CN110538316A - 5-fu和胰高血糖素联合用于制备治疗结直肠癌的药物的用途和药物组合物 - Google Patents
5-fu和胰高血糖素联合用于制备治疗结直肠癌的药物的用途和药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了5‑FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途以及用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物。所述药物组合物包含5‑FU和胰高血糖素以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明采用5‑FU和胰高血糖素联合治疗受试者的结直肠癌，能够显著抑制肿瘤的发展，提高结直肠癌的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及5-FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途和用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物。
背景技术
结直肠癌是一种在全球范围内常见的消化系统肿瘤之一，好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，发病多在40岁之后，其早期症状并不明显，治疗方案多为以手术切除为主的综合治疗方案；但随着癌肿增大，出现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状；晚期则表现为贫血、体重减轻等全身症状，使用的化疗药物包括5-FU、伊立替康、奥沙利铂和靶向药物等。
5-FU(5-氟尿嘧啶)是现阶段临床上治疗结直肠癌使用较多的化疗药物。亦有研究发现5-FU是一种治疗上皮实体瘤的经典抗癌药物，可用于治疗消化道肿瘤，或常用于治疗乳腺癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌等。虽然有些患者最初化疗效果较好，但临床上很多晚期结直肠癌患者最终会出现化疗抵抗的现象，导致治疗效果不理想。还有人将5-FU结合左旋咪唑辅佐治疗应用于结直肠癌的治疗中，结果发现相对于5-FU，II期和III期结直肠癌患者的相对生存率均有所提高，但结直肠癌患者总体治疗效果并无显著差异。
综上，如何提供一种有效治疗患者的结直肠癌的药物成为本领域亟待解决的课题。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供5-FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途。本发明采用5-FU和胰高血糖素联合治疗受试者的结直肠癌，能够显著抑制肿瘤的发展，提高结直肠癌的治疗效果。
本发明的又一个目的在于提供一种用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物。
为达到上述目的，本发明提供了5-FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物或人；
优选地，所述哺乳动物为猪、狗、猫、小鼠、大鼠或兔；
更优选地，所述哺乳动物为小鼠。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将所述5-FU和胰高血糖素通过注射施用于受试者。
在一些实施方案中，将所述5-FU和胰高血糖素通过腹腔注射或尾静脉注射施用于受试者。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将所述5-FU和胰高血糖素局部注射施用于受试者的肿瘤细胞。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将5-FU和胰高血糖素同时施用于受试者。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，首先将胰高血糖素施用于受试者，随后将5-FU施用于受试者。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，首先将胰高血糖素施用于受试者，随后在施用胰高血糖素10天后将5-FU施用于受试者。
在一些实施方案中，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗小鼠的结直肠癌，5-FU的给药剂量为10-50mg/kg，每两天一次；优选25mg/kg，每两天一次；胰高血糖素的给药剂量为10-40μg/小鼠/天，优选20μg/小鼠/天。
本发明还提供了一种用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包含5-FU和胰高血糖素以及药学上可接受的赋形剂或载体。
与现有的治疗结直肠癌的药物相比，本发明采用5-FU和胰高血糖素联合治疗受试者的结直肠癌具有以下优势：
1.与单独采用5-FU治疗结直肠癌相比，本发明采用5-FU和胰高血糖素联合治疗结直肠癌，有效抑制了小鼠肿瘤的生长，并使小鼠的肿瘤体积显著减少，治疗效果显著，且患者不会出现化疗抵抗的现象；
2.与5-FU结合左旋咪唑治疗结直肠癌相比，本发明采用5-FU和胰高血糖素联合治疗结直肠癌的总体治疗效果显著提高；
3.目前临床上常用于治疗结直肠癌的药物的价格昂贵，如临床上常用的西妥昔单抗注射液的价格约4500元人民币，而本发明的药物中采用的5-FU的价格约55-300元人民币，胰高血糖素(注射用药)的价格约179元人民币，极大地降低了药物的价格，减轻了患者的经济负担；
