CN110563654B - 一种基于组氨酸的ahl结构类似物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于组氨酸的AHL结构类似物及其制备方法，属于生物医药领域。主要技术方案如下：一种基于组氨酸的AHL结构类似物的化学结构式如下：
Figure DDA0002222443070000011
其中：n为1‑13之间的任意整数。本发明提供的基于组氨酸AHL结构类似物，具有制备方法简便，反应条件温和，纯化方法简单，产率高等优点。该结构类似物对粘质沙雷氏菌具有明显的抑菌能力。

Description

一种基于组氨酸的AHL结构类似物及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种基于组氨酸的AHL结构类似物及其制备方法。
背景技术
细菌的群体感应(Quorum sensing,QS)是细菌细胞之间信息传递的特殊方法。细菌利用信号分子在细胞间的扩散来感知自身和周围环境中其它细菌的数量变化，当信号分子的浓度达到一定阈值时就可启动菌体中相关基因的表达，调控相关的生物学功能，如，毒力因子的产生、胞外多糖的合成、生物被膜的形成等。细菌的耐药性已成为日益严峻的全球公共卫生问题。广谱抗生素的不当使用及滥用导致了病原菌耐药性的泛滥，其结果已使目前抗菌药物的效能大为降低。因此，寻找新型抗菌药物、建立新型抗菌治疗模式已经成为生物医学领域的紧迫课题。
研究表明，抑制细菌QS系统可有效减弱病原菌的生物致病性，由于这一过程并不将细菌直接杀死，因而不会使细菌产生生存压力、避免细菌对其产生耐药性。群体感应抑制剂(Quorum sensing inhibitors,QSIs)有望成为控制细菌感染和耐药性产生的有力武器。
Figure BDA0002222443050000011
AHLs结构通式
酰基高丝氨酸内酯(Acyl-homoserine Lactones，AHLs)介导的革兰氏阴性菌QS系统是细菌QS系统的主要类型之一，最早发现于海洋发光细菌费氏弧菌。在自然环境中，由于不同细菌中LuxR蛋白具有特殊的AHL酰基结合框，每种细菌都能对其自身的信号分子进行识别、监控并作出反应。LuxR/I型QS系统在革兰氏阴性细菌中广泛存在，其中包括很多重要的人类致病菌。例如，铜绿假单胞菌中的LasR/I系统与RhlR/I系统、假结核耶尔森氏菌中的YtbR/I系统、紫色杆菌中的CviR/I系统等，均与费氏弧菌有着相似的作用方式。因此，发现新型QSIs用于对抗革兰氏阴性细菌感染、解决细菌耐药性问题具有重要的现实意义。
希夫碱类化合物是具有亚氨基(>C＝N-)的一类化合物，它是由含活泼羰基的化合物和胺、醇胺等发生缩合反应所形成的一类化合物。希夫碱化合物自1864年第一次合成以来就备受关注，主要是由于希夫碱化合物中的亚氨基赋予希夫碱一些特殊的性质。目前希夫碱及其配合物主要应用于医药方面，作为抗菌剂、抑制剂、抗肿瘤药剂等。希夫碱反应条件温和，制备方法简单，合成效率较高，适于大规模合成，进而从中筛选相应的抑制剂。
发明内容
本发明以组氨酸为结构基础，将其与一系列具有不同碳链长度的脂肪醛进行缩合，生成具有亚氨基的AHL结构类似物，该类化合物对革兰氏阴性细菌表现出优异的抑制能力。本发明为开发革兰氏阴性细菌群体感应系统抑制剂提供理论支持。
本发明的技术方案如下：一种基于组氨酸的AHL结构类似物，化学结构式如下：
Figure BDA0002222443050000031
其中，n为1-13之间的任意整数。
本发明同时请求保护所述的基于组氨酸的AHL结构类似物的制备方法，组氨酸与不同链长的脂肪醛在氮气保护条件下，在混有碱性物质的溶剂中，50～90℃反应3-8小时生成基于组氨酸的AHL结构类似物，反应过程如下：
Figure BDA0002222443050000032
其中：1为碱性物质，2为溶剂。
进一步的，所述的碱性物质为无机碱。
