PT2473172E - Composições de bisfosfonato e métodos para o tratamento de insuficiência cardíaca - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES DE BISFOSFONATO E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da invenção A presente invenção refere-se a reduzir ou inibir a disfunção cardíaca devido a insuficiência cardíaca através da administração de um composto de bisfosfonato. Técnica relacionada no campo A prevalência de insuficiência cardíaca ("HF") tem crescido em proporções epidémicas à medida que a população envelhece e os cardiologistas têm-se tornado cada vez mais bem-sucedidos na redução da mortalidade por doença isquémica do coração, o prelúdio mais comum de HF. Especificamente, mais de 5,7 milhões de americanos sofrem de insuficiência cardíaca, e um número estimado de 550.000 novos casos é diagnosticado todos os anos (Lloyd-Jones et ai. 2009) . Apesar das opções atuais de tratamento, os pacientes com insuficiência cardíaca de fase II ou III enfrentam uma taxa de mortalidade de 2 anos de 25%, má qualidade de vida, e internamentos repetidos para gerir descompensações agudas. A American Heart Association estima que o custo direto e indireto de insuficiência cardíaca nos Estados Unidos é de 37.200 milhões de dólares, só em 2009 (Lloyd-Jones et ai. 2009) . A HF pode ser causada por muitas formas de doença cardíaca. As causas mais comuns de insuficiência cardíaca incluem: o estreitamento das artérias que fornecem sangue ao músculo cardíaco (doença cardíaca coronária); ataque cardíaco prévio (enfarte do miocárdio), resultando em tecido com cicatrizes grandes o suficiente para interferir com a função normal do coração; pressão arterial alta; doença valvar cardíaca devido a febre reumática passada ou uma anormalidade presente no nascimento; doença primária do próprio músculo do coração (cardiomiopatia) ; e infeção das válvulas cardíacas e/ou próprio músculo (endocardite e/ou miocardite). Cada um destes processos de doença pode conduzir a insuficiência cardíaca através da redução da força de contração do músculo cardíaco, por limitação da capacidade de câmaras de bombeamento do coração se encherem com sangue devido a problemas mecânicos ou relaxação diastólica debilitada, ou pelo enchimento das câmaras do coração com demasiado sangue. A disfunção cardíaca devido a cardiotoxicidade também pode ser causada por doença cardíaca induzida por radiação (RIHD) e agentes quimioterapêuticos, que são causados por intervenções terapêuticas para o tratamento de doenças malignas. A cardiotoxicidade faz com que o coração não consiga bombear sangue eficientemente por todo o corpo. Os sintomas deste efeito incluem falta de ar, fadiga e anemia. Estes sinais indicam que o coração está a ter dificuldade em manter a sua função essencial. Também se verificou que a terapia de radiação (RT) pode causar lesões em todos os componentes do coração, incluindo os danos de pequenos vasos que fornecem o sangue ao coração. Pode causar cicatrizes no músculo do coração. Além disso, as artérias coronárias são mais propensas a coagulação após o tratamento com radiação. A radiação pode danificar o revestimento endotelial dos vasos o que os torna mais propensos a formar coágulos. Como afirmado acima, o agente quimioterapêutico utilizado no tratamento de cancro, tais como antraciclinas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antimicrotubulos e etc, podem também causar cardiotoxicidade. A fisiopatologia dominante associada à HF é a disfunção sistólica, uma diminuição da contratilidade cardíaca (com a consequente redução na quantidade de sangue ejetado a cada batimento cardíaco) . A disfunção sistólica com dilatação compensatória das cavidades ventriculares resulta na forma mais comum de insuficiência cardíaca, a "cardiomiopatia dilatada". 0 contraponto à disfunção sistólica é a disfunção diastólica, uma diminuição da capacidade de encher os ventrículos com sangue, o que também pode resultar em insuficiência cardíaca, mesmo com função ventricular esquerda preservada. A insuficiência cardíaca é em última análise, associada à função inadequada das células do músculo cardíaco que envolvem uma diminuição da capacidade de efetivamente contrair e relaxar.

Muitas das mesmas condições subjacentes podem dar origem à disfunção sistólica e/ou diastólica, tal como aterosclerose, hipertensão, infeção virai, disfunção valvular e distúrbios genéticos. Os doentes com estas condições normalmente apresentam os mesmos sintomas clássicos: falta de ar, edema e fadiga esmagadora. Em aproximadamente metade dos pacientes com cardiomiopatia dilatada, a causa da sua disfunção cardíaca é a doença isquémica do coração, devido à aterosclerose coronariana. Esses pacientes tiveram ou um enfarte do miocárdio único ou múltiplos enfartes do miocárdio e a consequente cicatrização e remodelação resulta no desenvolvimento de um coração dilatado e hipocontrátil.