4.与目前常用于治疗结直肠癌的药物相比，本发明提供的用于治疗结直肠癌的药物的剂量较小(例如，用于小鼠的5-FU给药剂量为10-50mg/kg，按照小鼠使用的剂量是人使用的剂量的25倍或者50倍计算，用于人体的5-FU给药剂量低至0.2-2mg/kg)，副作用较小。
附图说明
图1示出了5-FU和胰高血糖素对人SW480肠癌细胞和小鼠CT26肠癌细胞的影响，其中“**”代表5-FU和胰高血糖素联合用药比单一5-FU用药更具杀伤肿瘤细胞的作用，且具有统计学意义，差异显著(p<0.01)。
图2A示出了实验过程中小鼠的给药剂量方案。图2B示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠肿瘤体积的影响，其中“**”代表5-FU和胰高血糖素联合用药组小鼠的肿瘤体积明显小于单一5-FU用药组小鼠的肿瘤体积，且具有统计学意义，差异显著(p<0.01)；“***”代表5-FU和胰高血糖素联合用药组和5-FU单一用药组小鼠的肿瘤体积均明显小于PBS组小鼠的肿瘤体积，且具有统计学意义，差异显著(p<0.001)。图2C示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠体重的影响，其中“***”代表5-FU和胰高血糖素联合用药组和5-FU单一用药组小鼠的体重明显小于PBS组小鼠的体重，且具有统计学意义，差异显著(p<0.001)。图2D示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血糖水平的影响，其中“*”代表胰高血糖素单一用药组小鼠的血糖明显高于PBS组或5-FU单一用药组小鼠的血糖，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)。图2E示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血胰高血糖素水平的影响，其中“*”代表5-FU和胰高血糖素联合用药组和胰高血糖素单一用药组小鼠的血胰高血糖素含量均明显高于PBS组小鼠的血胰高血糖素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)。图2F示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血胰岛素水平的影响，其中“*”代表胰高血糖素单一用药组小鼠的血胰岛素含量明显少于PBS组小鼠的血胰岛素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)；“**”代表5-FU和胰高血糖素联合用药组的血胰岛素含量明显少于PBS组小鼠的血胰岛素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.01)。图2G示出了小鼠肿瘤组织样品的Western Blotting测试结果。
图3示出了不同剂量的5-FU和GCG(胰高血糖素)对于治疗小鼠结直肠癌的影响。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药剂原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明具体提供5-FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途。所述受试者为哺乳动物或人，所述哺乳动物可为常见的哺乳动物如鼠(如小鼠、大鼠)、猪、狗、猫等，优选小鼠。
胰高血糖素(GCG)是由胰岛α细胞分泌的一种激素，具有促进代谢的作用，并通过分解糖原而使血糖浓度降低；而胰高血糖素样肽(GLP)则能通过促进胰岛素的分泌，从而起到降低血糖的作用。结直肠癌涉及一系列遗传和表观遗传改变，因而会导致蛋白质异常表达和细胞信号通路的激活，本发明人在前期蛋白质组实验数据中发现胰高血糖素在结直肠癌组织中呈现出明显的低表达水平，这表明胰高血糖素与结直肠癌之间存在某种关联。同时发明人在前期体外实验中发现胰高血糖素会增加结直肠癌细胞对5-FU的敏感性。发明人通过小鼠荷瘤动物模型研究了5-FU和胰高血糖素联合用药对结直肠癌的治疗效果，从而为临床治疗结直肠癌用药找寻新的方向。
单从细胞水平层面来看，胰高血糖素增加了肠癌细胞对传统化疗药物5-FU的化学敏感性，增加了化疗药物对细胞的杀伤能力，为临床耐药奠定了实验基础。
本发明采用5-FU和胰高血糖素联合治疗受试者时，将5-FU和胰高血糖素通过腹腔注射或尾静脉注射施用于受试者，例如，将5-FU和胰高血糖素局部注射施用于受试者的肿瘤细胞。
将5-FU和胰高血糖素联合施用于受试者时，5-FU和胰高血糖素可同时或依次施用于受试者。例如，将5-FU和胰高血糖素同时施用于受试者；或者先将胰高血糖素施用于受试者，间隔一段时间(如10天)后，再将5-FU施用于受试者。
当将5-FU和胰高血糖素联合用于治疗小鼠的结直肠癌时，5-FU的给药剂量为10-50mg/kg，每两天一次；优选25mg/kg，每两天一次；胰高血糖素的给药剂量为10-40μg/小鼠/天，优选20μg/小鼠/天。具体地，可将如下剂量的5-FU和胰高血糖素施用于小鼠：
胰高血糖素的剂量为10μg/小鼠/天，5-FU的剂量为10mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为20μg/小鼠/天，5-FU的剂量为10mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为40μg/小鼠/天，5-FU的剂量为10mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为10μg/小鼠/天，5-FU的剂量为25mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为20μg/小鼠/天，5-FU的剂量为25mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为40μg/小鼠/天，5-FU的剂量为25mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为10μg/小鼠/天，5-FU的剂量为50mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为20μg/小鼠/天，5-FU的剂量为50mg/kg(每两天一次)；
