BR112019020343A2

BR112019020343A2 - novo sistema catalítico para preparação redimensionável de indoxacarbe

Info

Publication number: BR112019020343A2
Application number: BR112019020343A
Authority: BR
Inventors: Jayapal Reddy Bicidi; Sreedevi Mannam; Bijukumar Gopinathan Pillai; Rajuri Venkataramana
Original assignee: Adama Makhteshim Ltd
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2018-03-27
Publication date: 2020-04-28
Also published as: WO2018178982A8; MX2019011299A; IL269676B; US10961206B2; AU2018243002A1; AU2018243002B2; KR20190124809A; US20200247767A1; ES2905379T3; JP2020515585A; CO2019010467A2; CA3057599A1; IL269676A; AR111259A1; PL3601243T3; JP6746802B2; EA037074B1; CL2019002712A1; EP3601243A1; PT3601243T

Abstract

novo sistema catalítico para preparação redimensionável de indoxacarbe tem por objetivo fornecer um processo novo e vantajoso para a preparação comercial de indoxacarbe, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral a partir do seu precursor de amida, por meio do uso de um novo sistema catalítico. de forma mais específica, trata-se a presente invenção de um método eficiente de preparação de indoxacarbe, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral a partir de metil-7-cloro-2,5-di-hidro-2-[[[(4-trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] ? indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina-4a(3h) carboxilato, representado pela fórmula (i), por meio do uso do agente de metoxicarbonilação e sal metálico de metilsulfinilmetileto em solvente de hidrocarboneto, na presença de base orgânica e catalisador de transferência de fase.

Description

“NOVO SISTEMA CATALÍTICO PARA PREPARAÇÃO REDIMENSIONÁVEL DE INDOXACARBE”

Campo da Invenção [001] Trata-se a presente invenção de um processo redimensionável aprimorado para a preparação da oxadiazina artropodicida indoxacarbe, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral a partir do seu precursor de amida metil-7-cloro-2,5-di-hidro-2-[[[(4trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] - indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina-4a (3H) carboxilato representado pela Fórmula (I), por meio do uso do agente de metoxicarbonilação e um novo sistema catalítico.

Fórmula (I)

Fundamentos da Invenção [002] As oxadiazinas artropodicidas e os métodos sintéticos correspondentes para a preparação de oxadiazinas biologicamente ativas são apresentados anteriormente nos Pedidos de Patente PCT WO 9211249 e WO 9319045. No entanto, esses métodos preparativos ainda devem ser aprimorados para uma operação comercial econômica segura. Em particular, a acilação do precursor de amida na presença de base de hidreto de sódio por metilcloroformato foi apresentada como uma maneira eficiente de

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2/14 preparar o inseticida indoxacarbe representado como composto da Fórmula geral (I).

Fórmula (I) [003] Em geral, o hidreto de sódio é uma base comum para a ativação do substrato nas reações de substituição nucleofílica. O hidreto de sódio é uma base comumente utilizada para a desprotonação de álcoois, fenóis, amidas, cetonas, ésteres e outros grupos funcionais, para a promoção da substituição nucleofílica destes. O hidreto de sódio pode se comportar como base e como uma fonte de hidreto. Essa dupla capacidade na presença de um eletrófilo, como, por exemplo, o metilcloroformato, resulta na formação de subprodutos quando se utiliza dimetilformamida (DMF) ou acetonitrila como solvente para essas reações.

[004] O Pedido de Patente PCT WO9211249 apresenta, de um modo geral, a acilação do precursor de amida da oxadiazina ativa, por meio do uso do hidreto de sódio em dimetilformamida (DMF) e metilcloroformato, sem quaisquer dados experimentais sobre rendimento e enantiômero da oxadiazina ativa final.

