CN110520132A - 包括双膦酸盐的用于预防或治疗慢性同种异体移植物能够障碍的组合物 - Google Patents
包括双膦酸盐的用于预防或治疗慢性同种异体移植物能够障碍的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110520132A CN110520132A CN201880025108.2A CN201880025108A CN110520132A CN 110520132 A CN110520132 A CN 110520132A CN 201880025108 A CN201880025108 A CN 201880025108A CN 110520132 A CN110520132 A CN 110520132A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- diphosphonate
- food compositions
- pharmaceutical composition
- preventing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 39
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 11
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 10
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 10
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 7
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical class NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 5
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229950004969 olpadronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 abstract 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- -1 pyrophosphate Compound Chemical class 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 235000013409 condiments Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)=O RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010046406 Ureteric obstruction Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000021404 traditional food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/306—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on bone mass, e.g. osteoporosis prevention
Abstract
本发明涉及用于预防或治疗慢性移植肾功能障碍的组合物，其包括用作骨质疏松症治疗剂的双膦酸盐。根据本发明，用于预防或治疗慢性移植肾功能障碍的含双膦酸盐组合物对预防和/或治疗慢性移植肾功能障碍(其中组织或器官移植手术后移植组织或器官的功能逐渐降低)是优异的，并因此有望显著提升移植手术后的长期存活率。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的组合物，其包括用作骨质疏松症(osteoporosis)的治疗剂的双膦酸盐。
背景技术
持续三个月以上的肾脏损害或肾功能衰退的状态被称为慢性肾病。在这种情况下，需要持续的血液透析或腹膜透析，并且需要肾脏移植来对其进行治疗。在这种器官移植的情况下，由于移植手术后发生的同种异体移植物功能障碍，肾功能经常再次恶化。同种异体移植物功能障碍是器官移植中的一种排斥反应，其可能在移植后数月产生。在发生同种异体移植物功能障碍的情况下，移植肾的功能衰退，并因此需要再次接受连续的腹膜透析或血液透析。
这种同种异体移植物功能障碍主要分为急性同种异体移植物功能障碍和慢性同种异体移植物功能障碍(Ryan J.G等人,Med.Cli.N.Am.(2016)100:487-503)。急性同种异体移植物功能障碍发生在术后的6个月内并伴有诸如超急性排斥、血栓形成、尿漏(urineleak)和输尿管阻塞等症状。为此，大量施用诸如肾上腺皮质激素等免疫抑制剂被用作了治疗方法。然而，术后数月至数年缓慢发生的慢性同种异体移植物功能障碍罕有用大量施用免疫抑制剂治疗。因此，在美国，一年存活为96％，但是肾移植后的长期存活急剧下降，5年存活为81％和10年存活为59％。然而，为此开发的有效治疗剂不够(USRDS数据，2009)。相应地，开发出用于慢性同种异体移植物功能障碍的有效治疗性或预防性药剂期望能够显著提高肾脏移植患者的长期存活率(Leonardo V.R.等人,Transplantation Rev.(2016)出版中)。
发明详述
技术问题
本发明被完成以解决上述现有技术中的问题。本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的药物组合物，其包括作为活性成分的双膦酸盐。
然而，将通过本发明解决的技术问题不限于上述问题，并且本领域技术人员从下述描述中将清楚地理解未提及的其他问题。
问题的解决方案
在下文中，本文描述的各种实施例参考附图进行描述。在下面的描述中，为了透彻理解本发明，阐述了各种具体细节，例如具体配置、组成、方法等。然而，可以在没有一个或多个这些具体细节的情况下或与其他已知方法和配置相结合地实现某些实施例。在其他情况下，没有特别详细地描述已知的方法和制备技术，以免不必要地使本发明晦涩难懂。在整个说明书中，对“一个实施例”或“一个实施方式”的引用是指结合该实施例描述的特定特征、配置、组成或特性包括在本发明的一个或多个实施例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施例中”或“一个实施方案”不一定是指本发明的相同实施例。另外，在一个或多个实施方案中，可以以任何合适的方式组合特定的特征、配置、组成或特性。