进一步的，所述的无机碱为氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸钠，磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，所述的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷或乙醚。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供的基于组氨酸AHL结构类似物的制备方法简便易行，具有反应条件温和，纯化方法简单，产率高等优点。
(2)本发明设计的基于组氨酸AHL结构类似物，与革兰氏阴性细菌群体感性信号分子AHLs的结构极为相似，都具有一个五元的芳香环，同时连接长链脂肪族尾部。其对粘质沙雷氏菌具有明显的抑菌能力。
附图说明
图1为正庚醛组氨酸席夫碱1H核磁谱图；
图2为正辛醛组氨酸席夫碱1H核磁谱图；
图3为癸醛组氨酸席夫碱1H核磁谱图；
图4为十二醛组氨酸席夫碱1H核磁谱图；
图5为5μmol/mL组氨酸席夫碱抑菌效果随时间变化关系图；
图6为2.5μmol/mL组氨酸席夫碱抑菌效果随时间变化关系图；
图7为1μmol/mL组氨酸席夫碱抑菌效果随时间变化关系图；
图8为0.5μmol/mL组氨酸席夫碱抑菌效果随时间变化关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，若无特殊说明，本发明所用原料均市售可得。
实施例1组氨酸正庚醛席夫碱(G-Z)的制备
在装有60mL无水乙醇的圆底烧瓶中，加入10mmol组氨酸和10mmol氢氧化钾，氮气保护下50℃搅拌溶解。将20mmol正庚醛溶于20mL无水甲醇，缓慢滴加到圆底烧瓶中，55℃搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去未反应的组氨酸。将滤液溶液减压蒸发(40℃)，得到浅黄色固体。将产物置于20mL离心管中，加入15mL丙酮，超声清洗10分钟，7000rpm/min离心3分钟，共清洗10次，得到浅黄色固体，真空干燥得到浅黄色固体，产率74.6％。
组氨酸正庚醛席夫碱的核磁数据如图1：1H NMR(400MHz，D2O)，δ7.72(d,J＝9.6Hz,1H)，7.63(d,J＝4.1Hz,1H)，6.97(s，1H)，3.60(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),3.51(dd,J＝11.3,4.4Hz,2H)3.09–2.95(m,2H),2.96–2.85(m,2H),1.53–1.14(m,6H),0.90(q,J＝7.8,6.9Hz,3H)ppm。
实施例2组氨酸正辛醛席夫碱(X-Z)的制备
在装有60mL无水乙醇的圆底烧瓶中，加入10mmol组氨酸和10mmol氢氧化钠，氮气保护下50℃搅拌溶解。将20mmol正辛醛溶于20mL无水乙醇，缓慢滴加到圆底烧瓶中，55℃搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去未反应的组氨酸。将滤液溶液减压蒸发(40℃)，得到浅黄色固体。将产物置于20mL离心管中，加入15mL丙酮，超声清洗10分钟，7000rpm/min离心3分钟，共清洗10次，得到浅黄色固体，真空干燥得到浅黄色固体，产率74.4％。
组氨酸正辛醛席夫碱的核磁数据如图2：1H NMR(400MHz，D2O)，δ7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.9Hz,1H),6.95(s,1H),3.57(s,1H),3.49(dd,J＝11.3,4.5Hz,2H),3.00(s,2H),2.93–2.85(m,2H),1.30(s,8H),0.89(s,3H)ppm。
实施例3组氨酸癸醛席夫碱(U-Z)的制备
在装有60mL无水乙醇的圆底烧瓶中，加入10mmol组氨酸和10mmol碳酸钠，氮气保护下50℃搅拌溶解。将20mmol癸醛溶于20mL无水乙醇，缓慢滴加到圆底烧瓶中，55℃搅拌8h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去未反应的组氨酸。将滤液溶液减压蒸发(40℃)，得到浅黄色固体。将产物置于20mL离心管中，加入15mL丙酮，超声清洗10分钟，7000rpm/min离心3分钟，共清洗10次，得到浅黄色固体，真空干燥得到浅黄色固体，产率64.9％。
组氨酸癸醛席夫碱的核磁数据如图3：1H NMR(400MHz，D2O)，δ7.70(s,1H),7.50(s,1H),6.95(s,1H),3.56(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),3.48(dd,J＝5.1Hz,1H),2.99(td,J＝16.3,15.6,6.2Hz,2H),2.86(dd,J＝14.8,7.7Hz,2H),1.45–1.13(m,12H),0.97–0.76(m,3H)ppm。
实施例4组氨酸十二醛席夫碱(S-Z)的制备
在装有60mL无水乙醇的圆底烧瓶中，加入10mmol组氨酸和10mmol碳酸钾，氮气保护下50℃搅拌溶解。将20mmol十二醛溶于20mL无水甲醇，缓慢滴加到圆底烧瓶中，90℃搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去未反应的组氨酸。将滤液溶液减压蒸发(40℃)，得到浅黄色固体。将产物置于20mL离心管中，加入15mL丙酮，超声清洗10分钟，7000rpm/min离心3分钟，共清洗10次，得到浅黄色固体，真空干燥得到浅黄色固体，产率65.2％。
组氨酸十二醛席夫碱的核磁数据如图4：1H NMR(400MHz，D2O)，δ7.70(s,1H),7.43(s,1H),6.96(s,1H),3.54(s,1H),3.46(s,1H),2.98(s,2H),2.87(s,2H),1.30(s,16H),0.89(s,3H)ppm。
实施例5基于组氨酸的AHL结构类似物对粘质沙雷氏菌的抑制
组氨酸脂肪醛席夫碱溶液的配制：在超净工作台中，以无菌水为溶剂，将组氨酸正庚醛席夫碱、组氨酸正辛醛席夫碱、组氨酸癸醛席夫碱、组氨酸十二醛席夫碱分别按照5μmol/mL、2.5μmol/mL、1μmol/mL和0.5μmol/mL的浓度配置成溶液。
LB培养基：胰蛋白胨10g，酵母粉5g，氯化钠10g加入去离子水定容至1升，120℃灭菌30min。
在超净工作台中，将四种不同浓度的组氨酸脂肪酸希夫碱分别加入灭菌96孔板的第1-8列(每个样品两列)，每孔50μL，随后向每孔中加入100μL含有粘质沙雷氏菌的LB液体培养基。第9列各孔加入无菌的LB液体培养基150μL；第10、11列各孔加入无菌水150μL；第12列各孔加入含粘质沙雷氏菌的LB液体培养基150μL。
将96孔板放入30℃摇床中恒温振荡培养12h后，每隔2h测其OD600nm值。
如图5-8结果显示，合成的AHL结构类似物组氨酸脂肪醛席夫碱对粘质沙雷氏菌的生长均有明显的抑制作用，其中组氨酸十二醛席夫碱的抑菌效果最好。
上述实施例只是用于对本发明的举例和说明，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围内。

Claims (4)

1.一种基于组氨酸的AHL结构类似物，其特征在于，化学结构式为：
Figure FDA0003752598330000011
2.如权利要求1所述的基于组氨酸的AHL结构类似物的制备方法，其特征在于，组氨酸与不同链长的脂肪醛在氮气保护条件下，在混有碱性物质的溶剂中，50～90℃反应3-8小时生成基于组氨酸的AHL结构类似物。
3.如权利要求2所述的基于组氨酸的AHL结构类似物的制备方法，其 特征在于，所述的碱性物质为无机碱。
4.如权利要求3所述的基于组氨酸的AHL结构类似物的制备方法，其 特征在于，所述的无机碱为氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸钠，磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，所述的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷或乙醚。
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