CN110655483B - 一种生物碱类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种生物碱类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，其中，R1、R2分别独立的选自H、C1～C6的烷基。本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。实验结果说明，本发明化合物可改善利血平化低5‑HT偏头痛模型小鼠的状况，提高脑组织5‑HT、5‑HIAA、ET和血浆5‑HT、5‑HIAA水平，降低血浆中CGRP含量，从而发挥治疗偏头痛的药效作用，为偏头痛临床用药提供了一种新的选择，为川芎相关新药的开发利用提供了一定的理论依据和技术支撑。
Figure DDA0001712755990000011

Description

一种生物碱类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种生物碱类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
偏头痛是一种间断性反复发作的神经系统疾病，尤其对中轻年女性危害较大。2001年，WHO将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、严重精神病和四肢瘫痪，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。随着当今快节奏生活模式的不断加快，偏头痛的发病率呈逐年升高之势，已成为一项重要的公共卫生议题，是全球面临的重大健康和社会经济问题之一，偏头痛防治药物的探索已成为国内外关注和研究的热点。西药治疗尽管取得一定疗效，但存在远期疗效不肯定、毒副作用、价格昂贵、复发率高等问题，严重影响了临床推广使用。因此，寻求安全、有效、作用持久的新型预防偏头痛的药物，是当前亟待解决的问题。中药整体调节作用持久缓和，疗效确切，毒副作用小、便于控制复发，使中医药治疗偏头痛展现出了广阔的前景
川芎始载于《神农本草经》，为伞形科藁本属多年生草本植物川芎的干燥根茎，具有活血祛瘀、行气开郁、祛风止痛之功效，被誉为“头痛要药”，临床作为治疗头痛的首选药，在古今中药制剂中广泛应用。根据现代研究，川芎中主要含有挥发油、酚酸、生物碱、多糖类等成分，目前研究较多的主要是挥发油、酚酸和生物碱类：
(1)挥发油：主要包括烷基苯肽、羟基苯肽以及苯肽二聚体等。研究表明，川芎中的烷基苯肽具有光和热不稳定性，遇光易聚合为苯肽二聚体，受热则易转化为羟基苯肽。现代研究表明川芎苯肽类成分具有抗惊厥、抗血栓形成、降低血液粘稠度、调节心脏功能、防止脑缺血症、镇静和催眠等功效。
(2)酚酸类：川芎中尤其以阿魏酸和绿原酸为代表的重要活性成分，具有抗血小板凝集、抗血栓、抗氧化、清除自由基以及防治冠心病等多种药理活性。
(3)生物碱类：主要包括川芎嗪、三甲胺、黑麦碱、胆碱、腺苷、腺嘌呤、尿嘧啶等。目前研究最多的是川芎嗪，表明川芎嗪具有治疗偏头痛、神经保护、抗肿瘤、抗血小板聚集，扩张血管，抗门静脉高血压及保肝作用。其疗效显著，在临床广泛用于心脑血管系统、中枢系统、循环系统及其其它系统相关疾病。
随着现代科学技术的进步，人们对川芎的物质基础不断深入，对其活性成分的研究也迅速开展。“头痛不离川芎”之说，反映其传统功效与抗偏头痛密切相关，但目前针对此类成分的研究甚少，未能很好地阐明川芎的药效物质基础，严重影响了进一步的开发和应用。因此，从川芎中获得的抗偏头痛的活性成分具有很好的研究价值和应用前景
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有治疗头痛作用的生物碱类化合物及其制备方法和用途。
本发明首先提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物：
Figure BDA0001712755970000021
其中，R1、R2分别独立的选自H、C1～C6的烷基。
进一步地，所述式I化合物具有式Ⅱ所示的结构：
Figure BDA0001712755970000022
本发明还提供了上述化合物的制备方法，：它包括以下步骤：
(1)取川芎干燥饮片，加入有机溶剂提取，过滤，浓缩后即得提取物浸膏；
(2)用蒸馏水溶解浸膏后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，浓缩后即得正丁醇萃取物；
(3)取正丁醇萃取物用大孔吸附树脂富集，分别用纯水、30％V/V、50％V/V、70％V/V、95％V/V乙醇水梯度洗脱，收集30％乙醇水洗脱部分；
