CN110652596A - 一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子纳米药物技术领域，尤其涉及一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用。所述雷公藤红素纳米粒子具有式(I)所示结构；其中，10≤m≤450，5≤X+Y≤60。本发明提供的雷公藤红素纳米粒子可以通过EPR效应富集于肿瘤组织，达到抑制肿瘤的效果，并且具有良好的水溶性及稳定性。该纳米颗粒均以生物可降解的聚氨基酸、聚乙二醇为结构单元，在体内可降解，降解产物可通过肾脏直接排除体外，对人体无害，毒副作用小。

Description

一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及高分子纳米药物技术领域，尤其涉及一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用。
背景技术
目前肿瘤患病率逐年增高，肿瘤已经严重威胁人类健康。近几年中草药由于具有毒性低、副作用小、多靶向等优点，在抗肿瘤方面受到越来越多的关注。雷公藤红素是从卫矛科植物雷公藤、南蛇藤植物中提取的五环三萜类单体化合物，是治疗类风湿病药物雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之一。其具有抗炎作用、调节免疫作用，还具有抑制血管生成、抗神经退行性疾病、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等药理活性。雷公藤红素为红色针状晶体，难溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷等有机溶剂。近年来雷公藤红素的抗肿瘤作用受到关注，研究表明雷公藤红素可诱导肿瘤细胞发生凋亡、抑制肿瘤组织血管生成、并且可以抑制肿瘤细胞侵袭与转移，通过多种途径达到抗肿瘤作用。
近年来，大量研究表明雷公藤红素对乳腺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、血液系统肿瘤、脑胶质瘤、肺癌等肿瘤均有抗肿瘤作用。尽管雷公藤红素具有显著的抗肿瘤活性，但雷公藤红素为难溶性物质，口服生物利用度较低，且易产生全身性的毒副作用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用，本发明提供的雷公藤红素纳米粒子具备抗肿瘤活性，降低了雷公藤红素的毒副作用。
本发明提供了一种雷公藤红素纳米粒子，具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002262511220000011
其中，10≤m≤450，5≤X+Y≤60。
优选的，30≤m≤300，40≤X+Y≤60。
优选的，所述雷公藤红素纳米粒子的粒径为30～150nm。
本发明还提供了一种雷公藤红素纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
在第一溶剂和PBS溶液的条件下，将具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素进行化学键合反应和自组装，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；
Figure BDA0002262511220000021
其中，10≤m≤450，5≤n≤60，X+Y＝n。
优选的，所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物按照以下方法进行制备：
在第二溶剂中，Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在引发剂的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物；所述引发剂为端氨基聚乙二醇单甲醚。
优选的，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素的质量比为1：0.1～1.0。
优选的，所述第一溶剂包括氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
优选的，所述化学键合反应和自组装的温度为20～50℃，时间为2～4h；
所述PBS溶液的pH值为7.4；
所述第一溶剂与PBS溶液的体积比为1～3：1～10。
优选的，所述化学键合反应和自组装完成后，还包括通过透析除去溶剂，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；
所述透析的时间为10～24h。
本发明还提供了一种上文所述的雷公藤红素纳米粒子或上文所述的制备方法制得的雷公藤红素纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种雷公藤红素纳米粒子，具有式(I)所示结构；其中，10≤m≤450，5≤X+Y≤60。本发明提供的雷公藤红素纳米粒子可以通过EPR效应富集于肿瘤组织，达到抑制肿瘤的效果，并且具有良好的水溶性及稳定性。该纳米颗粒均以生物可降解的聚氨基酸，聚乙二醇为结构单元，在体内可降解，降解产物可通过肾脏直接排除体外，对人体无害，毒副作用小。
本发明还提供了一种雷公藤红素纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：在第一溶剂和PBS溶液的条件下，将具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素进行化学键合反应和自组装，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；其中，10≤m≤450，5≤n≤60，X+Y＝n。本发明采用一步法合成雷公藤红素纳米粒子，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与(mPEG-PLL)雷公藤红素在第一溶剂和PBS溶液的条件下，通过雷公藤红素的疏水基团、雷公藤红素的-COOH和PLL的-NH2的静电作用，经化学键合反应和自组装，一步合成具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子(mPEG-PLL/CEL)。雷公藤红素不仅作为抗肿瘤药物，还作为交联剂，形成自稳定、自交联纳米粒子，该载药纳米粒子可以通过EPR效应富集于肿瘤组织，达到抑制肿瘤的效果，并且具有良好的水溶性及稳定性。该纳米颗粒均以生物可降解的聚氨基酸，聚乙二醇为结构单元，在体内可降解，降解产物可通过肾脏直接排除体外，对人体无害，毒副作用小。
附图说明
图1为CEL溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图；
图2为mPEG-PLL溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图；
图3为实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图；
图4为本发明实施例97中(mPEG-PLL)、雷公藤红素、雷公藤红素载药纳米粒子的水溶性比较图；
图5为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的动态光散射图；
图6为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的TEM图；
图7为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子pH值为7.4条件下累积释放曲线；
图8为本发明实施例96制备得到的CEL-NPs-FITC内吞入细胞在6h和12h的FITC荧光强度；
图9为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子对B16F10细胞的细胞毒性；
图10为本发明实施例98中小鼠的体重变化图；
图11为本发明实施例98中小鼠的心、肝、脾、肺、肾的HE染色结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种雷公藤红素纳米粒子，具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002262511220000041
其中，10≤m≤450，5≤X+Y≤60。
在本发明的某些实施例中，所述30≤m≤300，40≤X+Y≤60。
在本发明的某些实施例中，m＝114。在本发明的某些实施例中，X+Y＝5、25、50或75。
在本发明的某些实施例中，所述雷公藤红素纳米粒子的粒径为30～150nm。
