CN110662739B - 可规模化制备茚虫威的催化系统 - Google Patents
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Abstract
本发明的一目的在于提供一种通过一新的催化系统由茚虫威的酰胺前体来商业制备茚虫威的新颖且有益的方法，所述茚虫威在手性中心处为外消旋的或对映体富集的。更具体地，本发明涉及一种有效的在有机碱及相转移催化剂的存在下于烃溶剂中使用甲氧羰基剂及甲基亚磺酰基甲基的金属盐由式(I)表示的甲基‑7‑氯‑2,5‑二氢‑2‑[[[(4‑三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]‑茚并[1,2‑e][1,3,4]恶二嗪‑4a(3H)‑羰酸盐来制备茚虫威的方法，所述茚虫威在手性中心处为外消旋的或对映体富集的。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过甲氧羰基剂及一新的催化系统由式(I)表示的茚虫威的酰胺前体甲基-7-氯-2,5-二氢-2-[[[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-4a(3H)-羰酸盐来制备节肢动物性恶二嗪茚虫威的改进的可规模化的方法，所述茚虫威在手性中心为外消旋的或对映异富集的。
背景技术
杀虫剂恶二嗪及相应的用于制备生物活性恶二嗪的合成方法已在PCT专利申请第WO 9211249号及第WO 9319045号中公开。但是，为了安全的经济商业操作，仍必须改进这些制备方法。特别地，已经公开了一种在氢化钠碱存在下通过氯甲酸甲酯对酰胺前体进行酰化作为制备由通式(I)的化合物表示的杀虫剂茚虫威的有效方法。
通常，氢化钠是亲核取代反应中底物活化的常见碱。氢化钠是用于醇、酚、酰胺、酮、酯及其他官能基去质子化以促进其亲核取代的常用碱。氢化钠既可以作为碱也可以作为氢化物的来源。当使用二甲基甲酰胺或乙腈作为这些反应的溶剂时，在亲电子试剂(如氯甲酸甲酯)存在下的这种双重能力导致形成副产物。
PCT专利申请第WO 9211249号以一般方式公开了在二甲基甲酰胺中使用氢化钠及氯甲酸甲酯对活性恶二嗪的酰胺前体进行酰化反应，并没有关于最终活性恶二嗪的产率及对映体的任何实验数据。
这类的转化包括多个副反应，特别是金属氢化物与二甲基甲酰胺的歧化反应，生成二甲胺及一氧化碳，其为Neumeyer JL，Cannon JG.J Org Chem.1961；26：4681-4682；Armarego DD，Perrin WL.实验室化学品的纯化手册(Purification of LaboratoryChemicals)Butterworth Heinemann；1997.p.192早前已报道过的。
转让给Cheminova India Ltd.的印度专利申请第140/MUM/2013号公开了在乙腈中，或优选地在二氯甲烷及乙腈的溶剂体系中使用氯甲酸甲酯及氢化钠对茚虫威的酰胺前体进行酰化。
已知乙腈是吸湿性溶剂，易于从空气中吸收水。像上述的酰化过程，在工业过程中应保持干燥的情况是不利的。另外，乙腈似乎对这一过程不可避免地是惰性的。众所周知，乙腈会与强碱发生去质子反应，特别是金属氢化物，可提供腈稳定的阴离子，其可参与产生三聚体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶的副反应，如同Anthony R Ronzio及William B.Cook在1944年6月24日于有机合成期刊所报导的。
二氯甲烷是具有环境及健康危害的高挥发性卤化溶剂，并且其在商业规模上的开放应用是不利的。
转让给Gharda Chemicals Ltd.的印度专利第IN241255号公开了在由脂肪烃、芳香烃及醚类溶剂，例如：二恶烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚及任何其他开链或环状醚所组成的溶剂混合物中使用氢化钠及氯甲酸甲酯对茚虫威的酰胺前体进行上述的酰化反应。
醚类溶剂易于吸收空气中的氧气并与之发生反应，形成不稳定的过氧化物，当过氧化物在回收过程中因蒸发或蒸馏而浓缩时、与其他可爆炸的混合物混合时，或由于异常的热、冲击或摩擦而受到干扰时，这些过氧化物可能会在剧烈暴力下爆炸。因此，以商业规模使用大量的醚溶剂是不利的。
另外，先前的方法缺乏重现性，并且应该在商业规模上被精细地细化。
鉴于上述情况，仍然需要一种从酰胺前体大规模制备茚虫威的改进方法，所述方法适用于工业用途、高效率、低成本、环境友好的，并提供高产量、重现性及后处理容易，从而克服了现有技术的不足。
令人惊讶地发现的是，在有机碱及相转移催化剂的存在下，茚虫威的酰胺前体与甲氧羰基剂及甲基亚磺酰基甲基的金属盐在烃溶剂中反应导致形成更高的茚虫威的产量及重现性，避免了使用有毒且易爆的溶剂系统。
发明内容
本发明提供一种制备由式(Ⅱ)表示的在手性中心处为外消旋的或对映体富集的茚虫威的方法
所述方法包含：将在手性中心处为外消旋的或对映体富集的由下式(I)表示的化合物