Uma descoberta mais recente é que as citocinas inflamatórias são elevadas em pacientes com insuficiência cardíaca. De facto, há uma relação direta entre níveis elevados de TNF-α e IL-6 e o grau de anormalidades hemodinâmicas. De igual modo, quanto maior for o nível de TNF-α, mais graves serão os sintomas de insuficiência cardíaca. Curiosamente, verificou-se que o TNF-α não é expresso pelo coração humano normal, mas é expresso em quantidades abundantes de insuficiência cardíaca humana. Além disso, o TNF-α pode induzir a expressão de outras citocinas inflamatórias. 0 documento DE-A-19738005 descreve novos tipos de bifosfonatos para o tratamento de doenças causadas por retrovirus, insuficiência cardíaca, cancro e/ou fibrose cística. Mostra-se que a utilização dos novos bisfosfonatos causa um aumento da condução elétrica nas células cardíacas, mas nenhuma orientação ou sugestão é fornecida para aumentar a fração de ejeção num coração danificado. 0 documento WO-A-05/002545 descreve a utilização de bisfosfonatos capturados em micropartículas com um tamanho de cerca de 0,05 a 1,0 micrómetros, tal como lipossomas, em incidentes coronários agudos, tais como, angina instável, rutura de plaquetas ou enfarte agudo do miocárdio. No entanto, uma grande quantidade dos bisfosfonatos é usada, sendo de 3 mg/kg, que é muito maior quando comparada com a dosagem utilizada com a presente invenção e não há nenhum ensinamento ou incentivo para reduzir a quantidade. Vários compostos são conhecidos por serem úteis na prevenção e tratamento de insuficiência cardíaca, incluindo antagonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), antagonistas beta-adrenérgicos, anti-hipertensores, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, vasodilatadores de abertura dos canais de potássio, inibidores de renina e antagonistas de serotonina. No entanto, tendo em vista a alta prevalência de insuficiência cardíaca na população em geral e os pobres prognósticos desses pacientes, continua a haver uma grande necessidade de agentes que explorem novos mecanismos de ação e possam ter melhores resultados em termos de alívio dos sintomas, segurança, e mortalidade dos pacientes, tanto a curto prazo como a longo prazo. Novos agentes podem fornecer um meio para alcançar melhores resultados clínicos para pessoas que têm ou estão em risco de insuficiência cardíaca.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz para uso no tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca num sujeito, em que o bisfosfonato é para administração por via intravenosa ou por via oral numa dosagem de cerca de 40 yg/kg a cerca de 125 yg/kg, em que o sujeito sente melhoria na fração de ejeção cardíaca. O bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz é adequado para utilização num método para o tratamento de hipertrofia, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquémica, lesão de reperfusão de isquemia e insuficiência cardíaca aguda de etiologia inflamatória, isto é, miocardite e rejeição cardíaca aguda associada a transplante cardíaco em mamíferos que inclui a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz. 0 bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz pode ser utilizado em composições farmacêuticas compreendendo um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 composto de bisfosfonato pode incluir, mas não se limita a ácido zoledrónico, risedronato, alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, piridronato ou pamidronato e análogos funcionais destes. De preferência, o composto é ácido zoledrónico ou ibandronato.

Um composto de bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz de acordo com a invenção pode ser utilizado num método para administrar a um sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz do composto e depois do diagnóstico de insuficiência cardiaca, a ocorrência de uma lesão vascular, após uma operação de cirurgia vascular, ou em combinação com intervenções terapêuticas para o tratamento de doenças malignas, incluindo terapia de radiação e à utilização de compostos de antraciclina. 0 bisfosfonato e de um modo preferido, o ácido zoledrónico podem ser utilizados para tratar disfunção sistólica e/ou diastólica, em que o ácido zoledrónico é administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz para aumentar a capacidade das células do músculo cardíaco em contrair e relaxar aumentando desse modo o enchimento e esvaziamento tanto do ventrículo direito como esquerdo. 0 composto de bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz pode ser administrado, pelo menos, anualmente, quer após o diagnóstico de insuficiência cardíaca ou após a ocorrência de uma lesão vascular ou intervenção cirúrgica. A quantidade do composto de bisfosfonato administrada é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca num paciente. Mais preferencialmente, a quantidade eficaz é de cerca de 50 ug/kg a 100 ug/kg. O tratamento eficaz pode ser exibido por um aumento da fração de ejeção, aumento na função diastólica e/ou sistólica, melhoria na hemodinâmica, redução nos níveis de citocinas inflamatórias e os níveis de neuro-hormonas, redução nos marcadores de inflamação, redução de marcadores de lesão, a inibição da agregação de plaquetas, a melhoria da função endotelial, reduções em arritmias, e melhoria da variabilidade da frequência cardíaca, a melhoria na dispersão QRS e prolongamento do intervalo QTC, e melhoria da capacidade de resposta imune, todas as quais podem ser testadas por peritos na técnica com regimes de teste conhecidos e disponíveis.

Um outro aspeto da presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto de bisfosfonato sozinho ou em conjunto com outros agentes terapêuticos cardíacos, incluindo, mas não limitado a, nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas do canal de cálcio, agentes anti-hipertensivos, agentes de redução do colesterol, diuréticos, inibidores de ACE, antagonistas da angiotensina II não-peptídicos, antagonistas Ilb/IIIa e aspirina no fabrico de um medicamento para a prevenção de eventos cardiovasculares, por exemplo, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, agravamento da angina, paragem cardíaca ou necessidade de procedimentos de revascularização.

Um outro aspeto da presente invenção refere-se a um bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz para a administração numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca após a administração de Vitamina D (colecalciferol ou egrocalciferol) em dosagens variando desde cerca de 50.000-125.000 UI numa dosagem única ou múltiplas dosagens. O composto de bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz pode ser entregue de uma forma local ou direcionada usando técnicas de intervenção. Isto pode ser realizado por injeção coronária direta em vários contextos clínicos. Num método preferido, o bisfosfonato poderia ser diretamente injetado na artéria coronária de um paciente sujeito a uma intervenção de emergência para a reperfusão durante o enfarte agudo do miocárdio (AMI). Neste cenário, a infusão intracoronária direta do composto de bisfosfonato pode ter um efeito significativo sobre a inflamação associada à reperfusão e cura ou lesão de reperfusão, sobre a dimensão do enfarte, no desenvolvimento de sequelas, tais como insuficiência cardíaca, ou sobre os resultados clínicos. Num método alternativo, o composto de bisfosfonato pode ser injetado em todas as artérias coronárias (por exemplo, através das artérias coronárias principais esquerda e direita) após o transplante do coração. Prevê-se que o tempo, a dosagem, e intervalos de dosagem seriam determinados com base na doença para a qual o bisfosfonato se destina a tratar ou prevenir, bem como no contexto clínico em que o bisfosfonato é administrado.

Além disso, utilizando métodos de entrega de fármacos locais ou direcionados, o composto de bisfosfonato poderia ser acoplado a um veículo, tal como uma nanopartí cuia, microesfera, ou outro tipo de partículas de tamanho adequado, forma e outras características para efetuar a entrega local direcionada da terapia. Dispositivos associados ou veículos de entrega são preferencialmente concebidos para a colocação intravascular ou intracardíaca. Estes métodos podem incluir aqueles em que os dispositivos ou veículos de entrega são concebidos para promover a libertação do composto de bisfosfonato ao longo do tempo. Tais métodos podem incluir, mas não estão limitados a próteses intravasculares ou intracardíacas, que são acopladas a ou construídas inteiramente por polímeros bioabsorvíveis. Alternativamente, o bisfosfonato poderia ser eluído a partir de outro material que possa ser durável ou bioabsorvível.