本发明还提供了一种雷公藤红素纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
在第一溶剂和PBS溶液的条件下，将具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素进行化学键合反应和自组装，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；
Figure BDA0002262511220000042
其中，10≤m≤450，5≤n≤60，X+Y＝n。
在本发明的某些实施例中，所述30≤m≤300，40≤n≤60。在本发明的某些实施例中，m＝114。在本发明的某些实施例中，n＝5、25、50或75。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物按照以下方法进行制备：
在第二溶剂中，Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在引发剂的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物；所述引发剂为端氨基聚乙二醇单甲醚。
本发明对所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐的制备方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐的制备方法即可。在本发明的某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐按照以下方法进行制备：
Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和三光气在四氢呋喃中反应，得到Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐。
在本发明的某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和三光气的质量比为15：10～15。在本发明的某些实施例中，所述赖氨酸和三光气的质量比为15：10。本发明对所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
所述四氢呋喃为溶剂。
在本发明的某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和三光气的反应温度为40～60℃，所述反应的时间为10～30min。在某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和三光气的反应温度为55℃，所述反应的时间为20min。
得到Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐后，在第二溶剂中，Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在引发剂的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物。
在本发明的某些实施例中，所述引发剂为端氨基聚乙二醇单甲醚。本发明对所述端氨基聚乙二醇单甲醚的来源并无特殊的限制，可以为一般市售，也可以按照本领域技术人员熟知的制备方法制备端氨基聚乙二醇单甲醚。
在本发明的某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐和引发剂的摩尔比为5～100：1～6。在某些实施例中，所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐和引发剂的摩尔比为29.41：5.9、25：1、50：1或75：1。
在本发明的某些实施例中，所述第二溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的某些实施例中，所述开环聚合的温度为10～60℃，所述开环聚合的时间为1～7d。在本发明的某些实施例中，所述开环聚合的温度可以为20～40℃、20～25℃或25℃，所述开环聚合的时间可以为3～5d或3d。
在本发明的某些实施例中，所述开环聚合后，还包括：将开环聚合后的产物进行透析，冻干，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物。本发明对所述透析和冻干的方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的透析和冻干的方法即可。
得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物后，在第一溶剂和PBS溶液的条件下，将具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素进行化学键合反应和自组装，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子。
在本发明的实施例中，所述雷公藤红素(CEL)具有式(Ⅲ)所示结构：
Figure BDA0002262511220000061
在本发明的某些实施例中，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素的质量比为1：0.1～1.0。在某些实施例中，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素的质量比为1：0.1～0.5或1：0.1～0.3。在某些实施例中，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素的质量比为1：0.1、1：0.2或1：0.3。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂包括氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜(DMSO)。
在本发明的某些实施例中，所述PBS溶液的pH值为7.4。在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂与PBS溶液的体积比为1：1～5。在某些实施例中，所述第一溶剂与PBS溶液的体积比为1：2或1：3。
本发明中，所述化学键合反应和自组装同时进行。在本发明的某些实施例中，所述化学键合反应和自组装的温度为20～50℃，时间为2～4h。在某些实施例中，所述化学键合反应和自组装的温度为25℃或30℃，时间为2h或3h。
在本发明的某些实施例中，所述化学键合反应和自组装完成后，还包括通过透析除去溶剂，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子。在本发明的某些实施例中，所述透析的时间为10～24h。在某些实施例中，所述透析的时间为12h。
本发明对上文采用的原料的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明采用一步法合成雷公藤红素纳米粒子，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与(mPEG-PLL)雷公藤红素在第一溶剂和PBS溶液的条件下，通过雷公藤红素的疏水基团、雷公藤红素的-COOH和PLL的-NH2的静电作用，经化学键合反应和自组装，一步合成具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子(mPEG-PLL/CEL)。雷公藤红素不仅作为抗肿瘤药物，还作为交联剂，形成自稳定、自交联纳米粒子。
本发明还提供了一种上文所述的雷公藤红素纳米粒子或上文所述的制备方法制得的雷公藤红素纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的雷公藤红素纳米粒子可以通过EPR效应富集于肿瘤组织，达到抑制肿瘤的效果，并且具有良好的水溶性及稳定性。该纳米颗粒均以生物可降解的聚氨基酸，聚乙二醇为结构单元，在体内可降解，降解产物可通过肾脏直接排除体外，对人体无害，毒副作用小。因而，本发明请求保护上文所述的雷公藤红素纳米粒子或上文所述的制备方法制得的雷公藤红素纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例所用的原料均为一般市售。
实施例1
15g Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸和10g三光气在四氢呋喃中55℃下反应20min，得到Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐。
实施例2