在有机碱及相转移催化剂的存在下，于烃溶剂中与甲氧羰基剂及甲基亚磺酰基甲基的金属盐进行反应。另外，本发明提供了一种分离在手性中心处为外消旋的或富含对映体的茚虫威的方法，其包括使用正庚烷/甲苯的溶剂混合物、正庚烷/乙酸乙酯的溶剂混合物及/或甲基环己烷/甲醇的溶剂混合物使粗制的半固体反应产物重新结晶。
具体实施方式
定义：
在详细阐述本主题之前，提供在此使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。
除非另外特别说明，否则本文所用的术语“一(a)”或“一(an)”包括单数及复数。因此，术语“一(a)”、“一(an)”或“至少一个”在本申请中可以互换使用。
在整个申请中，各种实施例的描述使用术语“包括”；然而，本领域的技术人员将理解，在一些特定情况下，可以替代地使用语言“基本上由......组成”或“由......组成”来描述实施例。
为了更好地理解本教导，并且绝不限制其范围，除非另有说明，否则在说明书及权利要求书中使用的所有表示数量、百分比或比例的数字以及其他数值应理解为是在所有情况下均以术语“约”修饰。
因此，除非有相反的指示，否则以下说明书及所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，其可以根据试图获得的所需特性而变化。至少，每个数字参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用通常的四舍五入技术来解释。在这方面，本文中术语“约”的使用具体包括范围内指示值的±10％。另外，本文中针对相同组分或性质的所有范围的端点包括所述端点，可独立组合，并且包括所有中间点及范围。
甲基-7-氯-2,5-二氢-2-[[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]-茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-4a(3H)-羰酸盐(茚虫威)的制备：
本发明提供一种由式(Ⅱ)表示的在手性中心处为外消旋的或对映体富集的茚虫威的方法
所述方法包含将在手性中心处为外消旋的或对映体富集的由下式(I)表示的化合物
在有机碱及相转移催化剂的存在下，于烃溶剂中与甲氧羰基剂及甲基亚磺酰基甲基的金属盐进行反应。
根据一实施例，所述甲氧羰基剂选自于由氯甲酸甲酯、二碳酸二甲酯及其混合物所组成的群组。
根据本发明的一方面，式(I)的酰胺前体与甲氧羰基剂的摩尔比为约1：1至约1：5。
根据一实施例，所述烃溶剂选自于由多个石蜡族溶剂、多个芳香族溶剂及其多个混合物所组成的群组。
根据优选的实施例，所述烃溶剂选自于由己烷、石油醚、甲苯、氯苯、二甲苯、均三甲苯及其多个混合物所组成的群组。
根据另一实施例，由式(II)表示的化合物的制备方法可以在约-5至+20℃的温度下进行；优选地，在约-5至+5℃之间。
根据本发明的一实施例，所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐选自于由多个碱金属盐及其多个混合物所组成的群组；优选地，选自于甲基亚磺酰基甲基钠、甲基亚磺酰基甲基钾及/或其多个混合物。
在本发明的另一实施例中，所述有机碱选自于多个仲胺、多个叔胺及/或其混合物所组成的群组。
在另一优选的实施例中，所述有机碱选自于由N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及/或其多个混合物所组成的群组。
根据一实施例，所述所述相转移催化剂选自于由四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵及/或其多个混合物所组成的群组。
在一优选的实施例中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵(TBAB)。
根据一实施例，使用金属氢化物及二甲基亚砜制备所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐。
在一实施例中，所述金属氢化物选自于由氢化钠、氢化钾及/或其多个混合物所组成的群组。
在另一实施例中，甲基亚磺酰基甲基的金属盐的制备的反应可在约-5至+20℃的温度下进行。优选地，约-5至+5℃。
根据一优选的实施例，使用正庚烷/甲苯的溶剂混合物从最终的粗制的半固体产物中将茚虫威重新结晶。正庚烷/甲苯溶剂混合物的特别优选的比例为约10：0.1至约10：1。
根据一优选的实施例，式(I)的酰胺前体与氯甲酸甲酯的摩尔比为约1：2至约1：3.3。
根据另一优选的实施例，式(I)的酰胺前体与二碳酸二甲酯的摩尔比为约1：2至约1：3。
在另一实施例中，式(I)的酰胺前体与有机碱的摩尔比为约1：0.1至约1：1，优选地为约1：0.25至1：1。
根据一实施例，式(I)的酰胺前体与相转移催化剂的摩尔比为约1：0.1至约1：1，优选地为约1：0.25至1：1。
根据另一实施例，式(I)的酰胺前体与金属氢化物的摩尔比为约1∶1至约1∶3；优选地为约1：1.5至约1：2。