[005] Esse tipo de conversão inclui reações colaterais, em

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3/14 particular, uma reação de desproporcionamento do hidreto metálico com dimetilformamida (DMF), resultando em dimetilamina e monóxido de carbono, que foi relatada há muito tempo por Neumeyer JL, Cannon JG. J Org Chem. 1961; 26: 4681-4682; Armarego DD, Perrin WLF. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann; 1997, p. 192.

[006] O Pedido de Patente Indiana 140/MUM/2013 atribuído a Cheminova India Ltd., descreve a acilação do precursor de amida do indoxacarbe, por meio do uso de metilcloroformato e hidreto de sódio em acetonitrila ou, de preferência, em um sistema solvente de dicloreto de metileno e acetonitrila.

[007] Sabe-se que a acetonitrila é um solvente higroscópico que absorve prontamente a água do ar. No caso de processos industriais que devem ser mantidos em condições secas, tal como o processo de acilação acima mencionado, é desfavorável. Além disso, parece que a acetonitrila não é inevitavelmente inerte para este processo. Sabe-se que a acetonitrila é submetida à reação de desprotonação com bases fortes, em particular, com hidretos metálicos, obtendo o ânion nitrila estabilizado, o qual pode participar nas reações colaterais, produzindo o trímero 4-amino-2,6dimetilpirimidina, conforme relatado por Anthony R. Ronzio e William B. Cook em Org. Synth. 1944, 24, 6.

[008] O dicloreto de metileno é um solvente halogenado altamente volátil com riscos para o meio ambiente e para a saúde e as suas aplicações abertas em escala comercial são desfavoráveis.

[009] A Patente Indiana IN241255 atribuída à Gharda Chemicals Ltd. descreve a acilação acima mencionada do precursor de amida do indoxacarbe, por meio do uso de hidreto de sódio e metilcloroformato na mistura solvente, que consiste em hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e solventes éteres, como dioxano, monoglima, diglima e quaisquer outros éteres de cadeia cíclica ou de cadeia aberta.

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4/14 [010] Os solventes éteres tendem a absorver e reagir com o oxigênio do ar para formar peróxidos instáveis, que podem detonar com extrema violência quando se tornam concentrados por evaporação ou destilação durante os processos de recuperação, quando combinados com outros compostos, que produzem uma mistura detonável, ou quando são por incomodados por calor, choque ou atrito incomum. Portanto, é desfavorável o uso de grandes volumes de solventes éteres em escala comercial.

[011] Além disso, os métodos anteriores carecem de reprodutibilidade e devem ser bem elaborados antes para serem desejados na escala comercial.

[012] Em vista do acima exposto, ainda é necessário que haja um processo aprimorado para a preparação em larga escala de indoxacarbe a partir do seu precursor de amida, o qual seja apropriado para uso industrial, altamente eficiente, de baixo custo, ecológico e ofereça alto rendimento, reprodutibilidade e fácil processamento, superando, portanto, as deficiências da técnica anterior.

[013] Surpreendentemente, verificou-se que a reação do precursor de amida de indoxacarbe com agente de metoxicarbonilação e sal metálico de metilsulfinilmetileto em solvente de hidrocarboneto na presença de base orgânica e catalisador de transferência de fase resulta na formação de reprodutibilidade e rendimentos mais elevados de indoxacarbe, evitando o uso de sistemas solventes tóxicos e explosivos.

Sumário da Invenção [014] A presente invenção apresenta um processo para a preparação de indoxacarbe representado pela Fórmula (II), o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral,

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Fórmula (II) cujo processo compreende a reação do composto representado pela Fórmula (I) abaixo, o qual é racêmica ou enantiomericamente enriquecido no centro quiral:

Fórmula (I) com agente de metoxicarbonilação e sal metálico de metilsulfinilmetileto em solvente de hidrocarboneto, na presença de base orgânica e catalisador de transferência de fase. Além disso, a presente invenção apresenta o processo de isolamento de indoxacarbe, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral, compreendendo a recristalização do produto de reação semissólido bruto, por meio do uso da

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6/14 mistura solvente constituída de n-heptano/tolueno, da mistura solvente constituída de n-heptano/acetato de etila e/ou da mistura solvente constituída de metil ciclohexano/metanol.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições [015] Antes de definir, de forma detalhada, o objeto da presente invenção, pode ser útil fornecer definições de certos termos utilizados no presente documento. A menos que sejam definidos de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado comumente conhecido por um especialista na técnica à qual o objeto da presente invenção pertence.