在DMF中，9g(29.41mmol)所述Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在2.94g(5.9mmol)的端氨基聚乙二醇单甲醚的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)。开环聚合反应的温度为25℃，时间为3d。其中，式(Ⅱ)所示结构中，m＝114，n＝5。
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，按照载药量(wt％)＝(纳米粒子中药物雷公藤红素的量/载药纳米粒子总质量)×100％，测得载药量为1.57％。
实施例3
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.14％。
实施例4
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.84％。
实施例5
在DMF中，25mmol Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在1mmol的端氨基聚乙二醇单甲醚的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)。开环聚合反应的温度为25℃，时间为3d。其中，式(Ⅱ)所示结构中，m＝114，n＝25。
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为4.57％。
实施例6
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.94％。
实施例7
在DMF中，50mmol Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在1mmol的端氨基聚乙二醇单甲醚的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)。开环聚合反应的温度为25℃，时间为3d。其中，式(Ⅱ)所示结构中，m＝114，n＝50。
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为6.24％。
实施例8
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.57％。
实施例9
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为12.94％。
实施例10
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为10.24％。
实施例11
在DMF中，75mmol Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在1mmol的端氨基聚乙二醇单甲醚的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)。开环聚合反应的温度为25℃，时间为3d。其中，式(Ⅱ)所示结构中，m＝114，n＝75。
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为6.57％。
实施例12
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.23％。
实施例13
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.24％。
实施例14
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.64％。
实施例15
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.42％。
实施例16
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为3.14％。
实施例17
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.11％。
实施例18
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为6.24％。
实施例19
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.13％。
实施例20
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.22％。
实施例21
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为13.24％。
实施例22
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11％。
实施例23
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mLPBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.12％。
实施例24
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mLDMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.68％。
实施例25
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.96％。
实施例26
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.53％。
实施例27
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.01％。
实施例28
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.35％。
实施例29
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.12％。
实施例30
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.26％。
实施例31
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.75％。
实施例32
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.86％。
实施例33
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.82％。
实施例34
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.83％。
实施例35
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.15％。
实施例36
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.16％。
实施例37
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.32％。
实施例38
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.44％。
实施例39
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.15％。
实施例40
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为4.44％。
实施例41
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.15％。
实施例42
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.12％。
实施例43
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.33％。
实施例44
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.04％。
实施例45
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为10.56％。
实施例46
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.12％。
实施例47
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.38％。
