CN110592157A - 一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法 - Google Patents

一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物催化合成技术领域，具体公开了一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，包括以下步骤：以β‑酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮为反应物溶于溶剂中，加入催化剂和表面活性剂，搅拌反应得生成物，再依次进行干燥、浓缩与纯化，即可；其中，所述溶剂为水，催化剂为猪胰凝乳脂肪酶与牛血红蛋白。本发明的工艺简便，通过将血红素类蛋白催化卡宾类反应与脂肪酶类蛋白催化反应偶联在一起，构建了一个双蛋白一锅出法合成喹喔啉类化合物的绿色方法，可以快速简便地合成得到目标产物，同时是在水中完成的合成，解决了现有喹喔啉类化合物制备方法合成步骤较多且不够绿色环保的问题。

Description

一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法
技术领域
本发明涉及生物催化合成技术领域，具体是一种由双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法。
背景技术
喹喔啉是一种重要的精细化工中间体，广泛用于农药、医药等行业，具有一定的重要性以及实用性。其中，喹喔啉衍生物(喹喔啉类化合物)作为一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，由于具有广泛的生物活性(如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗HIV等活性)，在医药制备中可以作为骨架分子。此外，喹喔啉类化合物还可以被用作燃料、有机半导体、太阳能电池等产品的合成中间体。
目前，已有很多化学方法来合成喹喔啉类化合物。其中，传统的合成方法主要是基于芳基-1，2二胺与1，2-二羰基化合物的双缩合。除此之外，也有使用1，2-酮醇与芳基-1，2二胺级联氧化缩合法或者喹喔啉的N-氧化物脱氧法来进行制备喹喔啉类化合物。
但是，这些方法大多成本比较昂贵，需要分步合成，合成步骤较多，而且，由于使用的是有害金属催化剂和有机溶剂，不够绿色环保，从而限制了它们的使用。因此，开发一种绿色、简便的合成方法来制备喹喔啉类化合物，成为目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的绿色方法，以解决上述背景技术中提出的现有喹喔啉类化合物制备方法合成步骤较多且不够绿色环保的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
以β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮为反应物溶于溶剂中，加入催化剂和表面活性剂，在55℃下搅拌均匀并反应6-8小时，再依次进行干燥、浓缩与纯化，得到喹喔啉类化合物；
其中，所述的溶剂为水，所述催化剂为脂肪酶和血红蛋白(包括血红素)组成的双蛋白体系，具体可以为猪胰凝乳脂肪酶(PPL)、牛血红蛋白、猪血红蛋白、辣根过氧化物酶、南极假丝酵母脂肪酶(Cal-B)、枯草芽孢杆菌脂肪酶(PSL)或者血红素中的两种(其中脂肪酶和血红蛋白添加量可以是20mg:16mg)；需要说明的是，各类脂肪酶和血红蛋白(包括血红素)组成的双蛋白体系对反应均有催化效果，其中以猪胰凝乳脂肪酶(porcine pancreaslipase，简称PPL)与牛血红蛋白(Hemoglobin from bovine blood，简称为HbBv)组成的双蛋白体系的催化效果最好；
所述取代邻苯二胺的化学式为
所述β-酮酸酯类化合物的化学式为
其中
R1和R2独立地选自甲基、氯、氟以及氢中的一种，R3选自甲基、乙基、环丙基以及氢中的一种，R4选自甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基以及氢中的一种。
具体的反应式如下：
需要说明的是，首先，β-酮酸酯类化合物与对甲基苯磺酰叠氮在催化剂的催化作用下原位生成重氮化物，进而配合取代邻苯二胺在催化体系中反应得到喹喔啉类化合物，即具有如下的反应过程：
作为本发明进一步的方案：所述β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮的摩尔比为1-2：1-2：1-2。
作为本发明再进一步的方案：所述β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮的摩尔比为1.2：1：1。
作为本发明再进一步的方案：所述表面活性剂为TritonX-100(聚乙二醇辛基苯基醚)、吐温-80或十二烷基磺酸钠(SDS)中的一种。
作为本发明再进一步的方案：所述表面活性剂为TritonX-100。
作为本发明再进一步的方案：所述表面活性剂的用量为2.5-10％mol，最优选是5％mol。
作为本发明再进一步的方案：所述催化剂的用量为0.01-0.20％mol，最优选为0.10％mol。
所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的工艺简便，首次通过将血红素类蛋白催化卡宾类反应与脂肪酶类蛋白催化反应偶联在一起，构建了一个双蛋白一锅出法合成喹喔啉类化合物的绿色方法，与传统的分步合成方法相比，只需一步串联即可完成，可将原料投入一个反应体系中即可完成两步催化并得到最终产物，减少了在生产上的分离纯化步骤，可以更加快速简便地合成得到目标产物，同时具有良好的产物选择性。
2、本发明通过以牛血红蛋白与猪胰凝乳脂肪酶组成双蛋白体系，具有优异的催化效果，产品产率达可90％，而且，在存在选择性底物中所得的产物选择性优于传统方法。