除非说明书中另有说明，否则说明书中使用的所有科学和技术术语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“慢性同种异体移植物功能障碍”是指在组织或器官的移植手术后发生的移植组织或器官的功能的逐步降低，并且优选地指在移植手术后6个月或更长时间产生的同种异体移植物功能障碍。但是，该术语不限于此，除非功能急剧降低。所述组织或器官优选地可以是肾、骨髓、心脏、角膜、肠、肝、肺、胰腺、皮肤等，肾脏更为优选。然而，所述组织或器官不限于此，只要所述组织或器官是移植的即可。
如本文所用，术语“双膦酸盐(bisphosphonate)”是指为焦磷酸盐的结构类似物的化合物，且焦磷酸盐的P-O-P-基团被酶稳定的P-C-P-基团替代。对P-C-P-基团的C原子上的氢原子的取代能够制备具有各种结构元素和特征的双膦酸盐。批准用于临床的已知双膦酸盐包括：米诺膦酸盐(minodronate)、阿仑膦酸盐(alendronate)、依替膦酸盐(etidronate)、氯膦酸盐(clodronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、因卡膦酸盐(incadronate)、米诺膦酸盐、奥帕膦酸盐(olpadronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、EB-1053等，并且这样的双膦酸盐是总所周知的并用作骨质疏松症的治疗剂。
本发明提供了一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的药物组合物，其包括作为活性成分的双膦酸盐。
在本发明的实施方案中，所述双膦酸盐优选地是用于治疗骨质疏松症的，以及更优选地是利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、帕米膦酸盐(pamidronate)(帕米膦酸)、氯膦酸盐(氯膦酸)、替鲁膦酸盐(替鲁膦酸)、因卡膦酸盐(因卡膦酸)、米诺膦酸盐(米诺膦酸)、奥帕膦酸盐(奥帕膦酸)、奈立膦酸盐(奈立膦酸)、EB-1053或类似物，且利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、和帕米膦酸盐(帕米膦酸)更为优选。然而，所述双膦酸盐不限于此，只要所述双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症的即可。
在本发明的另一个实施方案中，所述的同种异体移植物功能障碍是由选自下组的任何组织或器官的移植引起的副作用：肾、骨髓、心脏、角膜、肠、肝、肺、胰腺、皮肤等，并且同种异体移植物功能障碍是指移植手术后移植的组织或器官功能的降低。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物提升了移植手术后10年或更长的长期存活，以及所述药物组合物可配制成多种形式，包括悬浮剂、散剂、颗粒剂、片剂、缓释制剂、注射剂、软膏剂、滴眼剂等等。
在本发明中，所述药物组合物可以以胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、软膏剂、散剂、或饮料的形式为特征，以及所述药物组合物可以以针对人类为特征。所述药物组合物可根据常规方法分别地被配制为诸如散剂、颗粒剂、胶囊、片剂和水性悬浮的口服制剂，外用制剂，和栓剂，和无菌注射溶液，并使用。然而，所述药物组合物不限于此。本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，粘合剂、助流剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、颜料、调味剂等可用于口服使用；缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等可用于注射用混合物；基质、赋形剂、润滑剂、防腐剂等可以用于局部施用。本发明的药物组合物的制剂可通过将其与如上所述的药学上可接受的载体混合而以各种方式制备。例如，对于口服施用，所述药物组合物可被配制成片剂、药片(troches)、胶囊、酏剂(elixirs)、悬浮剂、糖浆、薄片剂(wafers)等的形式。对于注射，所述药物组合物可被配制成单位剂量安瓿或多剂量型的形式。可选地，所述药物组合物可被配制成溶剂、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等等。
同时，作为适于制备制剂的载体、稀释剂或赋形剂的实例，可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。另外，还可包括填充剂、抗凝血剂、润滑剂、湿润剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物的施用途径包括但不限于：口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心脏内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠道、局部、舌下或直肠途径。口服或肠道外施用是优选的。如本文所用，术语“肠道外”包括：皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、囊内(intrabursal)、胸骨内(intrasternal)、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以以栓剂的形式用于直肠施用。
本发明的药物组合物可基于各种各样的因素而变化，包括所用的某种化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合物和要被预防或治疗的特定疾病的严重程度。药物组合物的剂量可根据患者的状况、体重、疾病的严重程度、药物的形式、施用途径和持续时间而变化，并且可由本领域技术人员适当地选择。所述药物组合物可以以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量施用。可一天一次或一天多次地施用。剂量并不意图以任何方式限制本发明的范围。如本发明所述的药物组合物可配制成丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、或悬浮液的形式。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的食品组合物，其包括作为活性成分的双膦酸盐。