实施例48
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间2h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.12％。
实施例49
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.55％。
实施例50
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.33％。
实施例51
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.96％。
实施例52
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.12％。
实施例53
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.84％。
实施例54
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为6.35％。
实施例55
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.23％。
实施例56
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.74％。
实施例57
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为10.33％。
实施例58
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.57％。
实施例59
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.25％。
实施例60
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.11％。
实施例61
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.66％。
实施例62
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.57％。
实施例63
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为3.42％。
实施例64
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.21％。
实施例65
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为6.33％。
实施例66
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.27％。
实施例67
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.73％。
实施例68
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为12.14％。
实施例69
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.5％。
实施例70
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.1％。
实施例71
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.2％。
实施例72
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.43％。
实施例73
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.88％。
实施例74
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.42％。
实施例75
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为3.37％。
实施例76
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.13％。
实施例77
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.24％。
实施例78
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为5.44％。
实施例79
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.22％。
实施例80
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.21％。
实施例81
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.11％。
实施例82
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.75％。
实施例83
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在25℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将15mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.46％。
实施例84
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为2.42％。
实施例85
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.67％。
实施例86
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物1(mPEG-PLL5)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为1.67％。
实施例87
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为4.58％。
实施例88
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.33％。
实施例89
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物2(mPEG-PLL25)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.11％。
实施例90
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为7.35％。
实施例91
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为11.26％。
实施例92
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物3(mPEG-PLL50)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为10.77％。
实施例93
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与1mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为9.35％。
实施例94
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与2mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.44％。
实施例95
将10mg所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物4(mPEG-PLL75)与3mg雷公藤红素在30℃条件下混合，溶于5mL DMSO中，将10mL PBS溶液(pH值为7.4)逐滴滴入，反应时间3h，透析12h，然后进行冻干，得到黄色冻干样品，测得载药量为8.27％。
实施例96
