CN110582273A - 用于生理活性物质的受控释放的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微颗粒形式的抗瘤胃组合物、其制备方法和含有这样的组合物的饲料。

Description

用于生理活性物质的受控释放的组合物及其制备方法
本发明涉及用于畜牧学用途的生理活性物质的受控释放组合物。特别地，本发明的主题是包含微颗粒的组合物，所述微颗粒能够以受控方式释放它们含有的生理活性物质，用于制备这样的微颗粒的方法及其在畜牧学中的用途。
已知的是，生理活性物质可以用于向农场动物的饮食补充或添加添加剂，以便改善农场动物的健康状况、增加它们的生产寿命并且增加它们的畜牧学性能。
如此使用的生理活性物质包括例如氨基酸、维生素、酶、营养物如蛋白质和糖类(碳水化合物，carbohydrate)、益生菌微生物(probiotic microorganism)、益生元食品(prebiotic food)、矿物盐、胆碱及其衍生物。
以上提及的生理活性物质中的一些通常已经存在于用于动物饲养的饲料中。然而，有时饮食中存在的这些活性物质的摄入可能不充分或不足以应对营养缺乏症或高生产率的情况。
这些具有营养特性的生理活性物质通过配制产品(预混合物或补充饲料)经口施用至动物，其中所述活性物质通过与介质混合而被“稀释”；然后将所得产物添加到饲料中。
然而，活性物质和含有这些活性物质的饲料在动物消化道的第一节段(section)中经过酶促化学降解。在反刍动物的情况(其中，在到达肠道之前，食物必须通过三个前胃加上腺胃)下，降解可能由于以下两个主要的伴随因素而特别强烈：饲料在前胃中的运送时间长(尤其是在瘤胃中)以及对通过瘤胃的大多数分子起降解作用的微生物菌群的存在。
瘤胃微生物的作用化学地改变一些活性物质如胆碱，将它们转化为与初始化合物相比具有较低营养价值或生物活性显著降低的物质。
此外，在制剂的制备期间，尤其是在混合、包装和储存阶段期间，以及在压实处理期间，由于热和/或压力和/或蒸汽的施加，所述活性物质经过进一步的降解。
为了提供以瘤胃保护的形式释放生理活性物质(即在瘤胃环境中被保护免于降解，允许在瘤胃后的某个时间释放物质)的解决方案，已经提出了多种产品。
US3959493描述了用于经口施用至反刍动物的瘤胃旁路产品。所述产品为粒子形式，所述粒子包含相对于该粒子的重量低于40重量％的量的生物活性物质和耐受瘤胃环境且以至少60重量％的量存在的保护性物质。这种保护性物质在反刍动物下消化道中是可消化的并且由饱和和不饱和脂族脂肪酸(包含14至22个碳原子)组成。
US6797291描述了一种用于稳定湿组合物中的吸湿性成分的方法，该方法包括将所述吸湿性成分包封在脂质包覆层(包衣层，coating layer)中，该脂质包覆层由例如蜡、脂肪酸、醇或衍生自脂肪酸的酯、甾醇、磷脂和氢化油组成。
然而，这些文献中描述的产品的特征在于保存稳定性差、活性物质的浓度低并且瘤胃后消化率(可消化性，digestibility)降低。
US2011/250286描述了以微粒或颗粒形式的组合物，用于布置在核心中的生理活性物质的受控释放，所述核心被一个脂肪酸层以及脂肪酸和甘油酯的第二层包覆。
EP2274990描述了一种用于生产补充反刍动物饲料组合物的方法，该方法包括制备保护剂(选自熔点为50℃至90℃的动物或植物油)、卵磷脂和氨基酸的混合物；和将这种混合物滴入到水中以使其固化。
US4876097描述了一种组合物，该组合物包括具有受控吸水性且对pH变化敏感的包覆层(其包含化学改性的纤维素)。
US8906407描述了包含基于乙基纤维素的包覆层的组合物。
然而，本文所描述的组合物在饲料或补充剂的生产期间(其中它们与可以去除其包覆层的其它成分混合)稳定性差，由此使得产品无效。
这样的已知组合物的另一个缺点在于，与酸性成分混合，例如含有玉米青贮饲料，甚至在将组合物施用至动物之前，可能引起包覆层发生反应。
EP1791532描述了一种适用于生理活性物质在反刍动物瘤胃后消化道中的受控释放的微颗粒组合物，包括核心和两个包覆层。第一包覆层包含第一疏水物质，该第一疏水物质选自脂肪、脂肪酸、氢化油、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯、脂肪酸的酯、脂肪醇(其具有12至22个碳原子的链且熔点为40℃至74℃)。第二包覆层包含第二疏水物质，该第二疏水物质选自微晶蜡、石蜡、植物蜡和合成蜡(熔点为80℃至100℃)。
该文献中描述的组合物保证了高的瘤胃穿越(旁路)程度，良好的体内功效，优异的化学、热和机械抗性，以及高的可混合性和成球粒性。
然而，期望进一步改善微颗粒组合物中包含的物质的瘤胃后消化率，增强这些物质的总生物利用度。
因此，本发明的目的是提供一种能够在动物同化道(即从皱胃至小肠)中以受控方式释放其内含有的物质的用于畜牧学用途的组合物，其不具有根据现有技术水平的组合物的缺陷。
所述目的利用以下方面实现：一种抗瘤胃组合物，其主要特征在第一个权利要求中限定；一种用于制备这样的组合物的方法，其特征在相关方法权利要求中限定；一种包含所述组合物的饲料预混合物，其特征在关于预混合物的权利要求中限定；以及一种包含所述预混合物的饲料组合物，其特征在相应权利要求中限定。根据本发明的其它特征在其余的从属权利要求中限定。
根据本发明的组合物的一个优点在于以下事实，即其以受控方式在瘤胃后区域中释放生理活性物质，实现这些物质改善的总生物利用度。
在本发明的上下文中，术语"瘤胃旁路"表示相对于经口施用物质按重量计的总量，到达动物瘤胃后区域(即胃和肠)的物质按重量计的百分比量。