[016] O termo “um” ou “uma”, conforme aqui utilizado, inclui o singular e o plural, a menos que seja especificamente indicado de outra maneira. Portanto, os termos um e uma ou as expressões pelo menos um e pelo menos uma podem ser utilizados de forma intercambiável no presente pedido de patente.

[017] Em todo o presente pedido de patente, as descrições de várias modalidades utilizam o termo compreender; no entanto, será entendido por um especialista na técnica que, em alguns casos específicos, uma modalidade pode ser descrita alternativamente por meio do uso da expressão constituído(a) essencialmente de ou constituído(a) de.

[018] Para melhor compreender os presentes ensinamentos e de forma alguma limitar o escopo dos ensinamentos da presente invenção, a menos que indicados de outra maneira, todos os números que expressam quantidades, porcentagens ou proporções e outros valores numéricos utilizados no presente relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todas as instâncias pelo termo aproximadamente.

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7/14 [019] Por conseguinte, a menos que indicados de outra maneira, os parâmetros numéricos estabelecidos no presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar de acordo com as propriedades desejadas que se almeje obter. No mínimo, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e pela aplicação de técnicas de arredondamento comuns. A este respeito, o uso do termo aproximadamente no presente documento inclui, especificamente, ±10% dos valores indicados no intervalo. Além disso, os pontos finais de todos os intervalos direcionados para o mesmo componente ou propriedade incluem os pontos finais, são independentemente combináveis e incluem todos os intervalos e pontos intermediários.

Preparação de metil 7 - cloro - 2,5 - di - hidro - 2 [[(metoxicarbonil) [4- (trifluorometoxi) fenil] aminol carbonil] - indeno [1,2-el [1,3,41 oxadiazina - 4a(3H) - carboxilato (indoxacarbe) [020] A presente invenção apresenta um processo para a preparação de indoxacarbe representado pela Fórmula (II), o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral,

Fórmula (II) cujo processo compreende a reação do composto representado pela Fórmula (I) abaixo, o qual é racêmica ou

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8/14 enantiomericamente enriquecido no centro quiral:

Fórmula (I) com agente de metoxicarbonilação e sal metálico de metilsulfinilmetileto em solvente de hidrocarboneto, na presença de base orgânica e catalisador de transferência de fase.

[021] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o agente de metoxicarbonilação é selecionado do grupo que consiste em metilcloroformato, dicarbonato de dimetila e a mistura destes.

[022] De acordo com um aspecto da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para o agente de metoxicarbonilação é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.

[023] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o solvente de hidrocarboneto é selecionado do grupo que consiste em solventes parafínicos, solventes aromáticos e as misturas destes.

[024] De acordo com a modalidade preferida da presente invenção, o solvente de hidrocarboneto é selecionado do grupo que consiste em hexano, éter de petróleo, tolueno, clorobenzeno, xileno, mesitileno e as misturas destes.

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9/14 [025] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o processo de preparação do composto representado pela Fórmula (II) pode ser realizado a uma temperatura de aproximadamente -5°C a +20°C; de preferência, de aproximadamente -5°C a +5°C.

[026] De acordo com uma modalidade da presente invenção, sais metálicos de metilsulfinilmetileto são selecionados do grupo que consiste em sais de metais alcalinos e as misturas destes; de preferência, são selecionados entre metilsulfinilmetileto de sódio, metilsulfinilmetileto de potássio e/ou as misturas destes.

[027] Em outra modalidade da presente invenção, a base orgânica é selecionada do grupo que consiste em aminas secundárias e/ou terciárias e/ou a mistura destas.