在本发明的实施方案中，优选地，所述双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症的，以及更优选地所述双膦酸盐是选自下组的任意一种或多种：利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、帕米膦酸盐(帕米膦酸)、氯膦酸盐(氯膦酸)、替鲁膦酸盐(替鲁膦酸)、因卡膦酸盐(因卡膦酸)、米诺膦酸盐(米诺膦酸)、奥帕膦酸盐(奥帕膦酸)、和奈立膦酸盐(奈立膦酸)、EB-1053等。然而，所述双膦酸盐不限于此，只要所述双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症的即可。
在本发明的又一个实施方案中，所述的同种异体移植物功能障碍是由选自下组的任何组织或器官的移植引起的副作用：肾、骨髓、心脏、角膜、肠、肝、肺、胰腺、皮肤等，并且同种异体移植物功能障碍是指移植手术后移植的组织或器官功能的降低。
在本发明的又一个实施方案中，所述食品组合物提升了移植手术后的长期存活，且可配制为胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、饮料等等。
在本发明中，所述食品组合物可用于各种各样的食物中，例如，饮料、口香糖、茶、维生素复合物、健康补充剂等，且可以以丸剂、散剂、颗粒剂、输注剂、片剂、胶囊或饮料的形式使用。在此，对于食品或饮料中的双膦酸盐的量，在本发明的食品组合物的情况下，通常可以以食品总重量的0.01至15重量％的量添加双膦酸盐，以及在健康饮料组合物的情况下中，可根据100mL 0.02～10g，和优选地0.3～1g的比例的量来添加。
本发明的食品组合物还可包括本领域常规的食品添加剂，例如调味剂、调料、着色剂、填充剂和稳定剂。如本发明所述的食品组合物中，除了作为主要成分的双膦酸盐以外，对添加的成分没有特别限制，并且所述食品组合物和传统的食品一样可包含各种调味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。天然碳水化合物的例子包括：包括诸如葡萄糖和果糖的单糖、诸如麦芽糖和蔗糖的二糖、诸如糊精和环糊精的多糖等的常规糖，以及包括木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇等的糖醇。除上述调味剂之外，作为调味剂，可有利地使用天然调味剂(奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物(例如莱鲍迪甙A和甘草甜素))和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。天然碳水化合物的比例通常为每100mL本发明的组合物约1至20g，优选地约5至12g。
除上述成分之外，本发明的食品组合物还可包括：各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、诸如合成调料和天然调料的调料、着色剂和填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇、用于碳酸饮料中的碳酸剂等。这些成分可以单独使用或组合使用。尽管这类添加剂的比例不是很重要，但是该比例通常选自每100重量份本发明的组合物0至约20重量份的范围。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的方法，包括向具有治疗需要的对象施用如权利要求1至6任一所述的药物组合物从而预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的步骤。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物在所述方法中以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量被施用给对象。
此外，本发明提供了一种如权利要求1至6所述的药物组合物的用途，用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍。
在一实施方案中，所述药物组合物以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量被施用至具有治疗需要的对象。
此外，本发明提供了一种用于预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍的食品组合物，包括使具有改善需要的对象摄入如权利要求7至12任一所述的食品组合物从而预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍的步骤。
在本发明的实施方案中，以总食物重量计，所述食品组合物含有0.01至15重量％的双膦酸盐。在本发明的另一个实施方案中，所述食物组合物含有与每100mL为0.02-10g，优选0.3-1g的比例相应的量的双膦酸盐。
此外，本发明提供了一种如权利要求7至12所述的食品组合物的用途，用于预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍。
在本发明的实施方案中，以总食物重量计，所述食品组合物含有0.01至15重量％的双膦酸盐。在本发明的另一个实施方案中，所述食品组合物含有与每100mL为0.02-10g，优选0.3-1g的比例相应量的双膦酸盐。
发明的有益效果
根据本发明，用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的含双膦酸盐的组合物对由组织或器官移植手术后发生的移植组织或器官的功能逐渐降低引起的慢性同种异体移植物功能障碍具有优异的预防性和/或治疗性效果，并因此有望显著提升移植手术后的长期存活。
附图简要说明
图1显示了根据本发明一个实施例鉴定了整个双膦酸盐(bispho)实验组的平均存活率(～300个月)所获得的结果。
图2显示了根据本发明一个实施例鉴定了阿仑膦酸盐施用组的长期存活率所获得的结果。
图3显示了根据本发明一个实施例鉴定了依替膦酸盐施用组的长期存活率所获得的结果。
图4显示了根据本发明一个实施例鉴定了帕米膦酸盐施用组的长期存活率所获得的结果。
