硝基、氰基、羟基、或羧基；优选地，R5为-(CH2)mR7，其中m＝1，R7为2-甲苯基、或3-氯苯基；
R6为任选取代的杂芳基或其氧化物；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基；优选地，R6为吡啶-4-基。
5.如权利要求2所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢；R5选自氢；
R6为任选取代的杂芳基或其氧化物；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6为任选取代的吡啶基、N-氧化吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的吲哚基、任选取代的噻吩基、任选取代的喹啉基、或任选取代的嘧啶基；更优选地，R6为吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、2-甲氧吡啶-4-基、2-羟基吡啶-4-基、3-氯吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、N-氧化吡啶-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-4-基、咪唑-4-基、吡唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡咯-2-基、吲哚-2-基、噻唑-2-基、2-苯基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-氯-1,3-噻唑-4-基、喹啉-4-基、或2-氨基-嘧啶-5-基。
6.如权利要求2所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N；
Y为S；
R1至R4各自独立地选自氢；R5不存在；
R6选自任选取代的苯基、任选取代的芳烃基氨基、任选取代的杂芳基氨基、或任选取代的杂芳基或其氧化物，这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、和苯基；优选地，R6选自苯基、4-硝基苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、1,3-噻唑-4-基、3-吡啶氨基、或4-吡啶氨基。
7.如权利要求1-6所述的用途，其中，所述的衍生物选自下列化合物中的一个：
Figure FDA0002117428830000051
Figure FDA0002117428830000081
8.一种新型的蒽醌类衍生物，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其选自下列化合物：
Figure FDA0002117428830000082
Figure FDA0002117428830000091
Figure FDA0002117428830000101
9.一种药物组合物，其包含权利要求8所述的衍生物。
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