Alternativamente, o composto de bisfosfonato pode ser libertado ao longo do tempo através de uma membrana ou outro tipo de barreira a partir de um emplastro que reside no coração ou vasculatura. Além disso, o composto de bisfosfonato pode ser entregue por eluição de pavimentação vascular ou hidrogel, inclusive por meio de implantação de um balão revestido de hidrogel ou com outro balão eluição de fármaco.

Num outro método alternativo, o composto de bisfosfonato pode ser combinado com um dispositivo que é atualmente utilizado para o tratamento de distúrbios cardiovasculares. Por exemplo, o composto de bisfosfonato pode ser eluído, em combinação com um fármaco anti-restenose ou por si só, a partir de um stent de eluição de fármaco colocado no tratamento de enfarte agudo do miocárdio (AMI).

Ainda num outro método alternativo, um bisfosfonato, de preferência ácido zoledrónico, pode ser administrado em combinação com intervenções terapêuticas para o tratamento de doenças malignas, em que tais intervenções incluem a terapia de radiação e/ou a utilização de um agente antineoplásico utilizado em quimioterapia.

Um kit para o tratamento ou prevenção da insuficiência cardíaca e efeitos secundários negativos da mesma podem compreender pelo menos uma dose de um bisf osf onato, numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar ou prevenir os sintomas de insuficiência cardíaca. 0 kit pode incluir, opcionalmente, uma dosagem diária suficiente de vitamina D para consumo de 7 dias a um mês.

Outros aspetos, objetos, características e vantagens da presente invenção serão evidentes para um perito na arte a partir da seguinte descrição detalhada que ilustra as formas de realização preferidas da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra a compilação dos resultados de suínos de teste ao longo do período de teste. A Figura 2 é um gráfico que mostra os valores médios dos suínos de teste administrados com ácido zoledrónico ou placebo. A Figura 3 é um gráfico que mostra o valor absoluto do aumento da fração de ejeção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz, como aqui definido anteriormente para utilização no tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca, incluindo o tratamento de qualquer uma ou mais das condições subjacentes à insuficiência cardíaca, incluindo, sem limitação, diminuição da contratilidade cardíaca, complacência diastólica ou sistólica anormal, reduzido volume de derrame, congestão pulmonar e diminuição do débito cardíaco, minimizando ou atenuando efeitos deletérios comummente associados com os compostos utilizados anteriormente.

Os bisfosfonatos, uma classe de compostos que são análogos de pirofosfato, têm sido utilizados há trinta (30) anos para o tratamento de distúrbios esqueléticos causados pelo aumento da reabsorção óssea osteoclástica (Rosen, 2005) . O primeiro composto aprovado para utilização no tratamento da doença de Paget do osso foi o etidronato. Este foi seguido por bisfosfonatos mais potentes contendo azoto: o alendronato, risedronato e ibandronato; que se tornaram na primeira linha de tratamento para a osteoporose pós-menopáusica. No entanto, até recentemente, estes agentes tinham de ser administrados por via oral, o que requer uma dosagem semanal a mensal. Agora dois bisfosfonatos: ibandronato e ácido zoledrónico, são eficazes no tratamento da osteoporose quando administrados por via intravenosa, seja trimestralmente cada ano (ibandronato), ou anualmente (ácido zoledrónico).

Os bisfosfonatos são o fármaco de escolha atual para a osteoporose, pois reduzem as taxas de fratura, bem como a incapacidade do paciente (Rosen, 2005) . Embora dois tipos de fraturas osteoporóticas (vertebrais e da anca) estejam associados a um aumento da mortalidade, até recentemente, nenhum ensaio clínico usando bisfosfonatos para tratar esta doença demonstrou uma redução na mortalidade. Recentemente, um estudo clínico foi realizado, em que os pacientes que estavam no prazo de 90 dias de recuperação cirúrgica de uma fratura de quadril foram randomizados para receber placebo ou ácido zoledrónico na linha de base e depois anualmente, com a variável de resposta primária na taxa de novas fraturas clínicas (Colon-Emeric et al., 2004) . O ensaio teve um resultado positivo com uma redução de 35% no risco de todas as fraturas clínicas (Lyles et al. , 2007) . Além disso, uma redução de 28% na mortalidade foi observada nos pacientes que receberam o ácido zoledrónico em comparação com os indivíduos que receberam placebo.

Um outro estudo de interesse descreveu o uso de ratinhos geneticamente modificados que exibem os efeitos de ter Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). As pessoas diagnosticadas com esta doença geralmente têm pequenos corpos frágeis, tais como os de pessoas idosas. Mais tarde, a doença provoca pele enrugada, aterosclerose e problemas cardiovasculares. Os ratinhos foram tratados com pravastatina e ácido zoledrónico, numa tentativa de retardar o envelhecimento prematuro, o atraso de crescimento, doença vascular, perda de cabelo, e osteoporose. (Varela 2008) Em conjunto, estas terapias foram relatadas como aumentando a vida útil média de 101 a 179 dias.

Ao ver os resultados destes estudos, foi teorizado pelos presentes inventores que o bisfosfonato pode ser responsável pela redução da mortalidade. Especificamente, esta hipótese foi baseada em evidência epidemiológica que liga doenças cardiovasculares e osteoporose, e padrões de sobreposição de citocinas inflamatórias elevadas associadas à incapacidade e morte em nos pacientes tanto com fratura de quadril como pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados do teste, tal como aqui discutidos, fornecem evidências de que a administração do bisfosfonato pode ter um impacto positivo num mamífero com insuficiência cardíaca.