[028] Em outra modalidade preferida da presente invenção, a base orgânica é selecionada do grupo que consiste em Nmetilimidazol, 4-dimetilaminopiridina, 1,4 -diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e/ou as misturas destes.

[029] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo que consiste em iodeto de tetrabutilamônio, brometo de tetraetilamônio, brometo de tetrametilamônio, brometo de tetrapropilamônio, brometo de tetrabutilamônio e brometo de tetrabutilamônio e/ou as misturas destes.

[030] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o catalisador de transferência de fase é o brometo de tetrabutilamônio (TBAB).

[031] De acordo com uma modalidade, o sal metálico de metilsulfinilmetileto é preparado por meio do uso de hidreto metálico e dimetilsulfóxido.

[032] Em uma modalidade da presente invenção, o hidreto

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10/14 metálico é selecionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio e/ou as misturas destes.

[033] Em outra modalidade da presente invenção, a reação da preparação de sal metálico de metilsulfinilmetileto pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -5°C a +20°C; de preferência, de aproximadamente -5°C a +5°C.

[034] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o indoxacarbe é recristalizado a partir do produto final semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de nheptano/tolueno. A proporção especialmente preferida da mistura solvente constituída de n-heptano/tolueno é de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:1.

[035] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para metilcloroformato é de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3,3.

[036] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para dicarbonato de dimetila é de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3.

[037] Em outra modalidade da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para a base orgânica é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:1, preferencialmente, de aproximadamente 1: 0,25 a 1:1.

[038] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para o catalisador de transferência de fase é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:1, preferencialmente, de aproximadamente 1:0,25 a 1:1.

[039] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para o hidreto

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11/14 metálico é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3; de preferência, de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:2.

[040] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a razão molar do precursor de amida da Fórmula (I) para dimetilsulfóxido é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3; de preferência de aproximadamente 1:1,3 a aproximadamente 1:1,7.

[041] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, o indoxacarbe é recristalizado a partir do produto final semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de nheptano/tolueno.

[042] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a mistura solvente constituída de n-heptano/tolueno compreende de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2 de n-heptano/tolueno, de preferência, de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5, preferivelmente, de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:1 [043] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, o indoxacarbe é recristalizado a partir do produto final semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de nheptano/acetato de etila. A razão preferida da mistura solvente constituída de n-heptano/acetato de etila é de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2, de preferência, de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5, preferivelmente, de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:1.

[044] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, o indoxacarbe é recristalizado a partir do produto final semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de metil ciclohexano/metanol. A proporção especialmente preferida da mistura solvente constituída de metil ciclohexano/metanol é de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2, de preferência, de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5, preferivelmente, de aproximadamente 10:0,1 a

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12/14 aproximadamente 10:1.

[045] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o sal metálico de metilsulfinilmetileto é preparado in situ sem isolamento.

[046] O progresso das reações envolvidas nos processos incluídos na presente invenção pode ser monitorado por meio do uso de qualquer método apropriado, como, por exemplo, métodos cromatográficos, como, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia em camada fina (TLC) e similares.

[047] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o composto da Fórmula (II) pode ser isolado da mistura de reação por meio de quaisquer técnicas convencionais conhecidas na técnica. Tais técnicas de isolamento podem ser selecionadas, sem limitação, do grupo que consiste em concentração, extração, precipitação, resfriamento, filtração, cristalização, centrifugação e uma combinação das mesmas seguidas de secagem.

[048] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto resultante da Fórmula (II) está presente com uma pureza de pelo menos 80%, de pelo menos 85%, de pelo menos 88%, de pelo menos 89%, de pelo menos 90%, de pelo menos 91%, de pelo menos 92%, de pelo menos 93%, de pelo menos 94%, de pelo menos 95%, de pelo menos 96%, de pelo menos 97%, de pelo menos 98% ou de pelo menos 99%.