胰高血糖素的剂量为40μg/小鼠/天，5-FU的剂量为50mg/kg(每两天一次)。
本发明还涉及一种治疗受试者的结直肠癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的5-FU和胰高血糖素。
此外，本发明还提供了一种用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物，该药物组合物包含5-FU和胰高血糖素以及药学上可接受的赋形剂或载体。所述药学上可接受的赋形剂或载体可为本领域中用于制备药物的常用的赋形剂或载体。此外，所述药物组合物可进一步包含对于治疗结直肠癌有用的其他药物成分。
虽然本发明仅列出了针对小鼠的剂量，但本领域技术人员已知可根据实际临床经验或试验从小鼠的剂量推算出用于人体的剂量，例如，可按照小鼠使用的剂量是人使用的剂量的25倍或者50倍来计算用于人体的剂量。
实验测试
测试1：胰高血糖素增加了体外结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性
为了确定胰高血糖素如何影响结直肠癌细胞，研究了人SW480肠癌细胞和小鼠CT26肠癌细胞对胰高血糖素的反应。
实验中，CT26肠癌细胞购自ATCC公司，并使用含有10％FBS(Gibco)、1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基(Gibco，USA)进行培养，将CT26肠癌细胞置于37℃，5％CO2的环境中。SW480肠癌细胞购自北京协和医学院基础医学院，并使用含有10％FBS(Gibco)、1％青霉素/链霉素的IMDM培养基(Hyclone，CN)进行培养，将SW480肠癌细胞置于37℃，5％CO2的环境中。使用MTT测定法测量细胞增殖。将CT-26和SW480细胞以每孔1×104个细胞接种于96孔板中，并在37℃下孵育24小时，然后暴露于不同浓度的胰高血糖素或5-FU 48小时。每孔加MTT溶液(5mg/ml)20μl，继续孵育4小时，小心吸弃孔内培养上清液，每孔加150μl DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。最后选择570nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果。进行三次独立实验。
如图1A-B所示，低浓度(1nM或10nM)胰高血糖素能小幅度抑制SW480和CT26肠癌细胞的增殖(图1A)，而5-FU以浓度依赖性方式抑制两种细胞的增殖(图1B)。与单独使用低浓度胰高血糖素(10nM)和5-FU(0.01ng/mL)相比，低浓度胰高血糖素(10nM)和5-FU(0.01ng/mL)联合使用显著增加了对SW480和CT26肠癌细胞增殖的抑制作用(图1C-D)。这些结果表明低浓度胰高血糖素可以在体外增加SW480和CT26细胞对体外肠癌治疗的敏感性。
测试2：5-FU联合胰高血糖素对小鼠结直肠癌的治疗作用
本实验采用Balb/c小鼠进行测试。具体操作如下(如图2A所示)：第1天将2×105个CT26结肠癌细胞注入Balb/c小鼠腋窝皮下。然后从第2天开始将小鼠分为四组分别进行腹腔注射：第一组仅注射PBS缓冲液作为空白对照组，每天一次；第二组注射低剂量胰高血糖素(20μg/只)，每天一次；第三组从第12天开始注射5-FU(每2天一次)；第四组从第2天开始注射低剂量胰高血糖素(20μg/只，每天一次)并从第12天开始注射5-FU(25mg/kg，每2天一次)。给药期间时时检测小鼠的肿瘤体积、体重、血糖水平、血胰高血糖素水平、血胰岛素水平等相关生理病理指标。最后在第19天处死小鼠，取出肿瘤。检测肿瘤的大小与重量，确定5-FU和胰高血糖素联合用药对小鼠结直肠癌的治疗效果。
另外，对小鼠肿瘤组织样品进行Western Blotting测试，具体操作如下：将小鼠肿瘤组织样品放入含有蛋白酶抑制剂(Thermo Scientific)的裂解缓冲液(RIPA缓冲液)中，随后置于4℃冰箱中孵育30分钟。在12000rpm的转速下高速离心10分钟，吸取上清液并加入上样缓冲液(溴酚蓝缓冲液)，然后在95℃下煮沸10分钟以达到变性的目的。将样品加入十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶孔内，上样量为40μg，并转移到PVDF膜(Millipore，USA)中，然后用TBST缓冲液配制的5％脱脂奶粉(含有0.1％的Tween-20)在室温下封闭1小时，并与稀释的一抗(PC1、PC2、胰高血糖素，稀释比为1:1000)在4℃下过夜。用TBST缓冲液洗涤三次，每次10分钟，然后将膜放入相应的与辣根过氧化物酶偶联的二抗(羊抗兔二抗，稀释比为1:1000)中，并在室温下温育1小时。最后使用LumiPico ECL试剂盒(ShineGene，上海)检测蛋白质的表达，并在化学发光仪器(Clinx science，3100Mini，90175)中拍照。通过ImageJ软件量化条带强度。
图2B和图2C示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠肿瘤体积和体重的影响。如图2B和图2C所示，与仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU的小鼠相比，注射5-FU和胰高血糖素的小鼠的肿瘤体积和体重显著减少，在整个给药期间均处于最低水平，表明5-FU和胰高血糖素联合用药有效抑制了原发性CT26肿瘤的生长，5-FU和胰高血糖素联合用药对小鼠的结直肠癌具有显著的治疗效果。
图2D示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血糖水平的影响，从图中看出，胰高血糖素单一用药组小鼠的血糖明显高于PBS组或5-FU单一用药组小鼠的血糖，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)。图2E示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血胰高血糖素水平的影响，从图中看出，5-FU和胰高血糖素联合用药组和胰高血糖素单一用药组小鼠的血胰高血糖素含量均明显高于PBS组小鼠的血胰高血糖素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)。图2F示出了仅注射PBS缓冲液、仅注射低剂量胰高血糖素、仅注射5-FU以及注射低剂量胰高血糖素和5-FU对小鼠血胰岛素水平的影响，从图中看出，胰高血糖素单一用药组小鼠的血胰岛素含量明显少于PBS组小鼠的血胰岛素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.05)；5-FU和胰高血糖素联合用药组的血胰岛素含量明显少于PBS组小鼠的血胰岛素含量，且具有统计学意义，差异显著(p<0.01)。由于胰高血糖素在维持体内葡萄糖稳态中起关键作用，因此测量了小鼠的血糖和血胰高血糖素水平。如图2D和2E所示，外源胰高血糖素连续注射显著增加了小鼠的血糖和胰高血糖素浓度。然而，作为胰高血糖素的反调节激素，胰岛素在注射胰高血糖素或5-FU和胰高血糖素组合的小鼠中显著降低(如图2F所示)。
图2G示出了小鼠肿瘤组织样品的Western Blotting测试结果。Western Blotting结果显示单一的胰高血糖素或5-FU给药可以部分降低PC1和PC2的表达(激素原转化酶(PC)可以实现胰高血糖素原的特异性转化，如PC1将胰高血糖素原转化为GLP-1和GLP-2，PC2将胰高血糖素原转化为胰高血糖素)，从而部分降低胰高血糖素原的本底表达；当胰高血糖素和5-FU联合给药时可显著降低PC1尤其是PC2的表达，使其表达水平低于单一药物给药时的表达，从而进一步降低了胰高血糖素原的表达。PC2的降低说明了小鼠内源性胰高血糖素产生减少，血糖中胰高血糖素的升高可能是由于外源性加入了胰高血糖素。而对肿瘤组织的杀伤作用可能就是由于外源性胰高血糖素的存在。
测试3：不同剂量的5-FU和胰高血糖素对于治疗小鼠结直肠癌的影响
本实验研究单独采用胰高血糖素和5-FU以及采用5-FU和胰高血糖素的组合治疗小鼠结直肠癌时，5-FU和胰高血糖素的不同剂量对于小鼠结直肠癌治疗的影响。实验中分别采用表1中所示的剂量治疗小鼠的结直肠癌。
表1：实验中采用的5-FU和胰高血糖素(GCG)的剂量
图3示出了不同剂量的5-FU和GCG对于治疗小鼠结直肠癌的影响。如图3所示，与单一的5-FU给药相比，5-FU和GCG联合给药的小鼠的肿瘤大小明显减少，说明5-FU和GCG联合给药对小鼠结直肠癌的治疗效果显著高于单一的5-FU给药对小鼠结直肠癌的治疗效果。从图3中看出，当5-FU的剂量为25mg/kg(每两天一次)，且GCG的剂量为20μg/小鼠/天时，小鼠的肿瘤大小减小至最低水平，对小鼠结直肠癌的治疗效果最佳，因此优选5-FU的剂量为25mg/kg(每两天一次)，GCG的剂量为20μg/小鼠/天。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
Claims (10)
1.5-FU和胰高血糖素联合用于制备治疗受试者的结直肠癌的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受试者为哺乳动物或人；
优选地，所述哺乳动物为猪、狗、猫、小鼠、大鼠或兔；
更优选地，所述哺乳动物为小鼠。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将所述5-FU和胰高血糖素通过注射施用于受试者。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，将所述5-FU和胰高血糖素通过腹腔注射或尾静脉注射施用于受试者。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将所述5-FU和胰高血糖素局部注射施用于受试者的肿瘤细胞。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，将5-FU和胰高血糖素同时施用于受试者。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，首先将胰高血糖素施用于受试者，随后将5-FU施用于受试者。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗受试者的结直肠癌时，首先将胰高血糖素施用于受试者，随后在施用胰高血糖素10天后将5-FU施用于受试者。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述5-FU和胰高血糖素联合用于治疗小鼠的结直肠癌，5-FU的给药剂量为10-50mg/kg，每两天一次；优选25mg/kg，每两天一次；胰高血糖素的给药剂量为10-40μg/小鼠/天，优选20μg/小鼠/天。
10.一种用于治疗受试者的结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包含5-FU和胰高血糖素以及药学上可接受的赋形剂或载体。
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