3、本发明中所运用的双蛋白系统是在水中完成的合成，与在有机溶剂中完成合成相比，更加绿色环保，减少了有害试剂的使用，且不采用金属离子催化，降低了催化剂用量，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图2为本发明实施例2中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图3为本发明实施例3中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图4为本发明实施例4中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图5为本发明实施例5中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图6为本发明实施例6中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图7为本发明实施例7中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图8为本发明实施例8中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图9为本发明实施例9中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图10为本发明实施例10中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图11为本发明实施例11中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
图12为本发明实施例12中制备的喹喔啉类化合物的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护苑围。
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入108.0mg邻苯二胺、139.2mg乙酰乙酸甲酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(甲基3-甲基-2-喹喔啉羧酸酯183.82mg，白色固体，产率为91％)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图1所示，根据图1得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30–8.17(m,1H),8.09(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.87(m,1H),7.80(m,1H),4.11(s,3H),3.01(s,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例2
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入108.0mg邻苯二胺、156.0mg乙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-甲基-2-喹喔啉羧酸酯194.6mg；产率90％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图2所示，根据图2得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.80(t,J＝6.5Hz,1H),4.59(q,J＝6.0,2H),3.00(s,3H),1.52(t,J＝6.0,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例3
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入108.0mg邻苯二胺、172.8mg丙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-乙基-2-喹喔啉羧酸酯202.6mg；产率88％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图3所示，根据图3得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23–8.18(m,1H),8.18–8.13(m,1H),7.86(m,1H),7.80(m,1H),4.59(q,J＝6.0Hz,2H),3.31(q,J＝7.5Hz,2H),1.51(t,J＝6.0Hz,3H),1.46(t,J＝7.5Hz,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例4
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入108.0mg邻苯二胺、187.2mg的3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应8h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-环丙基-2-喹喔啉羧酸酯230.1mg；产率95％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图4所示，根据图4得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.76(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),4.58(q,J＝7.0Hz,2H),2.75(tt,J＝8.0,5.0Hz,1H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H),1.39–1.30(m,2H),1.23–1.11(m,2H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例5
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入108.0mg邻苯二胺、120.0mg乙酰丙酮以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应8h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(3-甲基-2-乙酰基喹喔啉165.7mg；产率89％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图5所示，根据图5得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(ddd,J＝8.5,4.5,1.5Hz,2H),7.87(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.0,7.0,1.5Hz,1H),3.02(s,3H),2.86(s,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例6