[049] Sem mais delongas, acredita-se que um especialista na técnica utilizando a descrição anterior possa utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar determinadas modalidades da presente invenção. Os exemplos a seguir devem, portanto, ser interpretados meramente como exemplos ilustrativos e, de forma alguma, devem ser interpretados como exemplos limitativos da presente invenção.

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EXEMPLO 1 (Síntese em um único recipiente) [050] 250,0 g (1,0 eq.) de metil-7-cloro-2,5-di-hidro-2-[[[(4trifluorometoxi) fenil ]amino ]carbonil] - indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina - 4a (3H) carboxilato com razão quiral (88(S):12(R)) foram misturados com 2.450 ml de tolueno e 55,0 g (1,32 eq.) de dimetilsulfóxido (DMSO) a uma temperatura de -5°C a 0°C. Em seguida, foram carregados 42,6 g (2,0 eq.) de hidreto de sódio (NaH) (60% em óleo mineral) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a uma temperatura de -5°C a 0°C. Em seguida, 16,1 g (0,25 eq.) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e 43,5 g (0,25 eq.) de brometo de tetrabutilamônio (TBAB) foram adicionados a uma temperatura de -5°C a 0°C. Em seguida, 164,4 g (3,3 eq.) de metilcloroformato em 125 ml de tolueno foram adicionados gota a gota à mistura de reação a uma temperatura de -5°C a 0°C. A reação foi mantida durante 30 minutos adicionais e depois foi temperada com metanol e o semissólido final foi recristalizado a partir de n-heptano/tolueno (10/1 V/V) para a obtenção de 92% de indoxacarbe com retenção quiral de 99%.

EXEMPLO 2 (Síntese em um único recipiente) [051] 250,0 g (1,0 eq.) de metil-7-cloro-2,5-di-hidro-2-[[[(4trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] - indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina-4a(3H) carboxilato com razão quiral (75(S):25(R)) foram misturados com 2.450 ml de tolueno e com 55,0 g (1,32 eq.) de dimetilsulfóxido (DMSO) a uma temperatura de -5°C a 0°C. Em seguida, foram carregados 42,6 g (2,0 eq.) de hidreto de sódio (NaH) (60% em óleo mineral) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a uma temperatura de -5°C a 0°C. Em seguida, 164,4 g (3,3 eq.) de metilcloroformato em 125 ml de tolueno foram adicionados gota a gota à mistura de reação a uma temperatura de -5°C a 0°C. A reação foi mantida durante 30 minutos adicionais e depois foi temperada com metanol e o semissólido final foi recristalizado a partir de n-heptano/tolueno (10/0,5 V/V) para a obtenção de 92% de indoxacarbe com retenção quiral de 99%.

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EXEMPLO 3 (Síntese em dois recipientes) [052] 250,0 g (1,0 eq.) de metil-7-cloro-2,5-di-hidro-2-[[[(4trifluorometoxi) fenil] amino] carbonil] - indeno [1,2-e] [1,3,4] oxadiazina-4a(3H) carboxilato com razão quiral (88(S):12(R)) e 1.960 ml (7,8 Vol.) de tolueno e 44,0 g (1,06 eq.) de dimetilsulfóxido (DMSO) foram misturados em um frasco A. Foram misturados 11,0 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) (0,14 eq.) e 42,6 g (2,0 eq.) de hidreto de sódio (NaH) (60% em óleo mineral) a uma temperatura de 5°C a 0°C no frasco Β. O conteúdo do frasco A foi adicionado gota a gota ao conteúdo do frasco B a uma temperatura de -5°C a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, 16,1 g (0,25 eq.) de N,N-dimetilaminopiridina e 43,5 g (0,25 eq.) de tetra-butilamônio (TBAB) foram adicionados a uma temperatura de -5°C a 0°C. Depois disso, 164,4 g (3,3 eq.) de metilcloroformato e 125 ml (0,5 vol.) de tolueno foram adicionados gota a gota à reação a uma temperatura de -5°C a 0°C. Depois de 30 minutos de agitação, a reação foi temperada com metanol a uma temperatura de -5°C a 0°C, levada a 30°C e concentrada para a obtenção do semissólido. Em seguida, o semissólido obtido foi recristalizado a partir de n-heptano/tolueno (10/1 V/V) para a obtenção de 99% final de indoxacarbe com retenção da razão quiral de 99%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE INDOXACARBE