Definições 0 termo "bifosfonato", tal como aqui utilizado, significa qualquer composto que é um análogo de pirofosfato endógeno através do qual o oxigénio central é substituído por carbono. Os bisfosfonatos incluem aminobifosfonatos. Os bisfosfonatos incluem, mas não estão limitados aos seguintes compostos: ácido zoledrónico, risedronato, alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, piridronato, ou pamidronato e análogos funcionais destes. 0 termo "ácido zoledrónico", tal como aqui utilizado, significa incluir o próprio ácido livre, ou seja, o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)etano-1,1-difosfónico, bem como quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos do mesmo e solvatos do mesmo formados a partir de outros solventes utilizados para a sua cristalização. 0 ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)etano-1,1-difosfónico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos e solvatos são bem conhecidos da literatura. Eles podem ser preparados por procedimentos conhecidos na arte, tal como descrito, por exemplo, na Pat. nos EUA n° 4,939,130. Veja-se também Pat. nos EUA n° 4,777,163 e 4, 687,767. Os conteúdos das três últimas patentes são aqui incorporados por referência na sua totalidade. 0 termo "insuficiência cardíaca", tal como aqui utilizado, significa a função cardíaca comprometida que torna o coração incapaz de manter a produção de sangue normal em repouso ou com exercício, ou de manter um débito cardíaco normal na definição de pressão de enchimento cardíaco normal. A fração de ejeção ventricular esquerda de cerca de 40% ou menos é indicativa de insuficiência cardíaca (a título de comparação, uma fração de ejeção de cerca de 55% a 60% por cento é normal). Os pacientes com insuficiência cardíaca mostram sintomas e sinais clínicos bem conhecidos, tais como taquipneia, derrame pleural, fadiga em repouso ou com o exercício, disfunção contrátil, e edema. Gravidade relativa e progressão da doença são avaliadas utilizando métodos bem conhecidos, tais como exame físico, ecocardiografia, cintilografia, monitorização hemodinâmica invasiva, angiografia por ressonância magnética e testes de exercícios em esteira juntamente com estudos de captação de oxigénio. O termo "doença isquémica do coração", como aqui utilizado, significa qualquer distúrbio resultante de um desequilíbrio entre a necessidade miocárdica por oxigénio e a adequação do suprimento de oxigénio. A maioria dos casos de doença isquémica do coração resulta de estreitamento das artérias coronárias, tal como ocorre na aterosclerose ou outras desordens vasculares. O termo "doença cardiovascular aterosclerótica," tal como aqui utilizado, significa uma doença cardiovascular que é associada à ou secundária de uma condição aterosclerótica, por exemplo, um estado de doença das artérias caracterizado por acumulação de células do músculo liso íntimo, a acumulação de macrófagos e linfócitos T, a formação de grandes quantidades de matriz de tecido conjuntivo, e acumulação de lípidos, principalmente na forma de ésteres de colesterol ou de colesterol no interior das células e tecido conjuntivo circundante e a acumulação de restos necróticos. 0 termo "enfarte do miocárdio", como aqui usado, significa um processo pelo qual a doença isquémica resulta numa região do miocárdio a ser substituída por tecido cicatricial. 0 termo "composto cardiotóxico, " tal como aqui utilizado, significa agentes quimioterapêuticos, incluindo mas não se limitando a, antraciclinas, tais como, Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, e Mitoxantrona; agentes de alquilação, tais como, Vusulfan, Cisplatina, Ciclofosfamida, Ifosfamida e Mitomicina; Antimetabolitos, tais como, Capecitabina, Citarabina e Fluorouracilo; Antimicrotubulos, tais como, Paclitazel e Vinca alcaloides; Agentes biológicos, tais como, Alemtazumab, bevacizumab, Cetuximab, Rituximab, Trastuzumab, IL-2 e interferão-α; e variados, tais como, Imatnib, Arsénico trióxido e Etoposídeo. 0 termo "hipertensão", tal como aqui utilizado, significa a pressão sanguínea considerada por um profissional médico (por exemplo, um médico ou uma enfermeira) como sendo maior do que o normal e como acarretando um risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. 0 termo "tratar", tal como aqui utilizado, significa que a administração de um composto de bisfosfonato retarda ou inibe a progressão da insuficiência cardíaca durante o tratamento, em relação à progressão da doença que ocorreria na ausência de tratamento, num modo estatisticamente significativo. Indícios bem conhecidos como a fração de ejeção ventricular esquerda, o desempenho do exercício, e outros testes clínicos como enumerados acima, bem como as taxas de sobrevivência e taxas de hospitalização, taxas de eventos ou os objetivos dos compostos podem ser utilizados para avaliar a progressão da doença. Se um tratamento retardar ou impedir, ou não, a progressão da doença de uma forma estatisticamente significativa pode ser determinada por métodos que são bem conhecidos na arte. 0 termo "prevenir", como aqui utilizado, significa minimizar ou inibir parcialmente ou completamente o desenvolvimento de insuficiência cardíaca num mamífero em risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva. A determinação se a insuficiência cardíaca é minimizada ou evitada através da administração de um bisfosfonato é feita por métodos conhecidos. 0 termo "em risco de insuficiência cardíaca", tal como aqui utilizado, significa um indivíduo que fuma, é obeso (isto é, 20% ou mais acima do seu peso ideal) , tem (ou teve) pressão arterial elevada, doença cardíaca isquémica, enfarte do miocárdio, um defeito genético conhecido por aumentar o risco de insuficiência cardíaca, uma história familiar de insuficiência cardíaca, hipertrofia do miocárdio, cardiomiopatia hipertrófica, disfunção sistólica ventricular esquerda, cirurgia de derivação coronária, doença vascular, aterosclerose, alcoolismo, periocardite, uma infeção viral, gengivite, um distúrbio alimentar (por exemplo, anorexia nervosa e bulimia), é um viciado em álcool ou cocaína, e/ou que tenha sido tratado com a terapia de radiação ou quimioterapia para tratar tumores malignos. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, significa uma quantidade de um composto ou combinação de compostos que melhora, atenua ou elimina um ou mais sintomas de insuficiência cardíaca ou previne ou atrasa o aparecimento de um ou mais sintomas da insuficiência cardíaca, tal como aqui definida. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa que o veículo, diluente, excipientes, e/ou sal devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação, e não serem prejudiciais para o paciente. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio), um metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio, magnésio +), amónio e NR'4 (em que R' é alquilo C1-C4) · Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um grupo amino incluem sais de: ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido acético, láctico, tartárico, málico, lactobiónico, fumárico, e succínico; ácidos sulfónicos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, etanossulfónico, isetiónico, benzeno-sulfónico e p-toluenossulfónico; e ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto tendo um grupo hidroxilo consistem de o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tal como Na+, NH4+, ou NR'4+ (em que R' é, por exemplo, um grupo alquilo Ci-4) . 0 termo "uma forma de vitamina D", como aqui utilizado, significa qualquer análogo de vitamina D e funcionalmente ativo, incluindo a vitamina D2 (ergocalciferol ou calciferol) e vitamina D3 (colecalciferol) ; hormonas incluindo calcidiol, diidrotaquisterol e calcitriol; Análogos de vitamina D ou metabolitos incluindo doxercalciferol e paricalcitol. 0 termo "análogo funcionalmente ativo", tal como aqui usado, significa os compostos derivados a partir de um composto de origem em particular por substituições simples que não resultam numa perda substancial (isto é, mais do que 100 x) de atividade biológica do composto progenitor, onde tais substituições são modificações bem conhecidas dos peritos na arte, por exemplo, esterificação, substituição de hidrogénio por halogéneo, substituição de alcoxi por alquilo, substituição de alquilo por alcoxi, etc.