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入136.0mg4，5-二甲基邻苯二胺、139.2mg乙酰乙酸甲酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(甲基3，6，7-三甲基-2-喹喔啉羧酸酯200.3mg；产率87％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图6所示，根据图6得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.82(s,1H),4.09(s,3H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例7
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入177.0mg的4，5-二氯邻苯二胺、156.0mg乙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-甲基-6，7-二氯-2-喹喔啉羧酸酯262.3mg；产率92％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图7所示，根据图7得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.22(s,1H),4.60(q,J＝9.0Hz,2H),2.98(s,3H),1.53(t,J＝9.0Hz,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例8
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入144.0mg的4，5-二氯邻苯二胺、156.0mg乙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-甲基-6，7-二氟-2-喹喔啉羧酸酯239.6mg；产率95％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图8所示，根据图8得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),4.59(q,J＝9.0Hz,2H),2.97(s,3H),1.53(t,J＝9.0Hz,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例9
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入142.5mg的4-氯邻苯二胺、156.0mg乙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3-甲基-6-氯-2-喹喔啉羧酸酯和乙基3-甲基-7-氯-2-喹喔啉羧酸酯共213.1mg，两者比例为70：30，产率85％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图9所示，根据图9得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝3.0Hz,0.35H),8.16(d,J＝9.0Hz,0.60H),8.10(d,J＝3.0Hz,0.63H),8.04(d,J＝9.0Hz,0.37H),7.81(dd,J＝9.0,3.0Hz,0.38H),7.75(dd,J＝9.0,3.0Hz,0.61H),4.60(q,J＝9.0Hz,2H),2.99(d,J＝6.0Hz,3H),1.53(t,J＝9.0Hz,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例10
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入142.5mg的4-氯邻苯二胺、189.8mg乙酰乙酸叔丁酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应8h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得叔丁基3-甲基-6-氯-2-喹喔啉羧酸酯和叔丁基3-甲基-7-氯-2-喹喔啉羧酸酯共225.8mg(两者比例为77：23)，白色固体，产率81％。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图10所示，根据图10得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝3.0Hz,0.36H),8.14(d,J＝9.0Hz,0.61H),8.08(d,J＝3.0Hz,0.58H),8.02(d,J＝9.0Hz,0.37H),7.78(dd,J＝9.0,3.0Hz,0.39H),7.73(dd,J＝9.0,3.0Hz,0.63H),2.93(s,1.80H),2.92(s,1.20H),1.74(s,9H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例11
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入122.0mg的4-甲基邻苯二胺、156.0mg乙酰乙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得乙基3，6-二甲基-2-喹喔啉羧酸酯和乙基3，7-二甲基-2-喹喔啉羧酸酯共191.1mg(两者比例为65：35)，白色固体，产率83％。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图11所示，根据图11得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝11.0Hz,0.60H),8.10(d,J＝11.0Hz,0.40H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.74(d,J＝10.5Hz,0.40H),7.70(d,J＝10.5Hz,0.60H),4.61(qd,J＝9.0,1.5Hz,2H),3.08(s,1.8H),3.04(s,1.2H),2.68(s,1.8H),2.65(s,1.2H),1.54(td,J＝9.0,1.5Hz,3H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
实施例12
一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，步骤如下：