(4)取30％乙醇水洗脱部分，用C18色谱柱进行梯度洗脱，依次用依次用甲醇：水＝10：90→100：0V/V为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层追踪，合并含有相似组分的洗脱液，得Fr.1～Fr.13十三个组分；
(5)取含有目标化合物的Fr.6组分，用凝胶柱分离，经30％V/V甲醇水洗脱后，根据薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，再用凝胶柱分离，用甲醇：水＝1:1V/V为洗脱剂进行洗脱，根据薄层追踪收集目标化合物，用制备薄层色谱、反相液相制备色谱纯化、分离后即可。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为95％V/V乙醇。
进一步地，步骤(5)中，所述制备薄层色谱的展开剂为二氯甲烷:甲醇:水＝5:1:0.1V/V；所述薄层板的规格为：硅胶材料GF254，尺寸20×20cm，厚度0.45μm。
进一步地，所述纯化的条件为：取步骤(5)中得到的目标化合物，用展开剂在薄层板上展开后，取主斑点处的硅胶，用二氯甲烷：甲醇＝3:1V/V洗脱主斑点处的硅胶，洗脱4次，合并洗脱液，浓缩后即得化合物粗品。
进一步地，所述分离的条件为：色谱柱为：Ultimate型半制备柱250×10mm，填料为5μm的C18，流动相为30％V/V甲醇水溶液，检测波长为210nm，收集色谱主峰，浓缩后即得式Ⅱ所示化合物。
进一步地，所述色谱主峰的出峰时间为22±2min。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物在制备治疗偏头痛的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗偏头痛的药物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
实验结果说明，本发明化合物可改善利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠的状况，提高脑组织5-HT、5-HIAA、ET和血浆5-HT、5-HIAA水平，降低血浆中CGRP含量，从而发挥治疗偏头痛的药效作用，为偏头痛临床用药提供了一种新的选择，为川芎相关新药的开发利用提供了一定的理论依据和技术支撑。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
所述C1～C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
术语“药学上课接受的盐”是指上述化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1化合物Ⅱ的1H-NMR图
图2化合物Ⅱ的13C-NMR图
图3化合物Ⅱ的HR-ESI-MS图
图4化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织5-HT含量的影响
图5化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织5-HIAA含量的影响
图6化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织ET含量的影响
图7化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠血浆5-HT含量的影响
图8化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠血浆5-HIAA含量的影响
图9化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠血浆CGRP含量的影响
具体实施方式
实施例1、化合物Ⅱ的提取分离与制备
1、实验材料
1.1药材
川芎饮片：四川新绿色药业科技发展股份有限公司提供，经鉴定为伞形科多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根茎。
1.2试剂和填料
D101大孔吸附树脂，购于安徽三星树脂科技有限公司；
葡聚糖凝胶Sephadex LH-20，购于瑞典Amershan Pharmacia公司；
色谱甲醇，购于Sigma公司；
薄层色谱硅胶GF254，购于青岛海洋化工厂；
GF254硅胶制备薄层板，购于烟台江友硅胶开发有限公司；
其它化学试剂均为市售的分析纯，购于成都科龙化工试剂厂。
1.3仪器
Bruker-600核磁共振波谱仪(瑞士Bruker)；
Waters Synapt G2高分辨质谱仪(美国Waters)；