而术语物质的"瘤胃后消化率"意指相对于经口施用物质按重量计的总量，仅在瘤胃后消化道中从包覆层释放、溶解并因此使其可消化或可吸收的的物质按重量计的百分比量。
术语物质的"总生物利用度"用来表示相对于经口施用物质按重量计的总量，以生物学活性形式到达动物全身循环的物质按重量计的百分比量。
因此，物质的总生物利用度通过瘤胃旁路和瘤胃后消化率的两个值的组合定义。
事实上，利用制药工业中已知的方法，已经确立了，借助于根据本发明组合物施用的生理活性物质是生物可利用的，为非降解形式，其百分比高于根据现有技术水平的组合物的那些百分比。
此外，根据本发明的用于畜牧业用途的组合物具有受控的化学和物理性质并且耐受机械结构降解。
根据以下一些实施方案的详述，根据本发明的抗瘤胃组合物及其生产方法的这些和其它优点对于本领域技术人员将是明显的。
根据本发明的抗瘤胃组合物为微颗粒的形式，其中每一个微颗粒包括核心和一个或多个包覆层。
所述核心含有一种或多种生理活性成分或物质(通常为固体形式)和基质。
以非降解形式施用至动物的任何物质原则上可以包含在根据本发明的组合物的微颗粒的核心中。如已知的，包含在微颗粒的核心中的生理活性物质可以选自由以下各项组成的组：氨基酸，维生素，酶，营养物如蛋白质和糖类，益生菌微生物，益生元食品，矿物盐，诸如乳酸、富马酸、山梨酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、丁酸和丙酸的酸的混合物，胆碱和胆碱衍生物如氯化胆碱、重酒石酸胆碱、柠檬酸脱氢胆碱、重碳酸胆碱、硫酸胆碱和氢氧化胆碱。这些生理活性物质可以单独使用或以不同重量比混合在一起。
在一个优选实施方案中，生理活性物质选自：甲硫氨酸，胆碱，氯化胆碱，赖氨酸，赖氨酸盐酸盐，赖氨酸硫酸盐，维生素C及其衍生物，维生素A及其衍生物，维生素E及其衍生物，维生素D3及其衍生物，维生素B1及其衍生物，维生素B2及其衍生物，维生素B6及其衍生物，维生素B12，维生素H，维生素PP及其衍生物，以及包括乳酸、富马酸、山梨酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸、丁酸和丙酸的酸的混合物。
与生理活性物质混合以获得均匀的非均相混合物的所述基质包含选自具有结合作用的物质以及惰性物质中的至少一种。
在基质中使用的具有结合作用的物质典型地是植物或合成来源的无毒物质如橡胶、纤维素及其衍生物、酰胺及衍生物、蜡及衍生物以及脂肪和衍生物。
有利地，使用植物蜡如巴西棕榈蜡、米蜡、微晶蜡、脂肪及它们的衍生物。在一个优选的实施方案中，粘合剂是米蜡和微晶蜡的组合，其重量比为1:3至3:1；有利地为1:1。
在一个备选实施方案中，粘合剂是米蜡和脂肪酸衍生物的组合，其重量比为1:3至3:1；有利地为1:1。作为脂肪酸的衍生物，可以使用盐如锌、镁或钙盐。
用于形成基质的惰性成分是滑动物质，并且通常属于硅酸盐类别，特别是疏水性硅酸盐如胶体二氧化硅、合成无定形二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅酸铝钠、硅酸钙、滑石、高岭土、疏水性合成沸石。
根据本发明的组合物的核心中的结合物质和惰性物质的总重量优选地为核心总重量的1％至70％。更优选地，具有结合和惰性作用的物质的总量为总核心重量的10重量％至30重量％，甚至更优选地为12重量％至17重量％。
根据本发明，核心包含至少一种崩解剂。根据本发明，除了结合剂(粘合剂，binding agent)，还存在崩解剂。换句话说，将用作崩解剂的物质以增加破裂功能的量加入至核心。
这种崩解剂以按重量计优选地为核心总重量的1.5％至6.5％的量存在于根据本发明的组合物的核心中。更优选地，崩解剂(剂)量在核心总重量的按重量计1.75％-5.75％的范围内，并且甚至更优选地，崩解剂物质按重量计的量为核心总重量的2％至5％。
在本发明的上下文中，术语崩解剂表示能够在瘤胃后水性环境的存在下改变其自身状态或作用并且一旦其与水性介质相互作用就引起核心的快速崩解的物质。这些作用例如是核心物质改善的溶解性，和/或帮助核心破裂或破坏的泡腾作用。换句话说，由于崩解剂的作用，活性成分因此可以具有改善的瘤胃后消化率。破裂功能可以通过能够召回瘤胃后环境中的水并引起核心崩解的物质实现。
事实上，已令人惊讶地发现，一旦组合物与瘤胃后环境接触，所述崩解剂就提高生理活性物质的释放。
适用于这种目的的崩解剂物质是乳化剂、增稠剂、泡腾混合物、多糖和甲基丙烯酸酯聚合物。
优选地，可以在根据本发明组合物的核心中并且以上述量使用的崩解剂化合物选自以下的组：干燥形式的酰胺；植物卵磷脂，如大豆卵磷脂或向日葵卵磷脂，或者它们的组合；乙氧基化油；脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯；干燥形式的琼脂-琼脂；能够产生二氧化碳，如由至少一种碱金属或铵的碳酸氢盐和至少一种多元羧酸如柠檬酸或酒石酸形成的二氧化碳的泡腾混合物，如柠檬酸和碳酸氢钠的组合；干燥形式的纤维素和/或之前未润湿的纤维素；和甲基丙烯酸酯聚合物，或者它们的组合。关于干燥形式的纤维素，应该注意的是，当它与瘤胃后水性环境接触时，它倾向于吸收水分、溶胀并因此促进含有活性成分的核心的崩解。
甚至更优选地，崩解剂仅包括大豆卵磷脂，其作为乳化剂具有朝向核心内侧召回水的功能并增强活性成分与水的接触，有利于活性成分的增溶溶解。
可选地，崩解剂包括柠檬酸和碳酸氢钠的组合：它们是具有溶胀核心的功能的泡腾混合物。混合物中柠檬酸和碳酸氢钠各自的百分比前者在30％-70％而后者在70％-30％的范围内，并且更优选50％-50％。