在2ml水中以牛血红蛋白(0.1mol％，即1μmol)和猪胰凝乳脂肪酶(PPL，20mg)作为催化剂，在加入5％mol的TritonX-100作表面活性剂后，再加入122.0mg的4-甲基邻苯二胺、187.2mg的3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯以及197.2mg对甲苯磺酰叠氮，在55℃下搅拌反应6h。再用薄层层析色谱检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，之后用盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。之后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)进一步纯化，获得喹喔啉类化合物(乙基3，甲基-6-环丙基-2-喹喔啉羧酸酯和乙基3-甲基-7-环丙基-2-喹喔啉羧酸酯共225.6mg，两者比例为67：33，产率88％，白色固体)。
具体的反应式如下：
进一步的，在本实施例中，采用所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法得到的产品的核磁谱图如图12所示，根据图12得到的核磁谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝11.0Hz,0.5H),7.93(s,0.5H),7.90(d,J＝11.0Hz,0.5H),7.82–7.79(s,0.5H),7.64(dd,J＝11.0,2.5Hz,0.5H),7.56(dd,J＝11.0,2.0Hz,0.5H),4.61(q,J＝9.0Hz,2H),2.81(m,1H),2.62(s,1H),2.61(s,1H),1.54(td,J＝9.0,1.5Hz,3H),1.38(m,2H),1.19(m,2H)。
本实施例中，所述双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
需要说明的是，通过对实施例1-12中得到的产品进行核磁谱图分析可以看出，(其中，核磁数据多重性定义如下：s(单峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；m(多重峰)；偶合常数J(赫兹)。测试所用的核磁机器为Inova 500MHz。所用的核磁溶剂为氘代氯仿(CDCl3))，本发明通过选择不同的β-酮酸酯类化合物与取代邻苯二胺，并配合对甲苯磺酰叠氮反应得到喹喔啉类化合物，当以不同的β-酮酸酯类化合物与取代邻苯二胺进行反应的时候，脂肪酶与血红蛋白双蛋白体系均表现出高催化效果，得到了高产率(78％-95％)。
本发明通过实验证明，首次通过将血红素类蛋白催化卡宾类反应与脂肪酶类蛋白催化反应偶联在一起，构建了一个双蛋白一锅出法合成喹喔啉类化合物的绿色方法，与传统的分步合成方法相比，只需一步串联即可完成，可将原料投入一个反应体系中即可完成两步催化并得到最终产物，减少了在生产上的分离纯化步骤，可以更加快速简便地合成得到目标产物，同时具有良好的产物选择性。
本发明有益效果是，本发明的工艺简便，通过将血红素类蛋白催化卡宾类反应与脂肪酶类蛋白催化反应偶联在一起，构建了一个双蛋白一锅出法合成喹喔啉类化合物的绿色方法，只需一步串联即可完成，减少了在生产上的分离纯化步骤，可以更加快速简便地合成得到目标产物，同时具有良好的产物选择性，所运用的双蛋白系统是在水中完成的合成，与在有机溶剂中完成合成相比，更加绿色环保，解决了现有喹喔啉类化合物制备方法合成步骤较多且不够绿色环保的问题，具有广阔的市场前景。而且，多酶级联反应在一锅出反应中具有相当大的优势，可以减少产品回收的时间、成本和化学品的需求，可以驱动可逆反应完成，有害或不稳定化合物的浓度可以保持在最低。
本发明通过实验证明，各类脂肪酶和血红蛋白(包括血红素)组成的双蛋白体系对所述反应均有催化效果，其中以牛血红蛋白与猪胰凝乳脂肪酶组成的双蛋白体系的催化效果最好，产率达90％，并且，在存在选择性的底物中，所得的产物选择性优于传统方法。
需要说明的是，以上实施例中，所使用的药品均为市售产品，其中，猪血红蛋白、牛血红蛋白、马心肌红蛋白、辣根过氧化物酶、猪胰凝乳脂肪酶、枯草芽孢杆菌脂肪酶以及南极假丝酵母脂肪酶均为上海源叶生物科技有限公司的产品；氯化血红素、乙酸乙酯、十二烷基磺酸钠、吐温-80、TritonX-100、对甲苯磺酰叠氮、3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯以及氘代氯仿均为百灵威化学有限公司的产品；苯并噁唑、4，5-二氟邻苯二胺、4，5-二氯邻苯二胺、4，5-二甲基邻苯二胺、4-氯邻苯二胺以及4-甲基邻苯二胺均为上海毕得医药科技有限公司的产品。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
以β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮为反应物溶于溶剂中，加入催化剂和表面活性剂，在55℃下搅拌均匀并反应6-8小时，再依次进行干燥、浓缩与纯化，得到喹喔啉类化合物；
其中，所述的溶剂为水，所述催化剂为脂肪酶和血红蛋白按照重量比为5:4的比例添加；
所述取代邻苯二胺的化学式为
所述β-酮酸酯类化合物的化学式为
其中
R1和R2独立地选自甲基、氯、氟以及氢中的一种，R3选自甲基、乙基、环丙基以及氢中的一种，R4选自甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基以及氢中的一种。
2.根据权利要求1所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮的摩尔比为1-2：1-2：1-2。
3.根据权利要求2所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述β-酮酸酯类化合物、取代邻苯二胺与对甲基苯磺酰叠氮的摩尔比为1.2：1：1。
4.根据权利要求1-3任一所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述表面活性剂为TritonX-100、吐温-80或十二烷基磺酸钠中的一种。
5.根据权利要求4所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述表面活性剂为TritonX-100。
6.根据权利要求5所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述表面活性剂的用量为2.5-10％mol。
7.根据权利要求6所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.01-0.20％mol。
8.一种如权利要求1-7任一所述的双蛋白催化级联反应合成喹喔啉类化合物的方法在制备喹喔啉类化合物产品中的应用。
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