CN110590758A - 一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物（ⅰ）的制备纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三苯甲基奥美沙坦酯的制备纯化方法，由三苯甲基奥美沙坦乙酯，与碱金属氢氧化物生成三苯甲基奥美沙坦羧酸盐反应液，不经分离加入碱金属碳酸盐，氮气置换，在碘催化作用下与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2酮反应生成三苯甲基奥美沙坦酯，经萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得三苯甲基奥美沙坦酯化合物粗品；经有重结晶、真空干燥制得；该方法有效地降低杂质含量，为最终目标产品质量提供了保障；工艺稳定，收率高，质量好，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种制备用于治疗高血压化学药物的关键中间体三苯甲基奥美沙坦酯化合物化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。
背景技术
现有文献报道的三苯甲基奥美沙坦酯相关的制备方法有以下几种：中国专利公开号CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦，以及日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、Jo urnbl of Medicinal chemistry1996，Vo1.39，No.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时易发生副反应生成副产物，给后续处理带来困难，使副产物难以分离除去，所得产品质量差，并且收率也较低，难以实现工业化生产。由于该化合物性质具有一定的特殊性，利用常规的重结晶纯化方法，在溶解时要使用大量的溶剂在沸腾状态下才能溶解，而结晶在低温下难以析出或析出结晶较少，致使精制率较低。并且在常规的真空加热干燥条件下溶剂难以除去，导致溶剂残留超标或化合物变质。WO2010026255A1公开的制备方法是将130mlN,N-二甲基乙酰胺，14.0g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯和2.2gKOH加入反应器中，惰性气体保护下室温搅拌反应2h，对反应物进行HPLC分析至原料反应完毕。之后加入3.0g碳酸钾和1.4g碘化钾，反应物冷却至0度，在0～5度下加入5.0g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮，之后反应物在1h内升温至40～45度，保温搅拌反应2h，对反应物进行HPLC分析(4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物含量为97.22％，第一步产物仅为0.09％)。将反应混合物降温至10～20度，加入250ml乙酸乙酯，混合物再次降温至5～10度之后，保持不高于25度下缓缓加入200ml0％的NaCl，分离有机层，100ml0％的NaCl洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到油状物。不高于45度加入30ml乙腈，搅拌10min，冷却至20～25度，继续搅拌0.5h，之后在0～5度下再持续搅拌3h析晶，过滤，乙腈洗涤，40～45度干燥获得目标物晶体，产率94％，纯度99.72％。WO2010026255A1公开的制备方法虽然在产率和产品纯度等相对较高，但是该方法操作繁琐，工艺中存在较大不稳定性，其使用过量KOH在后续的反应中，反应体系中不可避免的带入少量水，由于KOH过量，产物不可避免的产生水解反应，从而导致反应不完全。另外，后处理过程也存在很多的问题，操作复杂，三废多，难以回收利用。为了解决上述存在的问题，本发明提供了一种可以得到高收率的制备高纯度的化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。
发明内容
本发明为一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，由三苯甲基奥美沙坦乙酯化合物(Ⅲ)，在有机溶媒存在下与碱金属氢氧化物作用生成三苯甲基奥美沙坦羧酸盐化合物(Ⅱ)反应液，不经分离加入碱金属碳酸盐，氮气置换，在碘催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮化合物(Ⅳ)反应生成化合物(Ⅰ)，经萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品。经有机溶剂重结晶，在氮气压置换的条件下经真空干燥制备化合物(Ⅰ)的方法。
其反应如下：
本发明提供的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，该方法包括两个步骤：
A、由三苯甲基奥美沙坦乙酯化合物(Ⅲ)，在有机溶媒存在下，与细粉碱金属氢氧化物作用生成三苯甲基奥美沙坦羧酸盐化合物(Ⅱ)反应液；
B、在上述A步骤中得到的三苯甲基奥美沙坦羧酸盐化合物(Ⅱ)反应液中，加入无水细粉碱金属碳酸盐，氮气置换，在碘催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮化合物化合物(Ⅳ)反应生成化合物(Ⅰ)，经萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品；