在另一个实施方案中，崩解剂包括大豆卵磷脂和柠檬酸/碳酸氢钠的组合：将上述两种功能组合，即卵磷脂向内部拖拽水，有利于增溶溶解，同时有利于泡腾酸/碱反应。
混合物中大豆卵磷脂、柠檬酸和碳酸氢钠的各自百分比分别在30％-60％、20％-40％和20％-40％的范围内，并且更优选地为40％(卵磷脂)、30％(柠檬酸)和30％(碳酸氢钠)。
优选地，崩解剂仅包括向日葵卵磷脂。
优选地，崩解剂包括羧甲基纤维素(CMC)：干燥插入-之前未润湿-因为如果在核心生产期间崩解剂被润湿，则崩解剂将无法发挥在瘤胃后阶段所需的崩解功能。
优选地，崩解剂包括干燥插入的具有与CMC类似功能的玉米淀粉。
优选地，崩解剂包括乙氧基化蓖麻油，具有与大豆卵磷脂类似的功能。
优选地，崩解剂包括棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和/或硬脂酸或者它们的组合；也就是说，它们是单一脂肪酸类，是可消化的并且倾向于比核心中使用的粘合剂更容易被消化，并且因此倾向于使得含有它们的核心更加可消化。
优选地，崩解剂包括琼脂琼脂-阿拉伯树胶，将它们以干燥形式插入以使它们在湿润时溶胀。此外，以与上述脂肪酸相同的方式，它们比米蜡和用作挤出粘合剂的经典植物蜡更易消化，因此它们倾向于更容易被消化，并且因此倾向于使得含有它们的核心更加可消化。
优选地，崩解剂包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)：pH依赖性聚合物，在酸性(胃的)pH的情况下溶解，而在弱酸性pH(5)至弱碱性pH(8)之间保持固态：该范围包括在健康动物的瘤胃中存在的pH值的范围。因此，如果被胃溶液润湿，PMMA会溶解，但如果被瘤胃溶液润湿则不会溶解。
根据本发明的组合物的微颗粒包括至少一个核心包覆层。优选地，它们包括至少两个包覆层。因此外部包覆层包括至少由形成防水膜的物质组成的第一层(其在瘤胃环境条件下稳定至少8小时)和至少用于保护免于机械磨损和冲击、耐受75℃至90℃的温度的第二保护层。
根据本发明的一个实施方案，可以制成组合物的微颗粒，其中第一和第二层重复地沉积以形成包括三个、四个或更多个包覆层的覆盖层(covering)。
此外，根据本发明的组合物的微颗粒可以包括另外的包覆层，其具有与对于所述第一和第二层所指明的组成不同的组成。
事实上，已经发现，第一和第二层的这种重复和交替布置，和/或具有不同配方的其它层的涂布，允许调节微颗粒的透水性，使得微颗粒在穿越瘤胃道所需的时间段内保持防水。这个时间段可以根据微粒的大小、它们的比重和浮力(即它们放置在其中瘤胃内容物被细分的层内)而变化，但通常在7-8小时的范围内。相反，微颗粒在瘤胃后消化道的区域内消耗的时间通常可以在另外的24小时内量化。
根据本发明的组合物的微颗粒有利地在反刍动物的消化环境中浸泡的前10至12小时是不可渗透的，并且随后它们对外部环境变得越来越可渗透。
所述核心的第一包覆层由一种或多种具有疏水性质的生理学上可接受的物质组成。
形成所述第一层的疏水性物质选自由以下各项组成的组：脂肪，脂肪酸，氢化油，脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯，脂肪酸的盐如硬脂酸锌、硬脂酸镁或硬脂酸钙，脂肪酸的酯和脂肪醇以及它们的混合物。
这些疏水性物质优选地选自：月桂酸，硬脂酸，棕榈酸，硬脂(stearin)，氢化大豆油，氢化菜籽油，氢化棉籽油，氢化棕榈油，氢化亚麻籽油，甘油基单硬脂酸钠，甘油基二硬脂酸钠，甘油基三硬脂酸钠，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂醇，十六烷基硬脂醇。
有利地，疏水性物质选自氢化棕榈油和/或氢化菜籽油。
布置在所述第一层外侧的第二层包含至少一种具有疏水性质的第二生理学上可接受的物质或物质的混合物。所述第二疏水物质或物质混合物耐受机械应力并且在高达80℃的温度下保持其化学-物理性质不变。
在所述第二层中包含的所述第二疏水性物质选自由以下各项组成的组：微晶蜡，石蜡，植物蜡和食用合成蜡。有利地，所述第二疏水性物质选自由以下各项组成的组：米蜡，巴西棕榈蜡和/或微晶蜡。
有利地，根据本发明的一个实施方案，至少一个包覆层还包含污染物质，污染物质是改变所述包覆层在没有污染物质存在时将具有的特性的物质。优选地，污染物选自由乳化物质如植物卵磷脂、乙氧基化油和藻酸盐组成的组，和/或选自脂肪酸的组和/或选自甲基丙烯酸酯共聚物的组。作为包覆层或多个包覆层中的乳化物质，可以有利地使用大豆或向日葵卵磷脂、乙氧基化蓖麻油、碱金属藻酸盐和藻酸镁。优选地，乳化物质占包覆层重量的0.1重量％至6重量％。
作为包覆层或多个包覆层中污染的脂肪酸，可以有利地使用棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸或其组合。优选地，包含的脂肪酸或其组合占包覆层重量的1重量％至40重量％。特别地，它们是单一脂肪酸类，比用作包覆层的氢化蜡和甘油三酯是更可消化得多，因此它们倾向于更容易被消化并相应地随着时间的推移在包覆层结构中产生微通道(损伤)，允许水逐渐进入。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)可以有利地用作污染包覆层或多个包覆层的甲基丙烯酸酯共聚物。
优选地，乳化物质包括大豆或向日葵卵磷脂。这些物质具有使水缓慢地进入包覆层的功能。
在一个实施方案中，乳化物质包括乙氧基化蓖麻油。