Búchi Fraction Collector B-684中压液相色谱仪(瑞士Buchi公司)；
Agilent 1220型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)
2、实验方法
2.1药材提取
取川芎干燥饮片13.5kg，加8倍量95％V/V乙醇加热回流提取3次，每次2.5h，将3次所得药液合并，真空减压浓缩，得川芎醇提物。
2.2成分的分离纯化
①萃取：将川芎醇提物加50℃温水分散，分别用乙酸乙酯、正丁醇萃取，减压浓缩回收正丁醇，得正丁醇萃取物(105g)。
②大孔吸附树脂富集：将正丁醇萃取物经D101大孔吸附树脂富集，分别用水、30％V/V、50％V/V、70％V/V、95％V/V乙醇水梯度洗脱，收集30％乙醇水洗脱部分；
③反相C18中压柱色谱分离：将30％V/V乙醇水洗脱部分经反相C18中压柱色谱，甲醇：水＝10：90→100：0V/V为洗脱剂梯度洗脱，根据薄层色谱检测合并相似组分，回收溶剂，得到Fr.1～Fr.13，对Fr.6进一步分离纯化；
④凝胶柱色谱分离：采用Sephadex LH-20柱色谱对Fr.6进一步分离，经30％v/v甲醇水洗脱，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，剩余物再经Sephadex LH-20柱色谱，二氯甲烷:甲醇＝1:1V/V洗脱，薄层跟踪收集目标物；
⑤制备薄层色谱分离：采用制备薄层色谱对步骤④中的目标物进行纯化，制备薄层板的规格为：硅胶材料GF254，尺寸20×20cm，厚度0.45μm，展开剂为二氯甲烷:甲醇:水＝5:1:0.1(V/V/V)，展开后自然晾干，刮取主斑点带处的硅胶，随后以二氯甲烷:甲醇＝3:1V/V洗脱刮取的硅胶部分，洗脱4次，合并洗脱液，减压回收溶剂，得化合物粗品；
⑥半制备HPLC分离：对步骤⑤中的粗品进一步采用反相液相制备色谱分离，色谱柱型号为：Ultimate型半制备柱(250×10mm)，填料为C18(5μm)；流速为1.0mL/min；检测波长为210nm；流动相为30％甲醇水溶液；出峰时间为22±2min。收集色谱主峰(22±2min的色谱峰)，减压回收溶剂即得化合物Ⅱ。
2.3结构鉴定
运用MS、2D-NMR等波谱手段进行对该化合物结构鉴定，鉴定图谱见图1、图2、图3，鉴定数据如下：
黄色油状物，易溶于甲醇，TLC检测有强暗斑，碘蒸熏显黄色，10％硫酸乙醇显淡黄色，碘化铋钾显橘红色；由HR-ESI-MS分析可知，准分子离子峰为300.1218[M+Na]+，(calcdfor C15H19NO4,300.1212)。结合NMR数据可知分子式为C15H19NO4，不饱和度为7。
化合物Ⅱ的1H NMR谱显示一个特征的ABX系统取代[δ7.08(1H,d,J＝1.80Hz,H-2),6.94(1H,dd,J＝7.8,2.4Hz,H-6),6.78(1H,d,J＝7.8Hz,H-5)]，1个反式双键信号[δ6.81(1H,d,J＝15.6Hz,H-8),6.14(1H,dt,J＝15.0,7.8Hz,H-9)]，1个芳香甲氧基[δ3.89(3H,s,OCH3-3)]，1个同碳耦合的亚甲基信号[δ4.00(1H,dd,J＝12.6,7.8Hz,H-10a),3.93(1H,dd,J＝13.2,7.2Hz,H-10b)]，推测分子中可能存在一个甲氧基苯烯丙基片段。此外，还显示3个亚甲基信号[δ3.71(1H,m,H-5′a),3.25(1H,m,H-5′b)，2.53(1H,m,H-3′a),2.20(1H,m,H-3′b)；2.17(1H,m,H-4′a),2.01(1H,m,H-4′b)]。
再结合化合物Ⅱ的13C-NMR谱数据，含有一个共轭双键信号(δC 141.3,115.5)和羧基碳(δC 175.0)信号，尤其是δC 73.9,55.2,29.6,24.2信号，推测分子中含有1个脯氨酸片段。为确定两个片段的连接位置，进行了2D NMR数据分析。在化合物Ⅱ的HMBC谱中，H2-10与C-5′、C-8、C-9相关表明其苯烯丙基片段与脯氨酸上的N直接相连，1H-1H g COSY谱中H-8/H-9/H-10,H-2′/H2-3′/H2-4′/H2-5′的相关信号进一步确证了以上推测。具体的NMR数据如表1所示。
表1 1H-NMR(600MHz)和13C-NMR(150MHz)核磁数据(CD3OD；δ:ppm；J:Hz)
Figure BDA0001712755970000061
Figure BDA0001712755970000071
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、化合物Ⅱ对利血平化低5-HT致小鼠偏头痛实验
1、实验材料
1.1药物