根据另一实施例，式(I)的酰胺前体与二甲基亚砜的摩尔比为约1∶1至约1∶3；优选地为约1∶1.3至约1∶1.7。
根据另一优选的实施例，使用正庚烷/甲苯的溶剂混合物从最终的粗制的半固体产物中将茚虫威重新结晶。
根据一实施例，所述正庚烷/甲苯溶剂混合物包含约10：0.1至约10：2的正庚烷/甲苯，优选地为约10：0.1至约10：0.5，更优选地为约10：0.1至约10：1。
根据另一优选的实施例，使用正庚烷/乙酸乙酯的溶剂混合物从最终的粗制的半固体产物中将茚虫威重新结晶。正庚烷/乙酸乙酯的溶剂混合物的优选的比例为约10：0.1至约10：2，更优选地为约10：0.1至约10：0.5，特别优选地为约10：0.1至约10：1。
根据另外的优选的实施例，使用甲基环己烷/甲醇的溶剂混合物从最终的粗制的半固体产物中将茚虫威重新结晶。甲基环己烷/甲醇的溶剂混合物的特别优选的比例为约10：0.1至约10：2，更优选地为约10：0.1至约10：0.5，特别优选地为约10：0.1至约10：1。
根据另一实施例，甲基亚磺酰基甲基的金属盐的制备是原位制备且无须分离的。
可以使用任何合适的方法来监测本发明所包含的方法中涉及的多个反应的过程，所述方法可以包括例如色谱方法，例如高效液相色谱法、薄层色谱法及等等。
在另一实施例中，可以通过本领域公知的任何常规技术从反应混合物中分离式(II)的化合物。这样的分离技术可选自于但不限于浓缩、萃取、沉淀、冷却、过滤、结晶、离心及其组合，然后干燥。
根据一实施例，所得到的式(II)的化合物以至少80％、至少85％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的一纯度存在。
无需进一步阐述，相信本领域技术人员通过前面的描述的可以最大程度地利用本发明。提出以下实施例以说明本发明的某些实施例。因此，以下实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开。
实施例1(一锅合成法)：
将具有手性比(88(S)：12(R))的250.0g(1.0eq)的甲基-7-氯-2,5-二氢-2-[[[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-4a(3H)-羰酸盐在-5℃至0℃下与2450mL的甲苯及55.0g(1.32eq)的二甲基亚砜(DMSO)混合。然后加入42.6g(2.0eq)的氢化钠(在矿物油中占60％)，并将所得的混合物在-5℃至0℃下搅拌30分钟。然后在-5℃至0℃下添加16.1g(0.25eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)及43.5g(0.25eq)的四丁基溴化铵(TBAB)。然后在-5℃至0℃下向反应混合物中滴加在125mL的甲苯中的164.4g(3.3eq)的氯甲酸甲酯。将反应再保持30分钟，然后使用甲醇淬灭，并将最终的半固体从正庚烷/甲苯(10/1V/V)中重新结晶，以得到最终92％的茚虫威，所述茚虫威的手性比保留率为99％。
实施例2(一锅合成法)：
将具有手性比(75(S)：25(R))的250.0g(1.0eq)的甲基-7-氯-2,5-二氢-2-[[[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-4a(3H)-羰酸盐在-5℃至0℃下与2450mL的甲苯及55.0g(1.32eq)的二甲基亚砜混合。然后加入42.6g(2.0eq)的氢化钠(在矿物油中占60％)，并将所得的混合物在-5℃至0℃下搅拌30分钟。然后在-5℃至0℃下向反应混合物滴加在125mL的甲苯中的164.4g(3.3eq)的氯甲酸甲酯。将反应再保持30分钟，然后使用甲醇淬灭，并将最终的半固体从正庚烷/甲苯(10/0.5V/V)中重新结晶，以得到最终92％的茚虫威，所述茚虫威的手性比保留率为99％。
实施例3(两锅合成法)：
将具有手性比(88(S)：12(R))的250.0g(1.0eq)的甲基-7-氯-2,5-二氢-2-[[[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-4a(3H)-羰酸盐与1960mL(7.8Vol.)的甲苯及44.0g(1.06eq)的二甲基亚砜在烧瓶A中混合。在-5℃至0℃下将11.0ml的二甲基亚砜(0.14eq)与42.6g(2.0eq)的氢化钠(在矿物油中占60％)混合在烧瓶B中。在-5℃至+5℃下将烧瓶A的内容物逐滴加入烧瓶B的内容物，并搅拌30分钟。然后在-5℃至0℃下加入16.1g(0.25eq)的4-二甲氨基吡啶及43.5g(0.25eq)的四丁基溴化铵(TBAB)。然后，在-5℃至0℃下向反应滴加在125mL(0.5Vol.)的甲苯中的164.4g(3.3eq)的氯甲酸甲酯。搅拌30分钟后，所述反应在-5℃至+5℃下用甲醇淬灭，并升至30℃，并浓缩得到半固体。然后将得到的半固体从正庚烷/甲苯(10/1V/V)中重新结晶，以得到最终99％的茚虫威，所述茚虫威的手性比保留率为99％。
Claims (22)
1.一种制备由式(Ⅱ)表示的在手性中心处为外消旋的或对映体富集的茚虫威的方法