在一个实施方案中，乳化物质包括藻酸钠或藻酸镁。这种物质比蜡和甘油三酯是更可消化的，并且倾向于更容易被消化并相应地随着时间的推移倾向于在包覆层的结构中产生微通道(损伤)，允许水逐渐进入。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括棕榈酸，其倾向于容易被消化，并且作为结果，随着时间的推移倾向于在包覆层的结构中产生微通道(损伤)，允许水逐渐进入。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括油酸。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括亚油酸。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括亚麻酸。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括硬脂酸。
在一个实施方案中，污染脂肪酸包括上述脂肪酸的组合。
在一个实施方案中，污染物包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)：pH-依赖性聚合物，PMMA在酸性(胃的)pH下可溶，而在弱酸性pH(5)至弱碱性pH(8)保持为固态：这个范围包括在健康动物的瘤胃中存在的pH值。因此，如果PMMA被胃液润湿，则PMMA溶解，但如果PMMA被瘤胃液润湿则不溶解。
在本公开内容的一种优选形式或多种优选形式中，根据本公开内容的抗瘤胃组合物包括如上所定义的核心中的崩解剂和如上所定义的包覆层中的污染物的任意组合。因此，与没有这种组合的产品相比，这种组合允许获得改善的瘤胃后消化率；由于核心中的崩解剂和包覆层中的污染剂之间的协同作用，向活性成分赋予所述改善的瘤胃后消化率。
根据本发明的一个优选实施方案，微颗粒包括至少两个包覆层，其中每一个包覆层为以上定义的实施方案的任一个或其组合。每一个包覆层包含的污染物的量为包覆层重量的0.01重量％至40重量％。
在每一个微颗粒中，包覆层的总重量为微颗粒重量的10％至50％，更优选地包覆层的总重量为微颗粒重量的15％至40％。
本发明还涉及一种用于制备上述微颗粒组合物的方法。
所述方法包括混合形成核心的物质，即生理活性物质、基质物质和崩解剂物质的阶段，其在配备有混合、切割、加热和冷却的容器中进行。进行混合直至获得均相混合物。
在具有高微粒度法的生理活性物质的情况下，可能需要初步的微粉化处理。如上所强调的，核心可以包含一种或多种生理活性物质，并且所得的混合物必须足够坚固以使核心在随后的处理步骤期间，特别是在涂覆操作期间保持完整。
根据本发明的用于制备微颗粒的组合物的方法包括随后将由此获得的混合物挤出的步骤。
所获得的混合物在挤出机中挤出以获得所需形状和尺寸的微颗粒。
本领域技术人员已知的，挤出机有利地是双螺杆挤出机，其设置有进料和混合，以及设置有允许基于所进行的处理施加温度梯度的加热和冷却装置的区段(sector)。挤出机的头部配备有可加热和/或可冷却的模头并设置有多个具有预定直径的出口孔。
在模头的外部，组合物经过利用具有可变速度的切割机的切割，这允许调节微颗粒核心的长度。
由此获得的核心经过冷却和筛分以除去不需要尺寸的粉末和废物。
此时，核心可以经过涂覆步骤。
在本发明的一个可选实施方案中，在涂覆步骤之前，使冷却和筛分后得到的核心经过滚圆操作或经过另一种处理以改变其形状。滚圆操作可以利用旋转圆盘滚圆机、吹入空气和佐剂如软化剂、增稠剂和聚集剂进行。
与圆柱形形状相比，球形形状具有更好的紧凑性、光滑度、可涂覆性和可混合性的优点。
实际上，根据本发明，已经发现球形形状允许获得更好的包覆层均匀性，这允许包覆层对相同厚度的涂布保护层的更有效的保护作用。
可选地，可以通过以下技术获得根据本发明的抗瘤胃组合物的核心：
-干和/或湿组合物，其中将生理活性物质与基质物质混合直至形成不规则的微颗粒；
-与基质物质一起压缩；
-滴落：其中将生理活性物质分散在蜡或熔融蜡中，形成滴入到冷却液中的混合物；
-喷雾-冷却：其中将生理活性物质分散在熔融基质中并在冷却塔中喷雾；
-凝聚：其中将生理活性物质在具有基质的溶液中熔融，然后注入到水和硬化剂(例如CaCl2)的溶液中。然后，将由此获得的球粒干燥并潜在地涂覆。
根据本发明的一个实施方案，抗瘤胃组合物的微颗粒的核心具有圆柱形形状，其高度为0.5mm至2mm。根据一个可选实施方案，抗瘤胃组合物的微颗粒的核心具有基本上球形形状，其直径为0.5mm至2mm。
随后，使由此获得的核心经过涂覆步骤。可以通过本领域技术人员已知的涂覆技术在盘中涂布包覆层。可选地，可以使用流化床涂覆技术，例如顶部喷涂流化床、底部喷涂流化床或切向喷涂流化床；或者使用单一组分或多个组分的混合物的喷涂技术，或干法涂覆技术。
参考以下实施例，根据以下对其实施例的详细和非限制性描述，根据本发明的其它优点和特征对本领域技术人员将是明显的。
实施例
对于以下实施例，使用以下分析和检查工具：
·在每一个单一生产步骤结束时布置的筛子，用于微颗粒尺寸线检查；
·用于目视检查的显微镜；
·用于耐热性检查的熔点计；
·用于硬度和机械阻力检查的针入度计；
·用于定量测定活性成分(浓度)的自动滴定器或HPLC；
·用于测定瘤胃旁路的程度的药物溶解器。使用的实验条件为39℃、15rpm，在约6.8的"瘤胃"pH的溶液中存在8小时。
·DaisyII ANKOM：商业上可获得的实验室人工瘤胃，用于测定瘤胃旁路的程度。使用的实验条件为39℃，在瘤胃条件下存在8小时，在"瘤胃"pH下的缓冲溶液中插入"瘤胃接种物"并根据本领域技术人员已知的通用程序(university procedure)重新形成瘤胃厌氧生活。通常在品质控制阶段测试的pH值为6.8。用于测定瘤胃后消化率的程度的药物溶解器。使用的实验条件遵循本领域专家称为"Boisen测试"的程序，并且特别地，它们为：
-39℃，30rpm，2h，具有"胃"pH(2.0)+胃蛋白酶接种物的缓冲溶液。
-39℃，30rpm，4h，具有"肠"pH(6.8)+胰酶接种物的缓冲溶液。
-39℃，30rpm，18h，具有"肠"pH(6.8)+脂肪酶和胆汁提取物接种物的缓冲溶液。
实施例1–含有氯化胆碱的微颗粒的制备
实施例1.1
将纯度为99％的425kg的氯化胆碱与10kg的喷雾米蜡、15kg的硬脂酸锌、10kg的大豆卵磷脂和40kg的二氧化硅混合。将混合物利用具有处于不同温度梯度的区段的挤出机根据以下程序挤出：
区段1区段2区段3区段4区段5区段6
85℃ 85℃ 50℃ 50℃ 45℃ 65℃
由此获得的核心具有浓度为85％的氯化胆碱。随后将核心在盘中进行涂覆。
利用120kg的包覆混合物涂覆400kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-65重量％的氢化棕榈油；
-32重量％的棕榈酸；
-3重量％的大豆卵磷脂。
然后利用40kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-50重量％的氢化棕榈油；
-50重量％的米蜡。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为60重量％的氯化胆碱。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。对于Boisen方法的完整描述，参考出版物S.Boisen,J.A.Fernàndez“Prediction of total tract digestibility of energy feedstuffs and pig dietsby in vitro analyses(通过体外分析预测能量饲料和猪饮食的总消化率)”Animal FeedScience Technology 68,277-286,1997。
体外结果在表1中显示。
表1
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
1 59.4 80.3 89.3 71.7
实施例1.2
将纯度为99％的425kg的氯化胆碱与10kg的喷雾米蜡、15kg的硬脂酸锌、10kg的大豆卵磷脂、5kg的柠檬酸、5kg的碳酸氢钠和30kg的二氧化硅混合。将混合物利用具有处于不同温度梯度的区段的挤出机根据以下程序挤出：
区段1区段2区段3区段4区段5区段6
70℃ 75℃ 80℃ 80℃ 80℃ 85℃
由此获得的核心具有浓度为85％的氯化胆碱。随后将核心在盘中进行涂覆。
利用100kg的包覆混合物涂覆400kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-75重量％的氢化棕榈油；
-23重量％的棕榈酸；
-2重量％的乙氧基化蓖麻油。
然后利用60kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-50重量％的氢化菜籽油；
-45重量％的巴西棕榈蜡；
-5重量％的聚甲基丙烯酸甲酯。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为60重量％的氯化胆碱。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。对于Boisen方法的完整描述，参考出版物S.Boisen,J.A.Fernàndez“Prediction of total tract digestibility of energy feedstuffs and pig dietsby in vitro analyses(通过体外分析预测能量饲料和猪饮食的总消化率)”Animal FeedScience Technology 68,277-286,1997。
体外结果在表2中显示。
表2
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
2 59.7 78.2 92 71.9
实施例1.3
将利用实施例1.2的程序获得的挤出核心利用75％氯化胆碱水溶液作为用于滚圆的佐剂进行滚圆，随后将它们在盘中进行涂覆。
利用125kg的包覆混合物涂覆400kg的球形微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-72重量％的氢化棕榈油；
-25重量％的棕榈酸；
-3重量％的乙氧基化蓖麻油。
然后利用20kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-50重量％的氢化棕榈油；
-50重量％的米蜡。
最后，形成20kg的含有100％的聚甲基丙烯酸甲酯的第三包覆层。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为60重量％的氯化胆碱。
体外结果在表3中显示。
表3
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
3 61.4 86.4 85.0 73.4
实施例2–含有赖氨酸HCl的微颗粒的制备
实施例2.1
将400kg的微粉化赖氨酸盐酸盐与60kg的粒化米蜡、48kg的粉状粉末和12kg的大豆卵磷脂混合。将混合物利用具有处于不同温度梯度的区段的挤出机根据以下程序挤出：