化合物Ⅱ：实施例1制备，纯度经HPLC检测均达到98％以上，结构如式Ⅱ。临用时1‰的CMCNa分别配成4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL，备用。
1.2动物
KM小鼠，雌雄各半，体重18～22g，由四川省人民医院实验动物研究中心提供，生产许可证号：SCXK(川)2013-15。
1.3试剂
佐米曲普坦片：万特制药海南有限公司，批号：20161101，规格2.5mg/片，实验前用1‰的CMCNa配成0.167mg/·mL-1，备用；
利血平标准品：成都曼斯特生物科技有限公司，批号：MUST-17040121，含量99％，用生理盐水配成0.1mg/mL；
小鼠5-羟色胺(5-HT)酶联免疫分析ELISA试剂盒，批号：AK0017OCT13011；
小鼠5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)酶联免疫分析ELISA试剂盒，批号：AK0017OCT13014；
小鼠降钙素基因相关肽(CGRP)酶联免疫分析ELISA试剂盒，批号：AK0017OCT13013；
小鼠内皮素1(ET-1)酶联免疫分析ELISA试剂盒，批号：AK0017OCT13012；
以上试剂盒均购买于伊莱瑞特生物科技有限公司，所用其它试剂均为市售分析纯。
1.4实验仪器
Varioskan型多功能酶标仪：美国Thermo公司；
Allegra X-30R型冷冻离心机：美国Beckman公司；
FCD-3000型恒温鼓风干燥箱：上海琅玕实验设备有限公司；
FR2004b型分析天平：上海越平科学仪器有限公司；
电子分析天平：AUW220D SHIMADZU CORPORATION；
可调式移液器：Thermo Fisher Scinentific型，上海君翼仪器设备有限公司。
2、实验方法
2.1分组
待小鼠适应环境3～5天后，按体重随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组、模型组、佐米曲普坦组、化合物Ⅱ高剂量(40mg/kg)、中剂量(20mg/kg)、低剂量(10mg/kg)组。
2.2造模与给药
除空白组外，其余小鼠连续10天皮下注射利血平溶液(1mg/kg)造模，每日注射1次，连续10天；造模完成后，即从11第天起，各组灌胃给予相应药液，其中空白对照组、模型对照组灌胃蒸馏水，给药体积均为10mg/kg，1次/日，连续3天。
2.3标本的采集与处理
末次给药1h后，各组小鼠经眼球后静脉丛取血，4℃下3000rpm离心10min，分离血浆，于低温冰箱中-20℃储存备用。取血后，断头取脑，去除脑膜和血管，在冰浴环境中分离含脑干、丘脑、下丘脑区域的脑组织约130mg，称重，放入预先编号的锡箔纸中，置于-20℃低温冰箱储存，备用。按照试剂盒要求，分别测定脑组织中5-HT、5-HIAA、ET-1和血浆5-HT、5-HIAA和CGRP含量。
2.4统计学处理
以(
Figure BDA0001712755970000082
)表示各指标的平均值和分散程度，采用SPSS19.0统计软件，符合正态性和方差齐性时，多组间均数比较时采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)；不符合正态性和方差齐性时，行秩和检验。
3、结果
利血平造模后，小鼠精神不振，眼睛眯成线状，体温明显下降，蜷缩少动，四肢震颤，类似寒战，弓背，体重逐日下降，毛发无光，部分排稀便，肛门污秽。
3.1对偏头痛小鼠脑组织中5-HT、5-HIAA和ET-1的影响
与对照组比较，利血平造模后，模型组大鼠脑组织中5-HT、5-HIAA和ET-1含量明显降低(P<0.05)。与模型组比较，化合物Ⅱ各剂量组小鼠脑组织中5-HT、5-HIAA和ET-1水平明显升高(P<0.01，P<0.05)。佐米曲普坦可明显升高5-HT、5-HIAA水平，差异具有显著性(P<0.01，P<0.05)，也可升高ET-1水平，但与模型对照组比较无统计学意义。如表2和图4～6所示。
表2化合物Ⅱ对偏头痛小鼠脑组织中5-HT、5-HIAA和ET-1的影响(
Figure BDA0001712755970000081
n＝10)
Figure BDA0001712755970000091
注：与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
3.2对偏头痛小鼠血浆中5-HT、5-HIAA和CGRP的影响
与对照组比较，利血平造模后，模型组大鼠脑组织中5-HT、5-HIAA和明显降低(P<0.05)，CGRP含量明显升高(P<0.05)。佐米曲普坦和化合物Ⅱ高剂量组小鼠脑组织中5-HT、5-HIAA水平明显升高(P<0.05)，中、低剂量组小鼠脑组织中5-HT、5-HIAA水平有升高的趋势。化合物Ⅱ中剂量组小鼠脑组织中CGRP水平降低，具有显著差异(P<0.05)，化合物Ⅱ高、低剂量组和佐米曲普坦组CGRP水平降低趋势明显，但无显著性意义(P>0.05)。详见表3和图7～9所示。