C、将上述得到的化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶，在氮气压置换的条件下经真空干燥制备化合物(Ⅰ)。
所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，步骤A所述的各反应物之间的质量比为，化合物(Ⅲ)：有机溶媒：碱金属氢氧化物＝1：4～6：0.1～0.15；水解反应温度35～45℃，时间1～1.5小时。
所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，步骤B所述的碱金属无水碳酸盐为无水碳酸钠或无水碳酸钾；缩合反应过程加入各反应物之间的质量比为，化合物(Ⅲ)：碱金属无水碳酸盐：碘：化合物(Ⅳ)＝1：0.1～0.15：0.03～0.05：0.25～0.3；缩合过程是在氮气置换后，保持一定的氮气正压下进行，氮气压力≥0.01Mpa；反应温度50±2℃下进行，反应时间1～1.5小时；反应结束后，经常规溶剂萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品。
所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，步骤C所述的化合物(Ⅰ)粗品重结晶溶剂为常规溶剂乙酸乙酯；化合物(Ⅰ)粗品与乙酸乙酯的质量比为：1：3～4；溶解过程，釜内氮气压力≥0.01Mpa，温度为70～80℃，溶解时间20～30min；滤液降温结晶、离心温度0～5℃；干燥是在氮气置换真空交替完成。
本发明的目的是提供了一种制备高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的方法。该制备纯化过程操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质<0.1％。回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产的三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。
本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质<0.1％，收率高，生产成本低，经过中试规模验证，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1：
步骤A、在500L搪玻璃反应釜中加入301.1kg N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入50.18kg化合物(Ⅲ)和7.52kg氢氧化钾粉末，与35℃保温搅拌1.5小时，得化合物(Ⅱ)反应液。
步骤B、搅拌下向步骤A中得到化合物(Ⅱ)反应液中，加入7.52kg无水碳酸钾粉末和2.5kg碘，用氮气置换空气，釜内氮气压力≥0.01Mpa，控制温度50±2℃，恒压滴加15.05kg化合物(Ⅳ)，于40～60min内加完。之后保温反应1小时，将反应混合液降至10℃以下，于萃取釜中用常规溶剂萃取、水洗涤，分层，有机相减压蒸馏回收溶剂，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品54.96kg。
步骤C、向500L精制釜中加入219.84kg乙酸乙酯，开启搅拌，加入步骤B得到的54.96kg化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至70℃溶解30min至澄清，压滤，滤液降温结晶至0℃，离心，滤饼投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40～50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，将干燥温度升至50～60℃继续干燥3小时，降温后出料得53.32kg化合物(1)成品，HPLC含量99.89％，化合物(Ⅲ)残留含量0.06％。
实施例2：
步骤A、在500L搪玻璃反应釜中加入250.9kg N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入50.18kg化合物(Ⅲ)和5.02kg氢氧化钠粉末，与45℃保温搅拌1小时，得化合物(Ⅱ)反应液。
步骤B、搅拌下向步骤A中得到化合物(Ⅱ)反应液中，加入5.02kg无水碳酸钠粉末和1.5kg碘，用氮气置换空气，釜内氮气压力≥0.01Mpa，控制温度50±2℃，恒压滴加12.55kg化合物(Ⅳ)，于40～60min内加完。之后保温反应1.5小时，将反应混合液降至10℃以下，于萃取釜中用常规溶剂萃取、水洗涤，分层，有机相减压蒸馏回收溶剂，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品54.48kg。
步骤C、向500L精制釜中加入163.44kg乙酸乙酯，开启搅拌，加入步骤B得到的54.48kg化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至80℃溶解20min至澄清，压滤，滤液降温结晶至5℃，离心，滤饼投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40～50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，将干燥温度升至50～60℃继续干燥3小时，降温后出料得53.29kg化合物(1)成品，HPLC含量99.91％，化合物(Ⅲ)残留含量0.04％。
实施例3：