区段1区段2区段3区段4区段5区段6
85℃ 65℃ 50℃ 50℃ 50℃ 50℃
由此获得的核心具有浓度为75％的赖氨酸盐酸盐。随后将核心在盘中进行涂覆。
利用100kg的包覆混合物涂覆350kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-95重量％的氢化棕榈油；
-5重量％的向日葵卵磷脂。
然后利用75kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-50重量％的氢化菜籽油；
-48重量％的巴西棕榈蜡；
-2重量％的向日葵卵磷脂。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为50重量％的赖氨酸盐酸盐。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。对于Boisen方法的完整描述，参考出版物S.Boisen,J.A.Fernàndez“Prediction of total tract digestibility of energy feedstuffs and pig dietsby in vitro analyses(通过体外分析预测能量饲料和猪饮食的总消化率)”Animal FeedScience Technology 68,277-286,1997。
体外结果在表4中显示。
表4
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
4 50.2 73.4 86 63.1
实施例2.2
将324kg的微粉化赖氨酸盐酸盐与64kg的米蜡喷雾和12kg的大豆卵磷脂混合。将混合物利用具有处于不同温度梯度的区段的挤出机根据以下程序挤出：
区段1区段2区段3区段4区段5区段6
85℃ 85℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃
由此获得的核心具有浓度为80％的赖氨酸盐酸盐。利用在水中的50％赖氨酸盐酸盐溶液作为滚圆佐剂将核心进行滚圆，并且随后在盘中进行涂覆。
利用90kg的包覆混合物涂覆350kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-75重量％的氢化棕榈油；
-23重量％的棕榈酸；
-2重量％的乙氧基化蓖麻油。
然后利用50kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-48重量％的氢化菜籽油；
-52重量％的米蜡；
-2重量％的向日葵卵磷脂。
然后利用40kg的与第一层包覆混合物相同的包覆混合物涂覆被第二层包覆的微颗粒来形成第三包覆层。
然后利用30kg的与第二层包覆混合物相同的包覆混合物涂覆被第三层包覆的微颗粒来形成第四包覆层。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有的浓度为50重量％的赖氨酸盐酸盐。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。对于Boisen方法的完整描述，参考出版物S.Boisen,J.A.Fernàndez“Prediction of total tract digestibility of energy feedstuffs and pig dietsby in vitro analyses(通过体外分析预测能量饲料和猪饮食的总消化率)”Animal FeedScience Technology 68,277-286,1997。
体外结果在表5中显示。
表5
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
5 49.5 78 91 71
实施例3–含有DL-甲硫氨酸的微颗粒的制备
实施例3.1
将430kg的DL-甲硫氨酸与30kg的米蜡喷雾、25kg的氢化棕榈油、5kg的二氧化硅、5kg的柠檬酸和5kg的碳酸氢钠混合。将混合物利用具有处于不同温度梯度的区段的挤出机根据以下程序挤出：
区段1 区段2 区段3 区段4 区段5 区段6
85℃ 45℃ 40℃ 40℃ 35℃ 60℃
由此获得的核心具有浓度为85％DL-甲硫氨酸。随后将核心在盘中进行涂覆。
利用40kg的包覆混合物涂覆400kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-70重量％的氢化菜籽油；
-30重量％的亚麻酸。
然后利用35kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-35重量％的氢化棕榈油；
-65重量％的巴西棕榈蜡。
然后利用10kg的与第一层包覆混合物相同的包覆混合物涂覆被第二层包覆的微颗粒来形成第三包覆层。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为70重量％的DL-甲硫氨酸。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。体外结果在表6中显示。
表6
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
6 69.3 82.3 75.0 61.7
实施例3.2
将遵循在之前实施例的第一部分中描述的相同程序获得的另外400kg的挤出颗粒利用3个包覆层在盘中进行涂覆。