REPRESENTADO PELA FÓRMULA (II), o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral,

Fórmula (II) caracterizado pelo fato de o processo compreender a reação do composto representado pela seguinte Fórmula (I), que é racêmica ou enantiomericamente enriquecido no centro quiral,

Fórmula (I) com o agente de metoxicarbonilação e sal metálico de

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2/5 metilsulfinilmetileto em solvente de hidrocarboneto na presença de base orgânica e catalisador de transferência de fase.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o agente de metoxicarbonilação ser selecionado do grupo que consiste em metilcloroformato, dicarbonato de dimetila e a mistura destes.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os sais metálicos de metilsulfinilmetileto serem selecionados do grupo que consiste em sais de metais alcalinos e/ou as misturas destes.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o sal metálico de metilsulfinilmetileto ser selecionado entre metilsulfinilmetileto de sódio, metilsulfinilmetileto de potássio e/ou as misturas destes.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o solvente de hidrocarboneto ser selecionado do grupo que consiste em solventes parafínicos, solventes aromáticos e as misturas destes.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o solvente de hidrocarboneto ser selecionado do grupo que consiste em hexano, éter de petróleo, tolueno, clorobenzeno, xileno, mesitileno e as misturas destes.
7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a base orgânica ser selecionada do grupo que consiste em aminas secundárias e/ou aminas terciárias e/ou a mistura destas.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a base orgânica ser selecionada do grupo que consiste em N-metilimidazol, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2]

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3/5 octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) e/ou as misturas destes.
9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a base orgânica ser 4-dimetilaminopiridina.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o catalisador de transferência de fase ser selecionado do grupo que consiste em iodeto de tetrabutilamônio, brometo de tetraetilamônio, brometo de tetrametilamônio, brometo de tetrapropilamônio, brometo de tetrabutilamônio e brometo de tetrabutilamônio e/ou as misturas destes.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o catalisador de transferência de fase ser o brometo de tetrabutilamônio (TBAB).
12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a preparação in situ do sal metálico de metilsulfinilmetileto.
13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o sal metálico de metilsulfinilmetileto ser preparado por meio do uso de hidreto metálico e dimetilsulfóxido.
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o hidreto metálico ser selecionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio e/ou as misturas destes.
15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -5 °C a +20°C.
16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -5 °C a +20°C.

Petição 870190097098, de 27/09/2019, pág. 73/78

A/5
17. PROCESSO DE ISOLAMENTO DE INDOXACARBE, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização do produto de reação semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de nheptano/tolueno.
18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2 de n-heptano/tolueno.
19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5 de n-heptano/tolueno.
20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de 10:0,1 a aproximadamente 10:1 de n-heptano/tolueno.
21. PROCESSO DE ISOLAMENTO DE INDOXACARBE, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização do produto de reação semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de nheptano/acetato de etila.
22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2 de n-heptano/acetato de etila.
23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5 de n-heptano / acetato de etila.
24. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21,

Petição 870190097098, de 27/09/2019, pág. 74/78

5/5 caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:1 de n-heptano / acetato de etila.
25. PROCESSO DE ISOLAMENTO DE INDOXACARBE, o qual é enriquecido racêmica ou enantiomericamente no centro quiral, caracterizado pelo fato de compreender a recristalização do produto de reação semissólido bruto, por meio do uso da mistura solvente constituída de metil ciclohexano/metanol.
26. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:2 de metil ciclohexano / metanol.
27. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:0,5 de metil ciclohexano/metanol.
28. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de a mistura solvente compreender de aproximadamente 10:0,1 a aproximadamente 10:1 de metil ciclohexano / metanol.