步骤A、在500L搪玻璃反应釜中加入200.72kg N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入50.18kg化合物(Ⅲ)和6.27kg氢氧化钾粉末，与40℃保温搅拌1.25小时，得化合物(Ⅱ)反应液。
步骤B、搅拌下向步骤A中得到化合物(Ⅱ)反应液中，加入6.27kg无水碳酸钾粉末和2.01kg碘，用氮气置换空气，釜内氮气压力≥0.01Mpa，控制温度50±2℃，恒压滴加13.80kg化合物(Ⅳ)，于40～60min内加完。之后保温反应1.25小时，将反应混合液降至10℃以下，于萃取釜中用常规溶剂萃取、水洗涤，分层，有机相减压蒸馏回收溶剂，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品55.03kg。
步骤C、向500L精制釜中加入192.61kg乙酸乙酯，开启搅拌，加入步骤B得到的55.03kg化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至75℃溶解25min至澄清，压滤，滤液降温结晶至2.5℃，离心，滤饼投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40～50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，将干燥温度升至50～60℃继续干燥3小时，降温后出料得54.06kg化合物(1)成品，HPLC含量99.93％，化合物(Ⅲ)残留含量0.05％。
实施例4：
步骤A、在500L搪玻璃反应釜中加入301.08kg N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入50.18kg化合物(Ⅲ)和7.52kg氢氧化钠粉末，与35℃保温搅拌1.5小时，得化合物(Ⅱ)反应液。
步骤B、搅拌下向步骤A中得到化合物(Ⅱ)反应液中，加入6.27kg无水碳酸钠粉末和2.01kg碘，用氮气置换空气，釜内氮气压力≥0.01Mpa，控制温度50±2℃，恒压滴加15.05kg化合物(Ⅳ)，于40～60min内加完。之后保温反应1小时，将反应混合液降至10℃以下，于萃取釜中用常规溶剂萃取、水洗涤，分层，有机相减压蒸馏回收溶剂，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品54.88kg。
步骤C、向500L精制釜中加入192.08kg乙酸乙酯，开启搅拌，加入步骤B得到的54.88kg化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至75℃溶解25min至澄清，压滤，滤液降温结晶至2.5℃，离心，滤饼投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度40～50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，将干燥温度升至50～60℃继续干燥3小时，降温后出料得53.60kg化合物(1)成品，HPLC含量99.87％，化合物(Ⅲ)残留含量0.06％。
Claims (4)
1.一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，其特征是：该方法包括两个步骤：
A、由三苯甲基奥美沙坦乙酯化合物(Ⅲ)，在有机溶媒存在下，与细粉碱金属氢氧化物作用生成三苯甲基奥美沙坦羧酸盐化合物(Ⅱ)反应液；
B、在上述A步骤中得到的三苯甲基奥美沙坦羧酸盐化合物(Ⅱ)反应液中，加入无水细粉碱金属碳酸盐，氮气置换，在碘催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮化合物化合物(Ⅳ)反应生成化合物(Ⅰ)，经萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品；
C、将上述得到的化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶，在氮气压置换的条件下经真空干燥制备化合物(Ⅰ)。
2.按照权利要求1所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，其特征是：步骤A所述的各反应物之间的质量比为，化合物(Ⅲ)：有机溶媒：碱金属氢氧化物＝1：4～6：0.1～0.15；水解反应温度35～45℃，时间1～1.5小时。
3.按照权利要求1所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，其特征是：步骤B所述的碱金属无水碳酸盐为无水碳酸钠或无水碳酸钾；缩合反应过程加入各反应物之间的质量比为，化合物(Ⅲ)：碱金属无水碳酸盐：碘：化合物(Ⅳ)＝1：0.1～0.15：0.03～0.05：0.25～0.3；缩合过程是在氮气置换后，保持一定的氮气正压下进行，氮气压力≥0.01Mpa；反应温度50±2℃下进行，反应时间1～1.5小时；反应结束后，经常规溶剂萃取，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品。
4.按照权利要求1所述的一种三苯甲基奥美沙坦酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，其特征是：步骤C所述的化合物(Ⅰ)粗品重结晶溶剂为常规溶剂乙酸乙酯；化合物(Ⅰ)粗品与乙酸乙酯的质量比为：1：3～4；溶解过程，釜内氮气压力≥0.01Mpa，温度为70～80℃，溶解时间20～30min；滤液降温结晶、离心温度0～5℃；干燥是在氮气置换真空交替完成。
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