图5显示了根据本发明一个实施例鉴定了利塞膦酸盐施用组的长期存活率所获得的结果。
图6显示了根据本发明一个实施例鉴定了依替膦酸盐施用组、伊班膦酸盐施用组和帕米膦酸盐施用组的平均存活率所获得的结果。
实施本发明的最佳方案
本发明涉及用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的组合物，其包括用作骨质疏松症的治疗剂的双膦酸盐。根据本发明，用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的含双膦酸盐的组合物对由组织或器官移植手术后发生的移植组织或器官的功能逐渐降低引起的慢性同种异体移植物功能障碍具有优异的预防性和/或治疗性效果，并因此有望显著提升移植手术后的长期存活。
实施发明的形式
以下将通过实施例更进一步描述本发明的细节。这些实施例仅用于更详细地描述本发明，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例
实施例1：鉴定双膦酸盐在慢性同种异体移植物功能障碍中的作用
为了鉴定双膦酸盐在慢性同种异体移植物功能障碍中的作用，在1979年4月至2016年6月间在延世大学(Yonsei University)卫生系统接受肾移植(KT)的4,000名患者中，对3,939名患者进行了研究，除在移植手术前施用了双膦酸盐且数据丢失的那些患者以外。在待研究的患者中，有3022名患者(对照组)未接受双膦酸盐处理，其余917名患者在手术后一年接受了双膦酸盐。在接受双膦酸盐处理时对患者进行肾功能测试(肾小球滤过率；GFR)，将866名具有30mL/min/1.73m2或更高的测试结果的患者作为实验组。使用倾向评分匹配(PSM)分析对照组和实验组的移植物存活。使用IBM PSS统计版本21(IBM韩国公司，首尔，韩国)和MedCalc版本11.6(MedCalc软件)进行实施例的所有统计分析。确定“p＜0.05”为显著。使用利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、和帕米膦酸盐(帕米膦酸)作为双膦酸盐。利塞膦酸盐用于559位患者、伊班膦酸盐用于16位患者、依替膦酸盐用于13位患者、阿仑膦酸盐用于245位患者，以及帕米膦酸盐用于33位患者。施用的剂量和频率根据各自的常规施用方法使用。结果如图1至6所示。
如图1所示，确定了施用双膦酸盐的实验组和未施用双膦酸盐的对照组之间的存活率直到100个月未观察到大差异；以及之后，两者之间的存活率的差异逐渐增大。由此发现，双膦酸盐的施用对短期存活率几乎没有影响，但是导致了长期存活率的显著增加。
另外，如图2至图6所示，即使在由施用各双膦酸盐的长期存活率获得的结果中，也可确认短期存活率未观察到差异，但长期存活率观察到显著差异。
由上述结果可知，在向经历过肾移植的患者施用原先用作骨质疏松症治疗剂的双膦酸盐的情况下，慢性同种异体移植物功能障碍的发生率显著降低，并因此可显著提升肾移植患者的长期存活，这使得能够确定双膦酸盐可用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍。
尽管已经针对特定部分详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，这种特定描述仅用于优选实施例，并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附的权利要求及其等同物来限定。
工业实用性
本发明涉及用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的组合物，其包括用作骨质疏松症治疗剂的双膦酸盐。
Claims (22)
1.一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的药物组合物，其包括作为活性成分的：双膦酸盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述双膦酸盐用于治疗骨质疏松症。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述双膦酸盐是选自下组的任意一种或多种：利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、帕米膦酸盐(帕米膦酸)、氯膦酸盐(氯膦酸)、替鲁膦酸盐(替鲁膦酸)、因卡膦酸盐(因卡膦酸)、米诺膦酸盐(米诺膦酸)、奥帕膦酸盐(奥帕膦酸)和奈立膦酸盐(奈立膦酸)。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的同种异体移植物功能障碍是由选自下组的任何组织或器官的移植引起的：肾、骨髓、心脏、角膜、肠、肝、肺、胰腺和皮肤。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物提升了移植手术后的长期存活。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是悬浮剂、散剂、颗粒剂、片剂、缓释制剂、注射剂、软膏剂或滴眼剂的形式。
7.一种用于预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍的食品组合物，其包括作为活性成分的：双膦酸盐。
8.如权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，所述双膦酸盐用于治疗骨质疏松症。
9.如权利要求8所述的食品组合物，其特征在于，所述双膦酸盐是选自下组的任意一种或多种：利塞膦酸盐(利塞膦酸)、伊班膦酸盐(伊班膦酸)、依替膦酸盐(依替膦酸)、阿仑膦酸盐(阿仑膦酸)、帕米膦酸盐(帕米膦酸)、氯膦酸盐(氯膦酸)、替鲁膦酸盐(替鲁膦酸)、因卡膦酸盐(因卡膦酸)、米诺膦酸盐(米诺膦酸)、奥帕膦酸盐(奥帕膦酸)和奈立膦酸盐(奈立膦酸)。
10.如权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，所述的移植物功能障碍是由选自下组的任何组织或器官的移植引起的：肾、骨髓、心脏、角膜、肠、肝、肺、胰腺和皮肤。
11.如权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物提升了移植手术后的长期存活。
12.如权利要求7所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物是胶囊、片剂、颗粒剂、粉末剂或饮料的形式。