Tal como aqui utilizado, o termo "tecido do coração" inclui, sem limitação, o miocárdio do coração (incluindo fibras do músculo cardíaco, tecido conjuntivo (endomísio), fibras nervosas, vasos capilares e linfáticos); o endocárdio do coração (incluindo endotélio, tecido conjuntivo e células de gordura); o epicárdio do coração (incluindo o tecido fibroelástico conjuntivo, os vasos sanguíneos, vasos linfáticos, as fibras nervosas, tecido adiposo, e uma membrana mesotelial que consiste em células epiteliais escamosas); e qualquer tecido conjuntivo adicional (incluindo o pericárdio), vasos sanguíneos, vasos linfáticos, células de gordura, células progenitoras (por exemplo, células progenitoras populacionais) e tecido nervoso encontrado no coração. 0 bisfosfonato, e especificamente o ácido zoledrónico, é de preferência utilizado sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de bisfosfonato, opcionalmente em conjunto com ou em mistura com veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis, que são adequados para administração.

As composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, composições para administração entérica, tal como oral, retal, aerossol de inalação ou administração nasal, composições para administração parentérica, tais como administração intravenosa ou subcutânea, ou composições para administração transdérmica, por exemplo, passiva ou iontoforética. De preferência, as composições farmacêuticas são para administração intravenosa. As composições farmacêuticas podem também ser para injeção intracoronária direta ou eluição a partir de um dispositivo intravascular ou intracardíaco. 0 modo particular de administração e a dosagem podem ser selecionados pelo médico assistente tomando em conta as particularidades do paciente, especialmente a idade, peso, estilo de vida, nível de atividade, estado hormonal, por exemplo, pós-menopausa, e densidade mineral óssea conforme apropriado. Mais preferivelmente, contudo, o ácido zoledrónico é administrado por via intravenosa e a dosagem do ácido zoledrónico pode depender de vários fatores, incluindo o sexo, idade, peso e/ou estado individual do sujeito.

Normalmente, a dosagem é tal que uma única dose de um bisfosfonato, tal como o ácido zoledrónico ou um seu sal ou hidrato, é de cerca de 0,002 a cerca de 20,0 mg/kg, de preferência de 0,01 a 1 mg/kg, e mais preferencialmente desde cerca de 0,04 mg/kg a cerca de 0,125 mg/kg. 0 termo "mg/kg" significa mg de fármaco por kg de peso corporal do sujeito. A dose será determinada para corresponder com a frequência de administração do composto. O bisfosfonato, e de preferência o ácido zoledrónico ou ibandronato, é dosado em intervalos de, pelo menos, uma vez por mês, a cada três meses, seis meses, por exemplo, uma vez a cada 180 dias, ou menos frequentemente, convenientemente uma vez por ano, ou a qualquer intervalo entre estes, por exemplo, uma vez a cada 7, 8, 9, 10 ou 11 meses. A dose mencionada acima, quer administrada como uma dose única (o que é preferido) ou em várias doses parciais, é preferencialmente administrada uma vez por ano (compreendendo, é claro, que não pode ser exatamente um ano até à data, mas sim em cada check-up anual). O agendamento e um local para a injeção intracoronária intravascular direta ou seletiva ou entrega intracardiaca do composto de bisfosfonato pode depender do distúrbio a ser tratado. Numa forma de realização preferida, o tratamento com bisfosfonato durante um enfarte agudo do miocárdio (AMI) de preferência incluiria pelo menos uma injeção direta na coronária que fornece o miocárdio em perigo no momento da reperfusão de intervenção. Numa forma de realização alternativa, o tratamento com bisfosfonatos após transplante de coração pode incluir a injeção direta em todas as artérias coronárias após o transplante cardíaco, e depois periodicamente. Tais pacientes são frequentemente cateterizados para biópsias e outros procedimentos de diagnóstico ou terapêuticos; estes cateterismos podem fornecer uma oportunidade natural para entrega direcionada de tratamento com bifosfonatos nesses distúrbios. Numa outra forma de realização alternativa, o tratamento com bisfosfonato de miocardite pode ser realizado por injeção intracoronária, no momento do diagnóstico, e depois periodicamente. Ainda numa outra forma de realização alternativa, a terapia de bisfosfonato para a cardiomiopat ia e várias causas de HF pode ser administrada como um tratamento único (uma vez) ou tratamento periódico.