利用35kg的包覆混合物涂覆400kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-82重量％的氢化棕榈油；
-18重量％的亚麻酸。
然后利用35kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-52重量％的氢化菜籽油；
-45重量％的巴西棕榈蜡；
-3重量％的向日葵卵磷脂。
然后利用15kg的包覆混合物涂覆被第二层包覆的微颗粒来形成第三包覆层，所述包覆混合物包含：
-50重量％的氢化棕榈油；
-49重量％的米蜡；
-1％的乙氧基化蓖麻油。
所有上述百分比是基于覆盖层的总重量按重量计的百分比。
相对于微颗粒的总重量，由此获得的微颗粒具有浓度为70重量％的DL-甲硫氨酸。
然后，使微颗粒经过利用Boisen方法对瘤胃旁路的程度、瘤胃后消化率和总生物利用度的评价。体外结果在表7中显示。
表7
样品 含量(％) 瘤胃旁路的程度(*) 消化率(**) 生物利用度(**)
7 69.2 78.8 90 70.9
实施例4–含有L-赖氨酸、烟酸和DL-甲硫氨酸的微颗粒的制备
实施例4.1
将180kg的99％氯化胆碱与240kg的99％L-赖氨酸盐酸盐、65kg的烟酸(维生素PP)和145kg的D,L-甲硫氨酸混合。加入20kg的柠檬酸、20kg的碳酸氢钠、5kg的向日葵卵磷脂和225kg的米蜡喷雾。将混合物挤出。
由此获得的核心具有浓度为20％的氯化胆碱、26.7％的L-赖氨酸盐酸盐、7.2％的烟酸、16.1％的D,L-甲硫氨酸。
将核心在盘中进行涂覆。
利用200kg的包覆混合物涂覆400kg的微颗粒来形成第一包覆层，所述包覆混合物包含：
-66重量％的氢化菜籽油；
-34重量％的棕榈酸。
然后利用100kg的包覆混合物涂覆被第一层包覆的微颗粒来形成第二包覆层，所述包覆混合物包含：
-48重量％的氢化棕榈油；
-50重量％的米蜡；
-2重量％的大豆卵磷脂。
实施例5
利用以上提及的分析方法(药物溶解器)，进行体外试验以测定氯化胆碱的旁路程度和生物利用度：
-产品A，由纯度为99％的氯化胆碱组成；
-产品B，由借助于喷雾-冷却技术获得的微囊化氯化胆碱颗粒组成，相对于颗粒的总重量含有25重量％的氯化胆碱；
-产品C，由根据专利EP1791532的实施例4获得的微颗粒组成，相对于颗粒的总重量含有50重量％的氯化胆碱；
-产品D，由根据上述实施例1.3获得的微颗粒组成。
试验结果在以下表8和9中示出。
表8示出了考虑理论施用200g的产品获得的结果。
表8
表9示出了利用理论施用100g的氯化胆碱获得的结果。
表9
实施例6
利用以上提及的分析方法(药物溶解器)，进行体外试验以测定氯化胆碱的旁路程度和生物利用度：
-产品A，由纯度为99％的氯化胆碱组成；
-产品B，由借助于喷雾-冷却技术获得的微囊化氯化胆碱颗粒组成，相对于颗粒的总重量含有25重量％的氯化胆碱
-产品C，由根据专利EP1791532的实施例4获得的微颗粒组成，相对于颗粒的总重量含有50重量％的氯化胆碱；
-产品D，由根据上述实施例1.3获得的微颗粒组成；
-产品E，由根据实施例1.3的挤出形式获得但用没有污染物的包覆层涂覆的微颗粒组成；
-产品F，由根据实施例1.3的挤出形式获得的微颗粒组成，其中崩解剂的部分被米蜡喷雾(粘合剂)替代，但包覆层用相比于实施例1.3两倍量的污染物"污染"。
试验的结果在以下表10和11示出。这些表示出了仅仅存在崩解剂有效使得胆碱在瘤胃后阶段中是生物可利用的。
表10示出了考虑理论施用200g的产品获得的结果。
表10
表11示出了考虑理论施用100g的氯化胆碱获得的结果。
表11

Claims (27)

1.一种微颗粒形式的抗瘤胃组合物，每一个微颗粒含有：
i)核心，所述核心包含：
a)一种或多种选自由以下各项组成的组中的生理活性物质：氨基酸，维生素，酶，蛋白质，糖类，益生菌微生物，益生元食品，矿物盐，胆碱，胆碱衍生物和有机酸；和
b)包含选自由以下各项组成的组中的物质的基质：结合物质，惰性物质和挤出助剂；和
ii)至少一个核心包覆层；
其特征在于，每一个所述核心还包含至少一种按重量计1.5％至6.5％的量的崩解剂。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂是这样的物质，其在瘤胃后水性环境的存在下改变其自身状态或构型，并且在这种改变之后，容易确定所述核心的崩解作用，或者其中所述崩解剂容易在瘤胃后水性环境中吸附或召回水以有利于所述核心的崩解。
3.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂选自由以下各项组成的组：乳化剂，增稠剂，泡腾混合物，多糖和甲基丙烯酸酯聚合物。
4.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂选自由以下各项组成的组：干燥形式的酰胺；植物卵磷脂，乙氧基化油，脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯，干燥形式的琼脂-琼脂或阿拉伯橡胶，包含碱金属的二氧化碳或铵的二氧化碳和多元羧酸的泡腾混合物，干燥形式的纤维素，甲基丙烯酸酯聚合物或者它们的组合。
5.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，相对于所述核心重量，所述崩解剂按重量计的量为1.75％至5.75％，并且更优选地为2％至5％。