其特征在于，所述方法包含：将在手性中心处为外消旋的或对映体富集的由下式(I)表示的化合物
在有机碱及相转移催化剂的存在下，于烃溶剂中，与甲氧羰基剂及甲基亚磺酰基甲基的金属盐进行反应，其中所述有机碱选自于由仲胺、叔胺及其任何混合物所组成的群组，并且所述相转移催化剂选自于由四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵及其混合物所组成的群组；所述甲氧羰基剂选自于由氯甲酸甲酯、二碳酸二甲酯及氯甲酸甲酯与二碳酸二甲酯的混合物所组成的群组；以及所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐选自于甲基亚磺酰基甲基钠、甲基亚磺酰基甲基钾及甲基亚磺酰基甲基钠与甲基亚磺酰基甲基钾的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述烃溶剂选自于由石蜡族溶剂、芳香族溶剂及石蜡族溶剂与芳香族溶剂的混合物所组成的群组。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述烃溶剂选自于由己烷、石油醚、甲苯、氯苯、二甲苯、均三甲苯及其任何混合物所组成的群组。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机碱选自于由N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)及其任何混合物所组成的群组。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机碱是4-二甲氨基吡啶。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂是四丁基溴化铵(TBAB)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包含原位制备所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：使用金属氢化物及二甲基亚砜制备所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐，并且所述金属氢化物选自于由氢化钠、氢化钾及氢化钠与氢化钾的混合物所组成的群组。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在-5至+20℃的温度下进行。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述甲基亚磺酰基甲基的金属盐的制备在-5至+20℃的温度下进行。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于：使用正庚烷/甲苯的溶剂混合物使粗制的半固体反应产物重新结晶来分离在手性中心处为外消旋的或富含对映体的所述茚虫威。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：2的正庚烷/甲苯。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：0.5的正庚烷/甲苯。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：1的正庚烷/甲苯。
15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于：使用正庚烷/乙酸乙酯的溶剂混合物使粗制的半固体反应产物重新结晶来分离在手性中心处为外消旋的或富含对映体的所述茚虫威。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：2的正庚烷/乙酸乙酯。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：0.5的正庚烷/乙酸乙酯。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：1的正庚烷/乙酸乙酯。
19.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于：使用甲基环己烷/甲醇的溶剂混合物使粗制的半固体反应产物重新结晶来分离在手性中心处为外消旋的或富含对映体的所述茚虫威。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：2的甲基环己烷/甲醇。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：0.5的甲基环己烷/甲醇。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述溶剂混合物包含10：0.1至10：1的甲基环己烷/甲醇。
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