As formulações em forma de unidade de dose única contêm preferencialmente desde cerca de 1% a cerca de 90%, e as formulações não em forma unitária de dose única contêm preferencialmente desde cerca de 0,1% a cerca de 20%, do ingrediente ativo de ácido zoledrónico. As preparações farmacêuticas para administração entérica e parentérica são, por exemplo, aquelas em formas de unidade de dosagem, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas e também ampolas. Elas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeção, dissolução ou liofilização.

Por exemplo, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente operatória com veículos sólidos, quando apropriado granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou granulado, se desejado ou necessário após a adição de adjuvantes adequados, em comprimidos ou núcleos de drageias. Os veículos adequados são especialmente agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como pastas de amido, usando, por exemplo, milho, trigo, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, desintegradores, tais como os amidos acima mencionados, também carboximetil amido, polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os adjuvantes são especialmente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drageias são fornecidos com revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo usados, inter alia, soluções concentradas de açúcar que contêm opcionalmente goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, para produzir revestimentos que sejam resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Substâncias ou pigmentos de coloração podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.

Outras preparações farmacêuticas oralmente administráveis são cápsulas cheias a seco feitas de gelatina, e também cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente ativo sob a forma de um granulado, por exemplo, em mistura com enchimentos, tais como lactose; ligantes, tais como amidos; e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, onde apropriado, estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, sendo também possível que estabilizadores sejam adicionados.

As formulações parentéricas são, especialmente, fluidos injetáveis que são eficazes em várias maneiras, tais como intra-arterialmente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intranasalmente, intradermicamente, subcutaneamente ou preferencialmente por via intravenosa. Tais fluidos são preferencialmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões que podem ser preparadas antes da utilização, por exemplo, a partir de preparações liofilizadas que contenham o ingrediente ativo sozinho ou juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões.

As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz do ingrediente ativo de ácido zoledrónico com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da velocidade para entregar o ingrediente ativo na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um prolongado período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.

Um método possível de administração consiste em assegurar que o sujeito tem um nível adequado de vitamina D antes da administração do composto de bisfosfonato e ácido zoledrónico especificamente. 0 nível de vitamina D pode ser facilmente determinado por uma simples análise de sangue que determina o nível de Calcidiol (25-hidroxivitamina D) . A dose unitária da vitamina D será determinada pela forma especifica, o número de dias de administração, idade e condição do paciente e grau de deficiência de vitamina D determinado. Por exemplo, o colecalciferol pode, numa unidade de dosagem em comprimidos de cerca de 400 a 5000 UI ou na forma intramuscular desde cerca de 50.000 unidades/cc a 100.000 unidades/cc; egocalciferol na dose de unidade de cápsula de cerca de 400 a 50.000 UI; calcitriol oral numa dose de cerca de 0,10 a cerca de 1 mcg, que pode ser administrado pelo menos uma vez por dia ou em várias administrações; calcidiol ou doxercalciferol, ambos análogos da vitamina D, podem ser administrados em unidades de dosagem de desde cerca de 300 a 2000 UI.

Uma formulação possível inclui ácido zoledrónico, uma forma de vitamina D e de cálcio, opcionalmente, numa mistura essencialmente homogénea, em que uma solução ou uma unidade de dosagem sólida pode ser administrada numa dose única. A dose única pode ser administrada diariamente, mensalmente ou anualmente, ou em algum intervalo intermédio de acordo com o composto de bisfosfonato.

Em algumas aplicações, pode ser vantajoso utilizar o agente ativo numa forma "vetorizada", tal como por encapsulação do agente ativo de bisfosfonato num lipossoma ou outro meio encapsulante, ou por fixação do agente ativo, por exemplo, por ligação covalente, quelação, ou coordenação associativa, numa biomolécula adequada, tal como aquelas selecionadas a partir de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas, e polissacarídeos.

EXEMPLOS

Materiais e Métodos Composto de bisfosfonato Ácido zoledrónico (Zometa®, Reclast®) agente de conservação da densidade óssea IUPAC: ácido (l-hidroxi-2-imidazol-l-il-1-fosfoetil) fosfónico MF: C5HioN2C>7P2/Entrez PCCompound CID: 68740 0 ácido zoledrónico é aprovado pela FDA para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica, a doença de Paget do osso, e para a prevenção de complicações ósseas em pacientes com alguns tipos de cancro, tais como mieloma múltiplo e cancro da próstata.

Testes em Animais

Mini suínos de Gottingen foram obtidos a partir de Marshall BioResources em Nova Iorque. 0 modelo de insuficiência cardíaca de mini suínos criado por Synecor (N'diaye, 2008) manifesta numerosas sequelas de insuficiência cardíaca observadas em seres humanos, incluindo disfunção sistólica significativa, redução do débito cardíaco, e dilatação do LV e hipertrofia. Os mini-suínos (Miniswine) são uma subespécie ideal na qual criar esse modelo de insuficiência cardíaca por vários motivos. A anatomia da artéria coronária e a distribuição em mini-suínos são muito semelhantes às dos seres humanos, assim como as suas relações de tamanho e de peso de coração para o corpo. Os corações suínos e humanos têm apenas uma rede de garantia escassa, uma qualidade essencial quando se pretende reproduzir o perfil fisiológico global e sindrome clinica associada à HF. 0 indivíduo suíno facilita a criação de um modelo consistente e reprodutível. Os mini-suínos, em particular, foram selecionados pelo seu menor tamanho na maturidade sexual, a facilidade no manuseamento, e natureza dócil. Além disso, os mini-suínos de Gottingen têm sido extensivamente utilizados para modelar a doença metabólica óssea humana, especialmente a osteoporose.