表3化合物Ⅱ对偏头痛小鼠血浆中5-HT、5-HIAA和CGRP的影响(
Figure BDA0001712755970000092
n＝10)/>
Figure BDA0001712755970000093
由上述结果可知，化合物Ⅱ在提高利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠脑组织5-HT、5-HIAA、ET和血浆5-HT、5-HIAA水平同时，能够降低偏头痛模型小鼠血浆中CGRP含量，说明化合物Ⅱ是通过调节脑部血管舒缩功能，减轻偏头痛发生的疼痛程度。
综上所述，化合物Ⅱ可改善利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠的状况，提高脑组织5-HT、5-HIAA、ET和血浆5-HT、5-HIAA水平，降低血浆中CGRP含量，从而发挥治疗偏头痛的药效作用，为偏头痛临床用药提供了一种新的选择，为川芎相关新药的开发利用提供了一定的理论依据和技术支撑。

Claims (10)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003957449110000011
其中，R1、R2分别独立的选自H、C1～C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I化合物具有式Ⅱ所示的结构：
Figure FDA0003957449110000012
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取川芎干燥饮片，加入有机溶剂提取，过滤，浓缩后即得提取物浸膏；
(2)用蒸馏水溶解浸膏后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，浓缩后即得正丁醇萃取物；
(3)取正丁醇萃取物用大孔吸附树脂富集，分别用纯水、30％V/V、50％V/V、70％V/V、95％V/V乙醇水梯度洗脱，收集30％乙醇水洗脱部分；
(4)取30％乙醇水洗脱部分，用C18色谱柱进行梯度洗脱，依次用甲醇：水＝10：90→100：0V/V为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层追踪，合并含有相似组分的洗脱液，得Fr.1～Fr.13十三个组分；
(5)取含有目标化合物的Fr.6组分，用凝胶柱分离，经30％V/V甲醇水洗脱后，根据薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，再用凝胶柱分离，用甲醇：水＝1:1V/V为洗脱剂进行洗脱，根据薄层追踪收集目标化合物，用制备薄层色谱、反相液相制备色谱纯化、分离后即可。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为95％V/V乙醇。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述制备薄层色谱的展开剂为二氯甲烷:甲醇:水＝5:1:0.1V/V；所述薄层板的规格为：硅胶材料GF254，尺寸20×20cm，厚度0.45μm。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述纯化的条件为：取步骤(5)中得到的目标化合物，用展开剂在薄层板上展开后，取主斑点处的硅胶，用二氯甲烷：甲醇＝3:1V/V洗脱主斑点处的硅胶，洗脱4次，合并洗脱液，浓缩后即得化合物粗品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述分离的条件为：色谱柱为：Ultimate型半制备柱250×10mm，填料为5μm的C18，流动相为30％V/V甲醇水溶液，检测波长为210nm，收集色谱主峰，浓缩后即得式Ⅱ所示化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述色谱主峰的出峰时间为22±2min。
9.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗偏头痛的药物中的用途。
10.一种治疗偏头痛的药物，其特征在于：它是以权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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