6.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述崩解剂包含选自包括以下各项的组中的物质：大豆卵磷脂，柠檬酸和碳酸氢钠的组合；大豆卵磷脂与柠檬酸和碳酸氢钠的组合；向日葵卵磷脂；干燥形式的羧甲基纤维素(CMC)；干燥形式的玉米淀粉；乙氧基化蓖麻油；棕榈酸，油酸，亚油酸，亚麻酸和/或硬脂酸；干燥形式的琼脂-琼脂或阿拉伯树胶；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或者它们的组合。
7.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括大豆卵磷脂。
8.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括柠檬酸和碳酸氢钠的组合。
9.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括大豆卵磷脂与柠檬酸和碳酸氢钠的组合。
10.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括向日葵卵磷脂。
11.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括干燥形式的羧甲基纤维素(CMC)。
12.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括干燥形式的玉米淀粉。
13.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括乙氧基化蓖麻油。
14.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和/或硬脂酸或者它们的组合。
15.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括干燥形式的琼脂-琼脂或阿拉伯树胶。
16.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其中所述崩解剂包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
17.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述核心具有高度为0.5mm至2mm的圆柱形形状或直径为0.5mm至2mm的球形形状。
18.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其包括至少一个包覆层，其中，在每一个微颗粒中，各所述包覆层的总重量为所述微颗粒重量的10％至70％。
19.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其包括至少一个核心包覆层，其中所述包覆层包含至少一种污染物质，所述污染物质选自由植物卵磷脂、乙氧基化油或藻酸盐组成的乳化物质的组和/或选自由脂肪酸组成的组和/或选自由甲基丙烯酸酯聚合物组成的组。
20.根据前述任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述乳化物质选自由以下各项组成的组：大豆或向日葵卵磷脂，乙氧基化蓖麻油，碱金属藻酸盐和藻酸镁或者它们的组合。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述污染脂肪酸选自由以下各项组成的组：棕榈酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，硬脂酸或者它们的组合。
22.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其包括至少两个核心包覆层，其中每一个包覆层包含至少一种污染物质，所述污染物质选自由植物卵磷脂、乙氧基化油或藻酸盐组成的乳化物质的组和/或选自由脂肪酸组成的组和/或选自由甲基丙烯酸酯聚合物组成的组。
23.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述两个包覆层具有所述污染物质的不同组成。
24.根据在前权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包含：
-至少一个包覆层，包含一种或多种选自由以下各项组成的组中的疏水性物质：脂肪，脂肪酸，氢化油，脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯，脂肪酸的酯和脂肪醇；和
-至少一个包覆层，包含一种或多种选自由以下各项组成的组中的疏水性物质：微晶蜡，石蜡，植物蜡和合成食用蜡。
25.一种用于制备根据在前权利要求中任一项所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
-挤出一种或多种选自由以下各项组成的组中的生理活性物质的混合物：氨基酸，维生素，酶，蛋白质，糖类，益生菌微生物，益生元食品，矿物盐，胆碱，胆碱衍生物和有机酸；结合物质，惰性物质和挤出助剂以及崩解剂；
-任选地使所述微颗粒经过滚圆；
-形成一个或多个包覆层。
26.一种用于动物饲料的预混合物，所述预混合物包含根据权利要求1至24中任一项所述的组合物。
27.一种饲料，所述饲料包含根据权利要求26所述的预混合物。
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