Toda a suinicultura foi feita de acordo com o Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório publicado pelo Institute of Laboratory Animal Resources Comission on Life Science National Research Council, National Academy Press, 1996, e regulamentos aplicáveis da USDA, sem exceção. Os animais foram alojados no local por um período mínimo de 1 semana antes do estudo de atribuição. SOPs e protocolos apropriados foram seguidos para as condições de habitação, avaliação do estado de saúde, dieta, instruções pré-operatórias e cuidados pós-operatórios. Todos os animais mantiveram-se no local durante o período do estudo. Antes do transporte, os animais foram inspecionados pelo veterinário e libertados para o transporte e para utilização no estudo de pesquisa. Os animais foram transportados num camião de clima controlado e tiveram acesso a água em todos os momentos. Durante o transporte, os animais foram verificados a cada quatro horas para garantir a sua segurança e garantir que a água estava disponível. Todos os animais Synecor foram identificados por um número único tatuado na orelha ou por etiqueta de orelha.

Descrição do projeto experimental e identificação de procedimentos com animais.

Projeto Experimental: Os mini-suínos foram submetidos a procedimentos de embolização coronária sequenciais para induzir insuficiência cardíaca irreversível. Duas a quatro semanas antes do estudo, cada animal foi administrado com 20.000 a 40.000 UI de colecalciferol por via oral. Procedimentos de embolização coronária sequenciais foram feitos em cada animal do modo descrito no protocolo IACUC No. 014-12-06 até EF <35% ou pelo menos 20% menor do que a leitura original. Especificamente, cada animal foi submetido a cateterismos cardíacos sequenciais para embolização do LAD com partículas de gelatina esponja. Todos os procedimentos intervencionistas foram realizados utilizando uma técnica estéril sob anestesia geral com o controlo adequado da dor pós-operatória. Procedimentos de embolização foram realizados a cada 1-2 semanas até EF (pré-embolização medida) <35% ou pelo menos 20% menor do que a leitura original. Esta técnica acabou por esgotar a capacidade do miocárdio para compensar a lesão isquémica, levando a HF caracterizada por diminuição da fração de ejeção, aumento da SVR, hipertrofia e aumento do volume do diastólico LV, aumento de PCP, aumento de ANF e secreção de norepinefrina, e fibrose do miocárdio desigual sobre exame histológico (Sabbah et ai. 1991, Sakaguchi et ai. 2003, Li et ai. 2005) .

Depois de um período de estabilização de 2 semanas seguido por documentação de HF persistente, por cateterismo cardíaco, os animais foram aleatoriamente atribuídos a um grupo de fármacos com dose padrão ou grupo de controlo. Estudos de base, além do ecocardiograma incluíram 24 horas de monitorização Holter e medição de soro, plasma e biomarcadores celulares. Os animais foram tratados com o fármaco em estudo ou placebo 24 horas após a aquisição dos estudos de linha de base. Durante as 12 semanas seguintes os mini-suínos foram mantidos como descrito abaixo e os estudos foram realizados em intervalos tal como resumido na Tabela 1.

Fármaco de estudo: ácido zoledrónico (agente de conservação da densidade óssea) a ser administrado como se segue: a. Grupo 1 (controlo) os animais receberam uma infusão de 15-30cc de placebo de solução salina. b. Grupo 2 (dose padrão) os animais receberam uma infusão intravenosa de 100 microgramas/kg de peso corporal do ácido zoledrónico em 15cc de 0,5 solução salina normal durante 15 minutos.

Procedimentos de intervenção:

Embolização coronária: Cada animal foi submetido a >D2 cateterismos cardíacos para embolização do LAD com partículas de esponja de gelatina. Procedimentos de embolização foram realizados a cada 2 semanas até que a EF (pré-embolização medida) desse <35% ou pelo menos 20% menos do que a leitura original. Um pedaço de 20 mg de esponja de gelatina (Gelfoam, Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ) foi cortado em pedaços de 1 mm3) e misturou-se com 2 mL de meio de contraste e 2 mL de solução salina heparinizada. 1,0 mL da mistura de gelatina-esponja foram injetados ao longo de 90 segundos no LAD entre os primeiro e segundo ramos diagonais. A embolização foi repetida a cada 30 minutos, até que ocorresse comprometimento significativo de tempo de preenchimento LAD ou arritmia maligna. Tosilato de bretílio (5 mg/kg) foi administrado antes da embolização para reduzir o risco de arritmia. (Schumann 1993) . O ECG foi monitorizado continuamente ao longo do procedimento.

Avaliação hemodinâmica: As avaliações hemodinâmicas descritas aqui foram realizadas durante cada procedimento de intervenção. As pressões diastólica final da aorta e LV foram medidos no início do estudo, por todo o procedimento e até 1 hora após cada procedimento de microembolização via micromanómetros de ponta de cateter (Millar Instruments, Houston, TX) . As pressões de PCWP, PA, RA e RV foram medidas durante o mesmo período de tempo usando um cateter de Swan-Ganz com transdutor de pressão acoplado. Medidas de débito cardíaco em triplicado foram realizadas utilizando a técnica de termodiluição. A pressão arterial foi medida continuamente através da bainha da arterial femoral.

Angiografia Coronária: Cineangiografia e ventriculografia foram realizadas antes e depois de cada procedimento de embolização para avaliar volumes do LV e o tempo de enchimento do LAD.

Monitorização contínua de Holter foi realizada durante 24 horas antes e após infusão do fármaco, e também durante 24 horas em cada, na semana 1, semana 2, semana 6, e semana 12 .

Biomarcadores: Os seguintes biomarcadores foram avaliados no início do estudo, às 24 horas, 1 semana, 2 semanas, 6 semanas e 12 semanas: CRP, IL6, IL-1, IL-18, BNP, TNF alfa, ESR, osteoprotogerina, troponinas especificas cardíacas, ensaio de proliferação de células dendríticas (citometria de fluxo), ensaio de células T gama-delta (citometria de fluxo), libertação de granzima (medição de atividade de linfócitos CD8), ensaio de interferão gama (atividade de linfócitos CD4/resposta helper Thl), níveis de imunoglobulina quantitativa (função das células B) , 25-hidroxivitamina D, PTH, CTX-1, CTX-2, P1NP, e osteocalcina. Alternativamente ou em adição, o sangue foi depositado nestes pontos de tempo para análise numa data posterior. A necropsia e histologia foram realizadas depois de cada animal ser sacrificado sob anestesia às 12 semanas. Os animais deram início ao estudo 3, de cada vez, escalonados em intervalos de 6 semanas.