13.一种用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的方法，包括：向具有治疗需要的对象施用如权利要求1至6任一所述的药物组合物从而预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述药物组合物以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量被施用至所述对象。
15.一种如权利要求1至6任一所述的药物组合物的用途，用于预防或治疗慢性同种异体移植物功能障碍。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物组合物以每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg的量被施用至具有治疗需要的对象。
17.用于预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍的食品组合物，包括：使具有改善需要的对象摄入如权利要求7至12任一所述的食品组合物从而预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍的步骤。
18.如权利要求17所述的食品组合物，其特征在于，以总食物重量计，所述食品组合物含有0.01至15重量％的双膦酸盐。
19.如权利要求17所述的食品组合物，其特征在于，所述食品组合物含有与每100mL为0.02-10g，优选0.3-1g的比例相应的量的双膦酸盐。
20.一种如权利要求7至12任一所述的食品组合物的用途，用于预防或改善慢性同种异体移植物功能障碍。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，以总食物重量计，所述食品组合物含有0.01至15重量％的双膦酸盐。
22.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述食品组合物含有与每100mL为0.02-10g，优选0.3-1g的比例相应的量的双膦酸盐。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170048564A KR20180115979A (ko) | 2017-04-14 | 2017-04-14 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR10-2017-0048564 | 2017-04-14 | ||
| PCT/KR2018/004360 WO2018190685A1 (ko) | 2017-04-14 | 2018-04-13 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110520132A true CN110520132A (zh) | 2019-11-29 |
| CN110520132B CN110520132B (zh) | 2023-04-28 |
Family
ID=63792711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880025108.2A Active CN110520132B (zh) | 2017-04-14 | 2018-04-13 | 包括双膦酸盐的用于预防或治疗慢性同种异体移植物能够障碍的组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11554129B2 (zh) |
| EP (1) | EP3610878A4 (zh) |
| JP (1) | JP7164887B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180115979A (zh) |
| CN (1) | CN110520132B (zh) |
| WO (1) | WO2018190685A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052408A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | University Of Miami | Radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
| CN1620300A (zh) * | 2000-06-20 | 2005-05-25 | 诺瓦提斯公司 | 二膦酸盐的给药方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR018611A1 (es) | 1999-05-12 | 2001-11-28 | Gador Sa | Un procedimiento aplicable a preparaciones medicas de bisfosfonatos y sus formulaciones, para el tratamiento de la osteogenesis imperfecta |
| WO2003105752A2 (en) | 2002-05-02 | 2003-12-24 | Osteoscreen, Inc. | Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate) |
| WO2017210611A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Biovinc, Llc. | Bisphosphonate quinolone conjugates and uses thereof |
-
2017
- 2017-04-14 KR KR1020170048564A patent/KR20180115979A/ko active Application Filing
-
2018
- 2018-04-13 CN CN201880025108.2A patent/CN110520132B/zh active Active
- 2018-04-13 WO PCT/KR2018/004360 patent/WO2018190685A1/ko active Application Filing
- 2018-04-13 EP EP18784636.5A patent/EP3610878A4/en active Pending
