CN110551170A - 一种c-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 - Google Patents
一种c-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为原料，与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在‑78～0℃反应后升温至‑5～5℃，加酸溶液淬灭反应，反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析得到C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物。本发明的合成方法，步骤少，耗时短，收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学领域，具体地，涉及一种具有抗肿瘤活性、免疫抑制活性的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。
背景技术
天然产物一直是新型抗肿瘤药物结构的主要来源，但这些化合物往往存在较差的药代动力学性质，在临床上仅有为数不多的纯天然产物开发成为抗肿瘤药物。
中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)是常见的抗肿瘤药物研究对象，目前从中提取获得的化合物雷公藤内酯醇是雷公藤的重要有效成分，研究发现其具有抗炎、抗肿瘤及免疫抑制活性。同时，研究发现雷公藤甲素还具有较大的毒性及多种不良反应，这严重影响了雷公藤内酯醇的开发利用。体内实验表明，雷公藤内酯醇的安全范围很窄，2倍或4倍于有效剂量的雷公藤内酯醇就可以引起动物死亡，甚至有研究报道其有效剂量各致死剂量十分接近。毒理学研究发现，雷公藤内酯醇的不良反应涉及胃肠道、肾脏、心脏、肝脏、造血系统及生殖系统等多种组织器官。因此，对雷公藤内酯醇进行结构改造，获得高效低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其在发挥抗肿瘤及其他生物活性的同时避免毒性，这成为科研中的重要研究方向。
C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物，其表现出明显的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景。现有的关于C19位苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法在CN 1925852A及WO 2005/084365 A2中进行了描述。具体合成路线如下：
该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料，其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物，然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素，最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略，这样造成了原料的浪费；同时，在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂，该试剂需要大大过量，且其与LDA副反应严重导致产率较低。此外，该路线用到的脱保护试剂为重金属、剧毒品氯化汞，存在极大的安全及环境隐患。所以这一路线成本较高，可操作性差，不适宜工业化生产。
因此本领域尚需进一步研发C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，包括以下步骤：
i)式V所示的雷公藤内酯醇及其衍生物与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在-78～0℃反应，
ii)将酸溶液加入步骤i)获得的反应液中淬灭反应；
iii)将经步骤ii)淬灭的反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析纯化得到通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，
各式中，
R1是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；
R2是OR3、F或SH，R3选自：H、Boc、TBS、TES、CH2SCH3、CH2OCH3、-CH2OP(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OBn)2、-OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OBn)2、-COOH；
*表示α-构型或β-构型；
各X独立为H、OH，其中至多一个X为OH；
上述各取代独立指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、COOH、-OP(＝O)(OH)2、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，上述各杂芳基独立包含选自下组的1-3个杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，R1是取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或4-8元杂芳基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C3烷氧基。在另一优选例中，R1是环己基、正丙基、正丁基、苯基、2-呋喃基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或对三氟甲基苯基。
在另一优选例中，R2是OH、OBoc、OCH2OP(＝O)(OH)2、-OCH2OP(＝O)(OBn)2、OTBS、OTES、OCH2SCH3或OCH2OCH3。在另一优选例中，R2是OH。在另一优选例中，R2是β-OH。在另一优选例中，R2是OBoc、OCH2OP(＝O)(OH)2或-OCH2OP(＝O)(OBn)2。
在另一优选例中，各X均为H。
在另一优选例中，各X均为H；R1为苯基，且R2为OH。
在另一优选例中，所述反应溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和丙酮。
在另一优选例中，所述溶剂为无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，缚酸剂和酰化试剂的加料顺序是先加酰化试剂后加缚酸剂，或先加缚酸剂后加酰化试剂。
在另一优选例中，所述酰化试剂选自：酰氯、酰溴和酸酐。
在另一优选例中，所述酰化试剂为酰氯，包括但不限于苯甲酰氯、对三氟苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯等。
在另一优选例中，所述酰化试剂为苯甲酰氯或苯甲酸酐。
在另一优选例中，所述缚酸剂选自：二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
在另一优选例中，所述缚酸剂为2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物或六甲基二硅基胺基锂。
在另一优选例中，所述酸选自：盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸。
在另一优选例中，所述酸溶液为0.1-1N酸水溶液。在另一优选例中，所述酸溶液为0.1-1N盐酸水溶液或硫酸水溶液。
在另一优选例中，所述步骤ii)中，将步骤i)获得的反应液升温至-5～5℃，加酸溶液淬灭反应。
在另一优选例中，所述加酸溶液或将酸溶液加入包含将反应液加入酸溶液中。
在另一优选例中，所述萃取溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯，醋酸异丁酯、二氯甲烷和氯仿。
在另一优选例中，所述柱层析采用的溶剂为：乙酸乙酯/正己烷、二氯甲烷/乙酸乙酯。
在另一优选例中，酰化试剂用量为1.0-3.0当量。
在另一优选例中，缚酸剂用量为1.0-4.0当量。
在另一优选例中，合成方法包括以下步骤：将雷公藤内酯醇及其衍生物1.0mmol加入到无水四氢呋喃中，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-78～0℃。加入酰化试剂1.5mmol，加毕后继续在-78～0℃搅拌5分钟，然后滴加缚酸剂2.0mmol。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入无机酸溶液和酯类溶剂搅拌0.5小时，静置分液，有机相经酸洗、浓缩、柱层析得到纯度较高的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物。
本发明的方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为起始原料，与酰化试剂一步反应制备C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，合成步骤少，耗时短，收率高。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为起始原料，与酰化试剂一步反应制备C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，反应液经后处理、柱层析得到纯度较高的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，合成步骤少，耗时短，收率高。在此基础上，完成了本发明。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
化合物CK21S-008的合成
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180ml无水四氢呋喃，然后降温至-78℃，缓慢加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物溶液(20mL,20mmol)，反应半小时，然后加入苯甲酰氯(2.1g，15mmol)，继续反应两小时。反应结束后升温至-5～5℃，加入0.5N盐酸水溶液180mL淬灭，然后加入180ml乙酸乙酯进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯)收集得到目标产物(白色固体，3.3g，收率70％，纯度大于98％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),5.89(s,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(d,J＝4.0Hz,1H),3.40(d,J＝12.0Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.74(d,J＝12.0Hz,1H),2.40-2.16(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ：191.88,171.29,160.04,134.62,134.48,129.56,128.97,127.29,81.58,73.44,66.18,65.58,60.80,60.20,56.86,54.46,40.87,35.95,29.30,28.15,23.86,17.75,17.38,16.87,13.83.MS calcd for C27H28O7(M+):464.2,found465.2。
实施例2
化合物CK21S-008的合成
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180mL无水四氢呋喃，然后降温至-20℃，加入苯甲酰氯(4.2g，30mmol)，搅拌5分钟，然后缓慢加入六甲基二硅基胺基锂溶液(40mL,40mmol)，继续反应1小时。反应结束，将反应液倒入180ml 0.5N盐酸水溶液中淬灭，然后加入180mL醋酸异丙酯进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180mL)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(二氯甲烷：乙酸乙酯)，收集得到目标产物(白色固体，3.1g，收率67％，纯度98％)。
实施例3
化合物CK21S-008的合成
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180mL无水2-甲基四氢呋喃，然后降温至0℃，加入苯甲酰氯(4.2g，30mmol)，搅拌5分钟，然后缓慢加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物溶液(40mL,40mmol)，继续反应半小时。反应结束，将反应液倒入180mL 0.5N盐酸水溶液中淬灭，然后加入180ml乙酸乙酯进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180mL)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(二氯甲烷：乙酸乙酯)，收集得到目标产物(白色固体，2.8g，收率60％，纯度98％)。
实施例4
化合物CK21S-008的合成
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180ml无水四氢呋喃，然后降温至-20℃，加入苯甲酸酐(6.8g，30mmol)，搅拌5分钟，然后缓慢加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物溶液(40mL,40mmol)，继续反应1小时。反应结束，将反应液倒入180mL 0.5N硫酸水溶液中淬灭，然后加入180mL乙酸乙酯进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180mL)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(二氯甲烷：乙酸乙酯)，收集得到目标产物(白色固体，3.2g，收率69％，纯度98％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
i)式V所示的雷公藤内酯醇及其衍生物与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在-78～0℃反应，
ii)将酸溶液加入步骤i)获得的反应液中淬灭反应；
iii)将经步骤ii)淬灭的反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析纯化得到通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，
各式中，
R1是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；
R2是OR3、F或SH，R3选自：H、Boc、TBS、TES、CH2SCH3、CH2OCH3、-CH2OP(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OBn)2、-OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OBn)2、-COOH；
*表示α-构型或β-构型；
各X独立为H、OH，其中至多一个X为OH；
上述各取代独立指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、COOH、-OP(＝O)(OH)2、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，上述各杂芳基独立包含选自下组的1-3个杂原子：N、O或S。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和丙酮。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，缚酸剂和酰化试剂的加料顺序是先加酰化试剂后加缚酸剂，或先加缚酸剂后加酰化试剂。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂选自：酰氯、酰溴和酸酐。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂选自：二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸选自：盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯，醋酸异丁酯、二氯甲烷和氯仿。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述柱层析采用的溶剂为：乙酸乙酯/正己烷、二氯甲烷/乙酸乙酯。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，酰化试剂用量为1.0-3.0当量，缚酸剂用量为1.0-4.0当量。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，各X均为H；R1为苯基，且R2为OH。
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| GR01 | Patent grant | ||
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