Exemplo 1: A utilidade de um composto de bisfosfonato da presente invenção como agentes médicos no tratamento ou prevenção da HF em animais, particularmente mamíferos (por exemplo humanos) foi demonstrada pela atividade dos compostos nos ensaios in vivo descritos abaixo.

Este exemplo descreve o tratamento de um mini-suino para a insuficiência cardíaca induzida. Cerca de 1 semana antes do procedimento para criar a insuficiência cardíaca, o suíno foi administrado com 10-15.000 UI de colecalciferol por via oral. O mini-suíno foi submetido a embolizações coronárias sequenciais para criar insuficiência cardíaca, da maneira descrita acima. Cateterismos foram realizados sob anestesia geral e os procedimentos de microembolização foram interrompidos quando a fração de ejeção (EF) estava a níveis de aproximadamente >D20% em relação à linha de base do teste inicial.

Após a insuficiência cardíaca ser desenvolvida no suíno, como evidenciado pela redução do valor de EF, o suíno foi então tratado com ácido zoledrónico. Os suínos 1 (2514), 2 (4997) 3 (5272) e 4 (6928) receberam uma infusão intravenosa de 100 microgramas/kg de peso corporal do ácido zoledrónico em 15cc de 0,5 de solução salina normal durante 15 minutos. Os suínos 5 (6167), 6 (7479), 7 (5760) e 8 (0492) receberam uma infusão de placebo de solução salina a 15cc.

Após a administração do fármaco e placebo, a EF foi testada aproximadamente a cada 2 semanas. Os resultados para os grupos de controlo e de ácido zoledrónico são mostrados na Figura 1. Tal como evidenciado pelos resultados apresentados na Figura 1, o suíno 2514 tinha uma fração de ejeção na linha de base que era pelo menos 70% e, durante a série de embolizações, o suíno 2514 teve uma redução para 40% (um valor consistente com a insuficiência cardíaca). Nomeadamente no dia 42, o suíno 2514 foi embolizado pela última vez o que efetuou a redução para 40% de EF. 100 ug/kg de ácido zoledrónico foi então administrado neste animal de teste (2514) e 14 dias após o ácido zoledrónico ter sido administrado ao animal de teste, a fração de ejeção tinha aumentado quase até 57,8%, o que foi mantido durante cerca de 12 semanas. Os suínos de teste 2, 3 e 4, também exibiram um aumento na EF. Notavelmente, o suíno de controlo não exibiu um aumento na fração de ejeção e ficou essencialmente ao mesmo nível da fração de ejeção após a conclusão da embolização. A Figura 2 ilustra graficamente os valores médios dos suínos tratados com controlo e com ácido zoledrónico como estabelecido na Figura 1 e é evidente que após o tratamento com ácido zoledrónico, a fração de ejeção aumentou lentamente ao longo do período de seis semanas. Nomeadamente o efeito foi estatisticamente significativo. O grupo controlo não viu um efeito semelhante. Este resultado indica que o composto de ácido zoledrónico reduziu os efeitos de insuficiência cardíaca. A Figura 3 ilustra graficamente que, no final de seis semanas houve um aumento de quase 12% na fração de ejeção, o que é dependente do tempo e estatisticamente significativo. No controlo, o aumento do grupo de controlo de suínos mostrou um aumento de aproximadamente 1%. Com base nos dados anteriores, pode concluir-se que o tratamento com um bisfosfonato é eficaz e pode ser proposto como uma terapia para a melhoria da função cardíaca numa variedade de estados de doença, incluindo a HF.

Referências

Todas as referências aqui citadas são incorporadas no presente documento a titulo de referência para todos os efeitos.

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Lisboa,

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um bisfosfonato ou um seu sal farmaceuticamente eficaz para uso no tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca num sujeito, em que o bisfosfonato é para administração por via intravenosa ou por via oral numa dosagem de cerca de 40 pg/kg a cerca de 125 pg/kg, em que o sujeito sente melhoria na fração de ejeção cardíaca.
2. 2. O bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o bisfosfonato é ácido zoledrónico.
3. 3. O bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a dosagem é anual ou semianual para administração ao sujeito.
4. 4. 0 bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o sujeito exibe um aumento da fração de ejeção de cerca de 10% a 20% após a administração do ácido zoledrónico.
5. 5. O bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido zoledrónico se destina a administração depois de uma dosagem de vitamina D.
6. 6. O bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um outro agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos canais de cálcio, agentes anti-hipertensivos, agentes de redução do colesterol, diuréticos, inibidores ACE, glicosidos cardíacos, antagonistas da angiotensina II não peptídicos, antagonistas Ilb/IIIa, aspirina, se destina à administração adicional ao paciente.
7. 7. 0 bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida insuficiência cardíaca resulta de, pelo menos, uma das seguintes condições: hipertensão; doença isquémica do coração; exposição a um composto cardiotóxico; terapia de radiação, miocardite; doenças da tiroide; infeção virai; dependência de drogas; dependência do álcool; periocardite; aterosclerose; doença vascular; cardiomiopatia hipertrófica; enfarte agudo do miocárdio; disfunção sistólica ventricular; disfunção diastólica ventricular, cirurgia de revascularização miocárdica; diminuição da contração do ventrículo esquerdo; um aumento de citocinas inflamatórias ou um defeito genético.
8. 8. 0 bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o bisfosfonato é para administração antes do diagnóstico de insuficiência cardíaca ao sujeito.
9. 9. 0 bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o bisfosfonato é para administração após o diagnóstico de insuficiência cardíaca ao sujeito.
10. 10. O bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para uso de acordo com a reivindicação 7, em que o bisfosfonato é para administração em simultâneo com um composto cardiotóxico ou terapia de radiação.
11. 11. 0 bisfosfonato ou seu sal farmaceuticamente eficaz para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de bisfosfonato é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido zoledrónico, risedronato, alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, piridronato ou pamidronato. Lisboa,