应用FITC标记mPEG-PLL，是按照本领域技术人员熟知的FITC标记方法进行标记，取500毫克mPEG-PLL溶于5毫升DMSO中，加入6毫克碳酸钾，将FITC溶于2毫升DMSO中，然后滴入上述mPEG-PLL溶液中，透析，冻干。然后取mPEG-PLL-FITC 10毫克，雷公藤红素2毫克，溶于5毫升DMSO中，加入10毫升PBS进行组装，透析12h，冻干，得到CEL-NPs-FITC内吞入细胞。
实施例97
本实施例对雷公藤红素(CEL)进行核磁共振分析，结果如图1所示。图1为CEL溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图。本实施例还对具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物(mPEG-PLL，m＝114，n＝50)进行核磁共振分析，结果如图2所示。图2为mPEG-PLL溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图。本实施例还对实施例68制备的载药纳米粒子(黄色冻干样品)进行核磁共振分析，结果如图3所示。图3为实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子溶于DMSO-d6中的核磁共振氢谱谱图。对比分析图1～图3，可以看出，mPEG-PLL成功载上了雷公藤红素。将材料(mPEG-PLL)、雷公藤红素、雷公藤红素载药纳米粒子加到4mL水中，发现雷公藤红素不溶于水，雷公藤红素载药纳米粒子水溶性良好，如图4所示。图4为本发明实施例97中(mPEG-PLL)、雷公藤红素、雷公藤红素载药纳米粒子的水溶性比较图。
利用动态光散射测量实施例68制备的载药纳米粒子(黄色冻干样品)的粒径，测量仪器为Wyatt DAWN EOS准弹性光散射仪，光源为垂直偏振的氦-氖激光器，散射角固定在90°，测量结果如图5所示。图5为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的动态光散射图。从图5可知，本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的流体力学半径为64±3.2nm，具有较好的分散度。
本实施例还对实施例68制备的载药纳米粒子进行透射电镜分析，结果如图6所示。图6为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的TEM图。从图6可知，本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子的粒径为102±5.7nm，与DLS数据相匹配，表明具有较均一的形貌。
本实施例还采用高效液相色谱法对实施例68得到的雷公藤红素纳米粒子在pH值为7.4条件下CEL的释放浓度随着响应时间变化进行检测。具体的：将CEL-NPs悬浮于3.0mL的PB溶液中，转移到3500Da透析袋中。然后将透析袋放入装有50mlPB溶液的烧杯中，避光震荡。根据预选的时间，我们取出2.0mL的释放介质，在烧杯中加入2.0mL的PB溶液。采用高效液相色谱法测定释放的CEL的浓度。结果如图7所示。图7为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子pH值为7.4条件下累积释放曲线。从图7可知，体外释放实验表明雷公藤红素纳米粒子可以在体外缓慢释放，48h释放量在60％左右。说明所述雷公藤红素纳米粒子的比较稳定，稳定性较优。
本实施例还检测了实施例96制备得到的CEL-NPs-FITC内吞入细胞在6h和12h的FITC荧光强度值，所用仪器为激光共聚焦显微镜(Carl Zeiss,LSM 780)，具体的：鼠源B16F10细胞(购买自中科院上海细胞库)培养，铺六孔板，每孔10万细胞，培养24h。然后,加入荧光标记的CEL-NPs作用6h和12h，PBS洗涤后，多聚甲醛固定20分钟。随后，PBS洗涤细胞5次，去除固定液，DAPI染色细胞核4分钟。细胞用PBS洗涤游离荧光染料，然后用CLSM检测荧光强度。如图8所示。图8为本发明实施例96制备得到的CEL-NPs-FITC内吞入细胞在6h和12h的FITC荧光强度。从图8可知，雷公藤红素纳米粒子可以被黑色素瘤细胞内吞，12h荧光强度大于6h，表明随时间延长，内吞纳米药物增多。
本实施例还研究了实施例68得到的CEL-NPs，以及鼠源B16F10细胞共培养72h后的细胞毒性实验，具体的：鼠源B16F10细胞(购买自中科院上海细胞库)培养，铺96孔板，每孔4000细胞，培养24h。然后,加入不同浓度的CEL-NPs和CEL作用72h，然后,每孔加20μL MTT(5.0mg/mL)，作用4小时。吸去孔中液体，每孔加150μL DMSO，振荡5min后，检测吸光度值。结果如图9所示。图9为本发明实施例68制备的雷公藤红素纳米粒子对B16F10细胞的细胞毒性。从图9可知，雷公藤红素纳米粒子抗肿瘤活性比游离药强，在8μmol/L的浓度下，可以有效地将肿瘤细胞存活率控制在10％以下。因此，所述雷公藤红素纳米粒子具有很好的抗肿瘤活性。
实施例98
本实施例研究了实施例68得到的CEL-NPs应用于C57BL小鼠动物实验，研究其毒副作用。具体的将C57BL小鼠(雄性，5～6周龄，18～20g，北京维通利华)分为四组，每组10只，第1组注射生理盐水(10mL/kg)，第2组注射mPEG-PLL(14.47mg/kg)，第3组注射雷公藤红素(2mg/kg)、第4组注射雷公藤红素载药纳米粒子(含2mg/kg雷公藤红素)，均于尾静脉注射，隔日一次，共注射5次。隔日称量小鼠体重，最后一天时候将小鼠处死，取心、肝、脾、肺、肾进行HE染色。体重变化结果如图10所示。图10为本发明实施例98中小鼠的体重变化图。从图10中可以看出，注射雷公藤红素组(2mg/kg)体重较注射雷公藤红素载药纳米粒子组(含2mg/kg雷公藤红素)体重下降明显，说明雷公藤红素载药纳米粒子减轻了毒副作用。
心、肝、脾、肺、肾进行HE染色结果如图11所示。图11为本发明实施例98中小鼠的心、肝、脾、肺、肾的HE染色结果图。从图11可以看出，注射雷公藤红素载药纳米粒子组(含2mg/kg雷公藤红素)肝肾毒性较注射雷公藤红素组(2mg/kg)减轻。因此，所述雷公藤红素纳米粒子降低了雷公藤红素的毒副作用
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种雷公藤红素纳米粒子，具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002262511210000011
其中，10≤m≤450，5≤X+Y≤60。
2.根据权利要求1所述的雷公藤红素纳米粒子，其特征在于，30≤m≤300，40≤X+Y≤60。
3.根据权利要求1所述的雷公藤红素纳米粒子，其特征在于，所述雷公藤红素纳米粒子的粒径为30～150nm。
4.一种雷公藤红素纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
在第一溶剂和PBS溶液的条件下，将具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素进行化学键合反应和自组装，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；
其中，10≤m≤450，5≤n≤60，X+Y＝n。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物按照以下方法进行制备：
在第二溶剂中，Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-Nα-羧基内酸酐在引发剂的作用下开环聚合，得到具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物；所述引发剂为端氨基聚乙二醇单甲醚。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具有式(Ⅱ)所示结构的聚乙二醇单甲醚-聚赖氨酸嵌段共聚物与雷公藤红素的质量比为1：0.1～1.0。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化学键合反应和自组装的温度为20～50℃，时间为2～4h；
所述PBS溶液的pH值为7.4；
所述第一溶剂与PBS溶液的体积比为1～3：1～10。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化学键合反应和自组装完成后，还包括通过透析除去溶剂，得到具有式(I)所示结构的雷公藤红素纳米粒子；
所述透析的时间为10～24h。
10.权利要求1～3任意一项所述的雷公藤红素纳米粒子或权利要求4～9任意一项所述的制备方法制得的雷公藤红素纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
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