- 2018-04-13 JP JP2019555020A patent/JP7164887B2/ja active Active
- 2018-04-13 US US16/604,766 patent/US11554129B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1620300A (zh) * | 2000-06-20 | 2005-05-25 | 诺瓦提斯公司 | 二膦酸盐的给药方法 |
| WO2004052408A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | University Of Miami | Radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHIA-YUAN LIU等: "Zoledronic acid, an amino-bisphosphonate, prolongs survival of skin allografts", 《CLINICAL AND INVESTIGATIVE MEDICINE》 * |
| TANJA P.A.M. SLEGERS等: "Effect of local macrophage depletion on cellular immunity and tolerance evoked by corneal allografts", 《CURRENT EYE RESEARCH》 * |
| THOMAS JAKOBSEN等: "The Effect of Soaking Allograft in Bisphosphonate: A Pilot Dose-response Study", 《CLINICAL ORTHOPAEDICS AND RELATED RESEARCH》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7164887B2 (ja) | 2022-11-02 |
| EP3610878A1 (en) | 2020-02-19 |
| EP3610878A4 (en) | 2021-01-06 |
| JP2020516618A (ja) | 2020-06-11 |
| KR20180115979A (ko) | 2018-10-24 |
| US11554129B2 (en) | 2023-01-17 |
| CN110520132B (zh) | 2023-04-28 |
| WO2018190685A1 (ko) | 2018-10-18 |
| US20200101092A1 (en) | 2020-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60019580T2 (de) | Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese | |
| CN101534834B (zh) | 包含维生素d或其衍生物的固体分散体和双膦酸盐的用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂 | |
| SK13512003A3 (sk) | Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty | |
| JP4950996B2 (ja) | 虚血性心疾患の治療に有用な、血管新生／血行再建のための医薬組成物及び方法 | |
| JP6261512B2 (ja) | 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法 | |
| PT2473172E (pt) | Composições de bisfosfonato e métodos para o tratamento de insuficiência cardíaca | |
| CN113546082B (zh) | 特拉匹韦在制备治疗缺血/再灌注损伤的药物及细胞保护药物中的应用 | |
| CN110520132A (zh) | 包括双膦酸盐的用于预防或治疗慢性同种异体移植物能够障碍的组合物 | |
| JP2010513328A (ja) | ビタミンｄおよびビスホスホン酸を含有する組成物 | |
| KR102049233B1 (ko) | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20190131465A (ko) | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TW201023879A (en) | Method of inhibiting and/or rescuing cell terminal differentiation, and composition for treating and/or inhibiting arthritis | |
| Drozdzowska | Osteonecrosis of the jaw | |
| KR102372747B1 (ko) | 6-o-트랜스-페룰로일 카탈폴을 유효성분으로 포함하는 간 재생 촉진용 조성물 | |
| RU2261100C2 (ru) | Применение бисфосфоновых кислот для лечения ангиогенеза | |
| KR20220083000A (ko) | 클레마스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Musolino et al. | Osteonecrosis | |
| Papapoulos | Bisphosphonates in the management of osteoporosis | |
| Agwu et al. | The Role of Bisphosphonates In The Management of Bone Metastasis | |
| Horwich et al. | The role of bisphosphonates in the systemic treatment of prostate cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |