CN110494953A - 环境电离源单元 - Google Patents

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Abstract

提供了一种环境电离源单元(10)，包括：壳体(12)，其包含用于从待分析样品的表面生成分析物材料的第一装置(14)；和采样入口(16)，其用于接收从所述样品的表面释放的分析物材料。第一装置和/或采样入口的位置相对于壳体是固定的。因此，第一装置和采样入口被集成到单一单元中，该单元可以在用户交互最少或减少的情况下安装到离子分析仪器的前端上。

Description

环境电离源单元
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月2日提交的英国专利申请第1708835.2号和2017年4月11日提交的英国专利申请第1705864.5号以及2018年3月26日提交的英国专利申请第1804803.3号的优先权和权益。这些申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于质谱和/或离子迁移谱的系统和方法，尤其涉及环境电离源和与其一起使用的源单元。
背景技术
近年来，已开发出各种用于质谱和/或离子迁移谱的环境电离技术，其中分析物材料在环境(大气)条件下在仪器外部生成，在某些情况下被电离，并且通常无需进行任何重要的样品制备或分离。例如，分析物材料可以直接从样品的表面解吸或烧蚀，所得的分析物材料从表面释放出来，然后被收集(“采样”)并送入质谱或离子迁移谱仪的入口进行分析。释放的分析物材料可能已经包含可以分析的离子，或者当分析物材料通过分析仪器时，可能会经历进一步的电离或二次电离步骤。
当适当优化时，环境电离技术(例如，解吸电喷雾电离(DESI))可以提供非常丰富的数据集。此外，就成像或表面采样方法而言，与传统技术(例如，基质辅助激光解吸电离('MALDI'))相比，环境电离可能具有多个优势，在传统技术中，样品制备步骤可能会花费大量时间，因此使其不适用于一些应用。
然而，目前存在更大的接受和采用这种技术的障碍。
发明内容
根据本公开的第一方面，提供了一种环境电离源单元，包括：
壳体，所述壳体包含用于从待分析样品的表面生成分析物材料的第一装置和用于接收从所述样品的表面释放的分析物材料的采样入口，
其中，所述第一装置和/或所述采样入口的位置相对于所述壳体是固定的。
因此，至少根据本文所述的一些实施方式，提供了环境电离源单元，其中第一装置和/或采样入口的位置固定在壳体内。换言之，第一装置和采样入口集成在单一采样头或探头单元(即“源单元”)中。以这种方式，可以减少或避免对手动用户优化或此类部件的设置的需求。相比之下，常规环境电离源的设置通常可能很长且费力，从而可能会因缺少样品制备步骤而节省时间。手动优化的这一要求也可能导致结果发生重大变化。因此，与传统的环境电离源设置相比，本文所述的环境电离源单元可以提供改进的易用性、坚固性和性能(可再现性)。
例如，第一装置和/或采样入口可以以基本上最佳的几何形状固定在源单元的壳体内。例如，基于先前的校准实验，可以确定第一装置和/或采样入口的基本上最佳的位置(或者另外可以是已知的或确定的)。因此，几何形状可以是固定的(例如，在制造过程中)，以使得源单元不需要(并且不能)随后由用户调节。
在一些实施方式中，第一装置和采样入口中仅一个被固定在壳体内。例如，第一装置可以是固定的，而采样入口仍可以调节。例如，采样入口可以在两个或更多个离散的位置(例如，取向)之间可调，使得环境电离源单元可以在两个或更多个离散的模式下操作，每个模式具有不同的预定几何形状。在这种情况下，将理解，仍然可以减少对用户设置或优化的要求。然而，在其他实施方式中，第一装置和采样入口两者的位置相对于壳体是固定的(因此，第一装置的位置也相对于采样入口是固定的)。在这种情况下，唯一剩余的几何自由度可以是源单元相对于样品的高度和/或位置。
第一装置和采样入口可以分开地安装(固定)到壳体，使得第一装置和采样入口的位置可以相对于壳体独立地设置和优化。
因此，环境电离源单元包括组合的第一装置和采样入口，其可以连接(在使用中)到离子分析仪器(例如质谱和/或离子迁移谱仪)的前端。因此，环境电离源“单元”有效地提供了独立的匣盒，其可以根据需要以最小或减少的用户交互作用或设置将其快速安装(并更换)到离子分析仪器上。固定的几何形状可以有助于确保单元之间以及因此不同用户之间的可重复性。
源单元通常配置为在环境条件下分析样品。即，源单元通常是“环境电离”源单元。将理解的是，“环境电离”是指其中在环境(即大气)条件下从样品表面释放分析物材料的各种技术(与通常在部分真空或密封条件下操作的常规电离源相反)。通常，环境电离技术可以在天然样品上执行，而无需任何重要的样品制备或分离步骤。即，环境电离技术通常能够直接从天然(即，未处理或未改性的)样品中生成气相分析物材料。因此，环境电离技术的一个特别的优点是不需要任何事先的样品制备。
第一装置被配置为与使用中的样品交互例如以提供能量，以释放分析物材料。特别地，第一装置可以被配置为将能量向采样点引导或聚焦(例如，在待分析的样品的表面上)。第一装置可以被配置为与待分析的样品紧密接近或者以其他方式接合以生成分析物材料。因此，第一装置通常可以包括(或称为)“采样探针”。
因此，第一装置用于从样品表面释放分析物材料。从样品中释放出的分析物材料通常可以包括气溶胶、烟雾、蒸气或液滴(液滴流)和/或分析物离子中的任何一种。释放出的分析物材料可能已经含有适合分析的离子，但是也可以设想，第一装置可以简单地生成颗粒混合物，其然后在环境电离源单元内或在与环境电离源单元连接的仪器的离子源区域内经受进一步电离。
第一装置可以包括任何合适的和期望的环境采样探针。例如，第一装置可以包括激光烧蚀探针。因此，第一装置可以用于将激光束引导到待分析的样品的表面上，其中激光束可以用于从样品表面烧蚀材料，然后可以通过采样入口收集烧蚀的材料(使得其随后可以转移到离子分析仪器中进行分析)。因此，第一装置可以通过引导由激光器产生的激光束而与样品接合，该激光器可以设置在壳体内，但是通常设置在壳体的外部，并且激光束经由样品上的合适的(例如，光纤或波导)连接耦接到壳体中，以生成分析物材料，例如以从样品生成气溶胶、烟雾、蒸气或液滴和/或分析物离子。
作为另一示例，环境电离源单元可以包括等离子体解吸探针。
然而，在实施方式中，第一装置包括喷雾器装置。特别地，第一装置可以包括喷雾器装置，该喷雾器装置用于将溶剂液滴的气动喷雾引导到待分析的样品的表面上。因此，喷雾器装置通常可以包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管(或“雾化器”)。
溶剂液滴可以被充电(尽管不必充电)。例如，可以向喷雾器装置施加电压，以便使溶剂或溶剂液滴充电。例如，如在常规电喷雾电离(“ESI”)型源中一样，喷雾器装置可包括喷雾毛细管，并且可向喷雾毛细管施加约0kV至5kV之间的电压以便使溶剂液滴充电。在实施方式中，可以将大约2kV至3kV之间的电压、例如大约2.5kV的电压适当地施加至喷雾毛细管。但是，应当理解，可以以其他方式使溶剂液滴充电。而且，在一些实施方式中，溶剂液滴可以不由喷雾器装置充电。例如，喷雾器装置可以适当地配置成执行声波喷雾电离。
可以以约0.05μL/min至10μL/min之间的溶剂流速将液体溶剂提供至喷雾器装置。在实施方式中，溶剂流速可以为约1μL/min至4μL/min之间，例如约2μL/min至3μL/min之间，或约2μL/min。
溶剂可以包括任何合适的和期望的溶剂。例如，溶剂可以包括有机溶剂，例如乙腈。在溶剂包含乙腈的情况下，溶剂可以包括在约50:50至90:10之间，例如在约60:40至90:10之间，例如在约70:30至90:10之间，例如大约80:20的体积比的乙腈：水。作为另一个示例，溶剂可以包括甲醇。在该情况下，溶剂可包括约80:20或90:10至约99:1的体积比的甲醇：水。其他合适的和电喷雾相容的溶剂可以包括二氯甲烷(任选地与甲醇混合)、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、丙醇、硝基甲烷、甲苯(任选地与甲醇或乙腈混合)或水。溶剂可以进一步包含酸，例如甲酸或乙酸。例如，溶剂可包含约0.2体积％至0.4体积％之间的酸。
溶剂可进一步包含一种或多种用于增强多电荷物质的生成的添加剂。例如，溶剂可包含添加剂DMSO或3-NBA。其他合适的添加剂可包括挥发性盐或缓冲剂，例如乙酸铵或碳酸氢铵。也可以添加各种其他添加剂，包括二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸、七氟丁酸、十二烷基硫酸钠、乙二胺四乙酸，以及无机盐(involate salt)或缓冲液，例如氯化钠和磷酸钠。还可以添加锁定质量(lock mass compound)化合物，例如用于校准修正。
可以使用提供给喷雾器装置的雾化气体来生成溶剂液滴的喷雾。雾化气体可以合适地在约1至10巴之间，例如约3至5巴之间，例如约4巴的压力下提供。
例如，第一装置可以包括解吸电喷雾电离(‘DESI’)喷雾器装置，纳米DESI喷雾器装置或类似装置。例如在R.Crooks等人,“Mass Spectrometry Sampling Under AmbientConditions with Desorption Electrospray 30Ionisation”,Science,2004,306,471-473中描述了DESI技术。在调查文章“Ambient Mass Spectrometry”,Science,2006,311,1566-1570中描述了衍生自DESI的相关技术的一些示例，这些相关技术也可以根据多个实施方式适当地使用。在多个专利和专利出版物(US 7,847,244(PURDUE RESEARCHFOUNDATION)、US8,203,117(PROSOLIA,INC.)和US 7,335,897(PURDUE RESEARCHFOUNDATION).)中也描述了DESI。
DESI技术允许在大气压力下痕量样品的环境电离，而样品制备很少(或没有)。在这些实施方式中，在喷雾器装置包括DESI(或类似的)喷雾器装置的情况下，(主要)充电的液滴的喷雾可以被引导到样品的表面上。随后喷射的(例如飞溅的)(次级)液滴可能会携带解吸的离子化分析物(例如解吸的脂质离子)。
因此，如上所述，可以向喷雾器装置供应溶剂、雾化气体(例如氮气)以及来自电压源的电压。可以将溶剂供应到喷雾器的中心喷雾毛细管，并且可以将雾化气体供应到可以(至少部分地)同轴地围绕中心毛细管的第二毛细管。毛细管的布置、溶剂的流速和/或气体的流速可以被配置为使得溶剂液滴从喷雾器中喷射。高电压可以施加到中心喷雾毛细管上，例如使得对喷射的溶剂液滴充电。因此，可以在壳体上设置合适的连接器，以允许与以下的一项或多项进行连接：(i)电源供应；(ii)溶剂气体的供应；(iii)雾化气体的供应。
可以将充电的液滴引导至样品，使得随后喷射的(次级)液滴携带解吸的分析物离子。离子可以例如经由转移毛细管行进到分析仪器(例如，质谱仪和/或离子迁移谱仪)的大气压接口中。
根据DESI技术，将充电液滴的喷雾引导向样品。但是，在使用喷雾器装置的其他实施方式中，不需要使喷雾液滴充电。例如，喷雾器装置可以可替代地(或另外地)配置成执行声波喷雾电离。在这种情况下，可以向喷雾器装置供应溶剂和雾化气体，但是可以不需要电压源。
在实施方式中，喷雾器装置的喷雾毛细管可以定位于喷嘴或护罩的后面。即，第一装置可以包括喷雾器装置，该喷雾器装置包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管；具有孔的喷嘴或护罩，其中，所述喷雾毛细管布置成引导溶剂液滴的喷雾通过所述孔(即，朝向待分析的样品)。
喷嘴或护罩因此可以在使用中保护喷雾毛细管的相对易碎的部件。该孔还可以允许改善喷雾的聚焦(或例如用于待实施的解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)技术)。喷嘴或护罩可根据需要采取任何合适的形式。然而，在实施方式中，喷嘴或护罩可以具有大致圆锥形或截头圆锥形的形状。
喷嘴或护罩可以保持在接地电位。但是，还可以设想可以给喷嘴或护罩充电。例如，可以向喷嘴或护罩提供电压以在溶剂喷雾通过喷嘴或护罩时对其进行充电(或进一步充电)(例如，代替向喷雾毛细管施加电压或除了向喷雾毛细管施加电压之外)。当溶剂喷雾穿过喷嘴或护罩时，施加到喷嘴或护罩的电压也可用于引导(或聚焦)溶剂喷雾。因此，使用这种喷嘴或护罩可以允许创建高度充电、聚焦的采样点(例如，适合于表面成像或采样应用)。该电压可以由合适的电压源提供。在对喷雾毛细管也施加电压的情况下，这可以使用相同的电压源。因此，可以提供适当的连接和内部布线，以将喷嘴或护罩连接到(或所述的)电压源。
因此，根据本公开的另一方面，提供了一种喷雾器装置(例如DESI喷雾器装置)，该喷雾器装置包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管；和具有孔的喷嘴或护罩，溶剂液滴的气动喷雾被引导通过该孔，其中，当喷雾通过孔时，向所述喷嘴或护罩施加电压以使溶剂液滴的喷雾进行静电充电或引导溶剂液滴的喷雾。
通常可以根据需要选择设置在喷嘴或护罩内的孔的尺寸，例如，取决于所需的位点大小和喷雾毛细管的直径。在实施方式中，孔的尺寸可以在约10微米至约250微米的范围内。例如，孔的尺寸可以在约：(i)50微米至约250微米内；(ii)100微米至约250微米；(iii)150微米至约250微米；或(iv)175微米至约250微米的范围内。
在使用中，第一装置用于从样品的特定区域释放分析物材料，并且采样入口用于收集由第一装置生成的分析物材料。因此，采样入口通常相对于第一装置定位以便实现这一点。因此，采样入口通常可以指向与第一装置相同的采样点或位置。因此，源单元可以包括“采样表面”，即在使用中旨在与样品相邻(或指向样品)定位的表面。即，在使用中，源单元的采样表面有效地对应于被分析的样品的表面。例如，第一装置通常用于将能量聚焦在可以聚焦在采样表面的平面内的采样点上。
通常，第一装置在壳体内的位置(固定其的位置)可以相对于采样表面以任何合适且期望的角度固定。例如，通常，第一装置在壳体内的最佳位置可以根据应用而变化。因此可以例如基于先前的校准实验而选择或确定最佳位置。然而，已经发现相对于源单元的采样表面在大约45度和90度之间的角度可以是合适的。例如，在实施方式中，第一装置可以相对于源单元的采样表面在约：(i)45至90度；(ii)60至90度；(iii)60至80度；或(iv)70至80度的范围内的固定的角度定位。
如上所述，采样入口通常可以指向与第一装置相同的采样点或位置。例如，采样入口可以相对于采样表面为大约0度至45度之间的角度固定(以与第一装置的角度相反的方向测量)。例如，采样入口可以相对于采样表面小于约：(i)30度；(ii)20度；或(iii)15度的角度固定。例如，对于一些成像实验，可以适当地使用大约10度的角度。对于“选中并点击”式表面采样实验(例如，在机场安检时)，可以适当地将采样入口固定在较小的角度。
采样入口可以例如是是采样毛细管的孔口。即，源单元可以包括第一装置和采样毛细管，其中采样毛细管被布置为收集由第一装置从样品表面释放的分析物材料。
可以向采样入口施加电压。这可以帮助提高由第一装置生成的(充电)分析物材料的采样效率。
在实施方式中，采样入口可以被加热(尽管不必加热)。例如，可以将采样入口在高于约200摄氏度的温度下加热或者加热至高于约200摄氏度的温度，所述温度例如为高于约：(i)250℃；(ii)300℃；(iii)350℃；(iv)400℃的温度。可以将采样入口在约300到1000℃之间的温度下加热或加热至约300到1000℃之间的温度，所述温度为例如约300到600℃之间或约500到600℃之间的温度。
然后可以将由采样入口收集或接纳的分析物材料从环境电离源单元朝向离子分析仪器(例如质谱和/或离子迁移谱仪)的入口转移。因此，可以在壳体上设置合适的连接器，以使采样入口与离子分析仪器(例如质谱和/或离子迁移谱仪)的入口接合。例如，可以在壳体上设置连接器以用于连接合适的转移管，该转移管用于将由采样入口收集的分析物材料朝向离子分析仪器(例如质谱和/或离子迁移谱仪)的入口转移。
壳体通常可以根据需要采用任何合适的形式。例如，尽管其他布置当然是可能的，但是壳体通常可以包括大致矩形的长方体。在实施方式中，第一装置和/或采样入口可以穿过壳体的(采样)表面而突出。但是，还可以设想，第一装置和/或采样入口可以完全容纳在壳体内。在这种情况下，可以在壳体的(采样)表面上提供凹槽或通道，并且第一装置和/或采样入口可以位于凹槽或通道内。因此，采样表面(即与待分析的样品接近的“下”表面)可以具有基本平坦或水平的轮廓，即使得没有部件突出到该表面之外(避免了部件卡在玻片、样品等的边缘上的可能性)。
通过封闭第一装置和在壳体内的入口，可以减少大气污染物的影响。例如，在实施方式中，当源单元被保持在样品附近时，可以限定局部采样体积。因此，在实施方式中，源单元可以在使用中定义局部采样体积。换言之，可以通过壳体(或壳体的凹槽或通道)结合待分析样品的表面来限定基本封闭的采样体积。应当理解，与开放的大气条件相比，该采样体积内的局部条件可以是较明确限定的。例如，可以用氮气或另一种合适的气体充满采样体积，以便提供受控的气氛。
因此，通过创建充满合适气体的局部采样体积，可以减少大气污染物或大气条件变化的影响。即，通过将壳体内的第一装置和采样毛细管封闭，可以减少大气污染物和条件的其他变化的影响。因此，在实施方式中，局部采样体积可以提供有气体(例如，氮气)。
壳体还可以包括合适的连接器，以允许将多个电压、气体和溶剂(例如在使用喷雾器装置的情况下)提供给环境电离源单元。例如，在第一装置包括喷雾器装置的情况下，壳体可以包括用于引入雾化器气体的气体连接器，用于引入溶剂的溶剂连接器，以及(可选地)用于向喷雾毛细管提供电压的电连接器(和/或喷嘴或护罩，或进样入口)，例如用于向溶剂液滴充电。类似地，在第一装置包括激光设备或等离子体设备的情况下，壳体可以包含用于向环境电离源单元提供激光或等离子体束的合适的连接。
通常(在使用中)，环境电离源单元可以通过转移管(例如，一个或多个转移管)连接到离子分析仪器，例如质谱仪和/或离子迁移谱仪，使得使用第一装置生成的分析物材料通过采样入口收集，并经由转移管朝向离子分析仪器的入口转移。
转移管可包括一个或多个挠性区域，以适应环境电离源单元相对于离子分析仪器的移动。例如，可以提供一个或多个挠性区域，以适应源单元在样品上方的竖向移动(例如，以适应不同的样品厚度)。一个或多个挠性区域可设置在沿转移管的任何位置。还可以设想，(基本上)整个转移管可以是柔性的。例如，通过提供适当长度的挠性转移管，可以将源单元用作手持式分析探针，该探针可以自由地接近需待分析的表面以提供“选中并点击”类型的分析。
在实施方式中，转移管可包括加热部分或可被加热(代替对壳体内的采样入口的任何可选的加热或除了对壳体内的采样入口的任何可选的加热之外)。例如，这可以促进释放的分析物材料的去溶剂化。
例如，在实施方式中，转移管可以包括(第一)柔性部分和(第二)加热部分。
转移管通常可包括一个或多个转移管。转移管通常包括挠性管。例如，转移管可以适当地由Tygon(RTM)形成，然而各种其他布置当然是可能的。
因此，根据本公开的另一方面，提供了一种离子分析系统，其包括离子分析仪器，例如质谱仪和/或离子迁移谱仪；基本如本文中关于本公开的任何方面或实施方式所述的环境离子源单元；以及用于将分析物材料从环境离子源单元的采样入口转移到质谱仪入口的转移管，使得所述分析物材料能通过所述质谱仪分析。
至少在一些实施方式中，本文描述的源单元的相对鲁棒的性质以及对手动优化的减少的需求可以使其自身适用于自动化表面(或组织)采样系统。因此，在实施方式中，离子分析系统可以包括自动表面(或组织)采样系统。在这种情况下，可以提供机器人平台以相对于样品移动环境电离源单元。
由于第一装置和/或入口的几何形状相对于壳体是固定的，因此用户无法调节它们的位置，因此替代地通过控制第一装置(或采样入口)的各个其他(非几何形状)参数可以控制环境电离源单元。例如，在第一装置包括喷雾器装置(例如DESI装置)的情况下，可以通过适当地调节雾化气体压力、气流、喷雾毛细管电压等来控制该装置。通常，这些参数可以使用适当的控制电路进行控制，因此可以根据操作模式由仪器集中设置。因此，仍然不需要手动用户交互，因为可以使用与环境电离源单元相连的离子分析仪器的控制电路来控制。例如，控制电路可以由离子分析仪器的软件来控制，其可以被预先配置用于各种应用。
因此，离子分析系统还可包括控制电路，该控制电路用于控制向喷雾器装置的雾化气体和/或液体溶剂的可调节供应。在实施方式中，控制电路可以控制将雾化气体提供给喷雾器装置的压力和/或将溶剂提供给喷雾器装置的流速。特别地，可以将雾化气压和/或溶剂流速控制在上述范围内。
该控制可以以任何期望且合适的方式进行。例如，控制电路可以根据需要以硬件或软件来实现。因此，例如，控制电路可以包括合适的一个或多个处理器、一个或多控制器、功能单元、电路、处理逻辑、微处理器布置等，其可操作以执行多个功能等，例如适当专用的硬件元件(处理电路)和/或可编程硬件元件(处理电路)，其可以被程控以便以期望的方式操作。
在实施方式中，可以使从样品表面释放的分析物材料撞击表面，以生成分析物离子。例如，可以使用挠性转移管将分析物材料从样品转移到碰撞表面。碰撞表面可以位于分析仪器的真空室内。
从另一方面，提供了一种制造环境电离源单元的方法，该方法包括：提供壳体、第一装置和采样入口(或毛细管)；和将第一装置和采样入口安装在壳体内，以使第一装置和/或采样入口的位置相对于壳体固定。然后可以将源单元安装(即，连接到)离子分析仪器(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)上。
应当理解，根据该方法制造的环境电离源单元通常可以并且在实施方式中确实包括上述任何特征。
本文还公开了使用基本上如本文所述的环境电离源单元的多种离子分析方法。例如，在一些实施方式中，可以提供成像方法。在这种情况下，环境电离源单元可以被配置用于执行成像实验。然后可以将环境电离源单元连接到离子分析仪器。在其他实施方式中，提供了表面采样的方法。
因此，从另一方面，提供了一种从样品生成离子的方法，该方法包括使用第一装置从样品的表面生成分析物材料；以及使用采样入口收集从样品表面释放的分析物材料，其中第一装置和采样入口被容纳在壳体内，并且其中第一装置和/或采样入口的位置相对于壳体被固定。
从样品表面生成分析物材料可以包括将液滴的喷雾引导到样品上。在其他实施方式中，从样品的表面生成分析物材料可以包括将激光束或等离子体束引导到样品上。将可以理解，第一装置、采样入口和壳体的配置可包括本文所述的任何其他方面或实施方式的任何特征。
从另一方面，提供了一种用于从样品生成离子的设备，该设备包括：第一装置，其配置成将液滴的喷雾或激光束引导到样品上；和入口，其配置为从所述样品中收集所述分析物；其中所述第一装置和所述入口被集成到单一采样头或探针中。因此，第一装置(例如，采样探针)可以包括基本上如上所述的喷雾器装置或激光探针。
根据此方面的设备通常可包括与本文描述的任何方面或实施方式相关的本文描述的任何或所有特征。
附图说明
现在将仅通过举例的方式并参考附图来描述多个实施方式，其中：
图1示意性地示出根据多个实施方式的源单元的示例；
图2示意性地示出包括图1所示类型的源单元的质谱系统的示例；
图3示意性地示出根据多个实施方式的质谱系统的另一示例；
图4示意性地示出根据多个实施方式可以提供的几何自由度的减小；
图5示出根据多个实施方式的环境电离源单元的最佳物理参数的示例；
图6和图7示出根据本文所述的多个实施方式可以使用的喷雾器装置的示例；
图8示出从组织切片获得的脂质种类的基峰强度的实例，其说明了喷雾毛细管电压的影响；
图9示出加热一部分入口路径对鲁棒性和信号强度的影响；
图10示出使用根据本文描述的多个实施方式的源单元可以获得的示例性数据；
图11示出正负离子模式下转移管长度对信号强度的影响；
图12示出根据多个实施方式的源单元的两种可能的设计；
图13示出根据多个实施方式的手持式采样探针的原型；和
图14示意性地示出结合有激光探针的源单元的示例。
具体实施方式
现在将描述环境电离源单元的多个示例。
图1示出根据本公开的实施方式的环境电离源单元10的示例。环境电离源单元10包括被配置为从样品生成分析物材料的第一装置和集成在单一壳体12中的采样毛细管16。第一装置包括采样探针14，采样探针14通常可以包括任何合适且期望的环境电离探针。例如，在实施方式中，采样探针可以包括激光烧蚀或等离子体解吸探针。然而，在图1中，采样探针14为解吸电喷雾电离(DESI)喷雾器装置的形式，其作用是将溶剂液滴的喷雾引导至待分析的样品表面上。源单元10可以经由一根或多根挠性管连接到分析仪器，例如其可以包括液体(溶剂)供应管20、气体供应管21和用于将分析物材料朝着分析仪器的入口转移的转移管22。
图2示出离子分析系统的示例，其中，图1所示类型的环境电离源单元10连接至分析仪器(例如，质谱仪30)的前端。如图所示，源单元10被定位在样品40上方，并且采样探针14用于将液滴的喷雾引导到样品40的表面上。溶剂液滴起到从样品表面上解吸分析物材料的作用。然后，通过采样探针14从样品40释放(解吸)的分析物材料通过采样毛细管16的采样入口收集，并经由合适的转移管22向离子分析仪器30(例如质谱仪和/或离子迁移谱仪)的大气压入口130转移。
任选地，如图2所示，在仪器30的大气压入口130之前将有机溶剂(如异丙醇)添加到从样品表面释放出的分析物材料中。这可以通过合适的溶剂定量装置150完成。但是，有机溶剂的添加不是必需的。
图3示出根据本公开的实施方式的环境电离源单元10的另一示例。如图所示，在壳体12上设置连接器200，其允许将合适的转移管22连接到壳体，使得环境电离源单元10可以容易地安装到离子分析仪器130的前端。还提供了其他连接器18，以允许将壳体12连接到适当的溶剂和雾化气体供应，并且还用于将壳体连接到电压源。
采样探针14和采样毛细管16的位置均以预定(例如，最佳的)几何形状固定在壳体内。因此，用户可用的唯一几何自由度是环境电离源单元10在样品表面上方的高度。在图3中，环境电离源单元10在样品表面上方的高度由可调节的竖向台24控制。因此，如图所示，转移管22包括挠性区域22A，该挠性区域允许转移管22弯曲以适应环境电离源单元10的竖向移动。挠性区域22A然后经由合适的连接器22B连接到通向离子分析仪器入口的另一个(加热的)区域22C。然而，多个其他布置当然是可能的。例如，在实施方式中，转移管22的基本上整个长度可以是柔性的。转移管可以由Tygon(RTM)或其他合适的材料形成。
图4示出与常规DESI源相比，由固定几何形状的环境电离源单元提供的几何自由度的减小。在常规的DESI源中，用户将必须手动设置和优化喷雾器和毛细管相对于样品表面的位置、角度和旋转。这可能是非常耗时且困难的任务。此外，这可能导致实验之间缺乏可重复性，例如在不同的实验室进行。可以认为，尽管由此提供的潜在的优点，但这已经成为阻碍DESI技术被广泛采用的重大障碍。相反，对于固定几何形状的环境电离源单元，唯一剩余的几何自由度是探针在表面上方的高度。
图5示出最佳几何形状的一个示例(由在可调节DESI系统上的重复实验确定)，其中，喷雾器装置14在相对于水平方向(即，当源单元保持与样品平行时的样品表面)成大约75度的角度处定位，而采样毛细管16与水平方向成约10度角。喷雾器装置14与采样入口16之间的间隔为约5mm。但是，应当理解，取决于应用和用户的要求，可以适当地使用其他几何形状。例如，当源单元用作手持式分析探头时，例如对于接触点应用，采样毛细管16可以在角度上更接近水平，例如，与水平方向所成的角度小于10度。
图6示出可根据本文所述的多个实施方式使用的DESI喷雾器装置14的更多细节。通常，DESI喷雾器装置包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管50。将溶剂引入到喷雾毛细管50中，然后通过在毛细管50周围提供的雾化气流(未示出)将其雾化在毛细管的出口。因此，所生成的溶剂液滴56的喷雾可以被引导到样品表面上，以便根据已知的解吸电离过程释放分析物材料。
因此，为了生成溶剂喷雾56，将液态溶剂与高速雾化气流一起送入喷雾毛细管中，使得雾化气体起到雾化离开喷雾毛细管的溶剂的作用。可以向DESI喷雾器或向液体溶剂流施加电压，以便使溶剂液滴充电。因此，充电的溶剂可以由从喷雾毛细管到样品表面的气流进行气动驱动。因此，DESI喷雾器将充电的溶剂液滴的喷雾引导到样品表面上。尽管已经描述了电喷雾型喷雾器，但是应当理解，能够生成由雾化气体的射流携带的溶剂液滴的流的各个合适的装置可以用来形成(充电)溶剂液滴的喷雾。例如，尽管图6和图7示出DESI-MS界面，但是已经开发出多个类似的溶剂驱动的电离界面，并且已知这些界面根据与DESI以及本发明的技术也可以扩展到的相似的物理原理进行操作。例如，作为一个示例，解吸电流聚焦电离(“DEFFI”)源也可以适当地用于生成分析物离子。特别地，还可以设想，如上所述，可以不将溶剂在喷雾器装置中充电，而是可以将溶剂液滴在沉积到样品上之后随后进行活化或充电。例如，可以向组织切片基底施加电压以提供电荷。
在任何情况下，溶剂液滴(无论是否充电)都会撞击样品表面并对样品的表面关注，以便生成分析物离子。对于DESI分析，存在两种主要的电离机制，这可能取决于例如样品的性质和DESI喷雾器的工作条件。
第一个主要的电离机制是通过解吸过程进行的，其中溶剂液滴撞击样品表面，然后在更大的直径上散布，并起到溶解分析物材料的作用，然后当溶剂被蒸发时，溶解的分析物材料从生成分析物离子的表面释放。例如，液滴可以在样品的表面上形成解吸分析物分子的溶剂薄膜，然后解吸的分析物可以通过蒸发或由于其他溶剂液滴对样品的影响而作为次级液滴释放。这可以导致与常规电喷雾电离(“ESI”)技术类似的光谱，其中观察到主要是多重充电离子。可以认为，该机制导致更多的多重充电的离子，因为溶剂液滴中的多个电荷可容易地转移至解吸的分析物分子上。该机制也可以称为“液滴拾取(droplet pick-up)”电离机制。这种电离机制可能特别适合较大分子(例如肽和蛋白质)的电离和分析。
第二种主要的电离机制是通过在样品表面上的溶剂离子和分析物分子之间或在表面或气相中的气相离子和分析物分子之间进行直接电荷转移。该机制可能类似于在简单的环境声波喷雾电离(“EASI”)技术中观察到的机制，并且通常仅生成单一充电离子。与上述解吸机制相比，通常在较小或较低分子量的物质的情况下观察到该机制。
将可以理解，这些技术(包括DESI)通常是“环境”电离技术。即，样品可以在环境或大气条件下维护和分析。环境电离离子源(例如DESI源)还可以通过其从天然或未改性样品中生成分析物离子的能力来表征。例如，这与其他类型的电离离子源相反，例如基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源，该离子源需要在电离之前添加基质或试剂来制备样品。显而易见的是，向样品添加基质或试剂的要求削弱了提供对靶材料的快速简单分析的能力。因此，环境电离技术(例如，DESI)是特别有利的，因为首先它们不需要添加基质或试剂，并且因为其次它们使得能够对靶材料进行快速简单的分析。环境电离技术(例如DESI)通常不需要任何预先的样品制备或离线样品预处理或分离。结果，各环境电离技术使得能够对组织样品进行分析，而无需花费时间和金钱来将基质或试剂添加到组织样品或其他靶材料中。
换言之，环境电离技术(例如，DESI)可以允许样品的基本上直接分析，即，不需要在分析之前进行任何特定的离线样品制备或分离步骤。将可以理解，在环境电离的情况下，“直接”分析的含义是本领域公知的术语，是指直接从样品表面进行的原位分析。因此，直接分析可以避免任何耗时的样品分离或离线制备步骤的需要，例如，使用基质。特别地，环境电离技术(例如，DESI)可以允许基本上以其天然形式直接分析样品。自然地，这并不排除不会显著改变样品的任何其他步骤，例如洗涤样品或安装样品的步骤。此外，还可以设想，可以用酶(如蛋白酶)处理样品，以如下文进一步解释的促进组织的消化，然后直接分析消化的组织。
如图6所示，喷雾毛细管50位于鼻锥(nose cone)(或护罩)52的后面，喷雾毛细管50与鼻锥52中提供的孔54成一直线，使得溶剂喷雾56通过孔54从喷雾毛细管50引导到样品表面上。鼻锥52因此可以起到保护喷雾毛细管50的作用，该喷雾毛细管50可能相对脆弱(例如，包括熔融二氧化硅)。孔还可以提供溶剂喷雾56的一些聚焦。鼻锥52可以如图4A所示接地。如图6所示，喷雾毛细管尖端定位于孔后约0.1至2mm之间。在一些示例中，将200微米的孔与360微米(OD)和75微米(ID)的熔融二氧化硅喷雾毛细管结合使用。然而，可以设想，可以适当地使用一系列不同的组合。
图7示出替代布置，其中鼻锥52也连接到高压(HV)源。尽管在图7中示出为包括用于鼻锥52和喷雾毛细管50的单独的高压(HV)源，但是通常，这些电压二者都可以从单一(外部)电压源施加，例如，经由设置在壳体上的合适连接器，在壳体内设置合适的内部布线或电路，以向每个不同的部件提供期望的电压。鼻锥52因此可以保持在一定的电压，例如以提供额外的静电充电或使喷雾液滴聚焦(例如，用于DESI操作)。在其他实施方式中，可以仅向鼻锥52(而不是喷雾毛细管50)施加电压，使得溶剂液滴仅在通过孔时才充电。
在某些情况下，雾滴可能根本不被充电。
根据本文描述的多个实施方式，采样单元的几何参数可以被充分地优化，然后被固定以最小化所需的用户交互。因此，通过仔细控制(其他非几何)电离或仪器参数，可以控制源单元。例如，在如上所述源单元包括DESI探针的情况下，通过调节例如雾化气体压力、溶剂流量等，可以控制电离。应当理解，可以直接从仪器或控制软件控制这些参数，从而再次避免了用户花费大量时间优化设置的要求。
例如，至少对于某些组织成像实验，已经确定了以下操作范围和最佳参数值(尽管自然也可以适当使用其他参数，例如，取决于应用和所用仪器的细节)：
参数 操作范围 最佳
气压 1至10巴 4巴
溶剂流量 0.05至10μL/min 2μL/min
溶剂电压 0至5kV 2.5kV
毛细管温度 0至600℃ 550℃
2017年6月2日提交的英国专利申请No.1708835.2中描述了DESI源的其他可能的合适操作参数，该专利申请以引用方式并入本文。
例如，图8示出了在2.5米转移管的远程采集的情况下，改变喷雾电压对来自组织切片的脂质种类的基峰强度的影响。如图所示，在约2.5kV处有明显的最佳电压，在该电压下建立了穿过孔的稳定喷雾。
图9说明了加热转移管的作用。如图所示，通过帮助控制液滴在到达离子分析仪器的入口/源之前的蒸发，加热转移管的最后部分(即通向质谱仪入口的那部分)可以提高鲁棒性和信号强度。如图9所示，当转移管22包括加热部分22C时，与没有加热的相同系统相比，信号强度可以增加一个数量级。
在两种情况下(无论是否施加加热)，固定几何形状的探头都比常规DESI显著改善了信号强度。例如，图10示出利用上述配置可以获得的组织成像结果的示例。如图所示，信号强度高，并且空间分辨率与常规DESI所能实现的相当。因此，本文所述的组合环境电离源探针的使用可以有助于消除用户参与从环境电离采样实验中获得高质量数据。
转移管的长度可以容易地改变。图11说明了在正离子和负离子两种操作模式下改变转移管长度的影响。(通常，环境电离离子系统可以在负离子模式或正离子模式下操作。但是，申请人已经发现，使用负电离模式通常可以实现更好的分类精度。因此，根据多个实施方式，使用环境电离从样品生成分析物离子包括使用负电离模式下的环境电离。)如图所示，在从相邻采集到远距离采集的强度最初下降之后，高达2.5米的转移长度的信号强度不再存在进一步重大损失。这样的系统因此可以允许将采样装置(即源单元)与分析器解耦，从而由于去除了许多物理约束而增加了使用的灵活性。
壳体通常可以采用任何合适和期望的形式。例如，尽管在以上附图中示出为包括大体上长方体的形式，但是应当理解，壳体的形式可以采取任何合适和期望的形式。采样探针和毛细管可以完全容纳在壳体内，也可以从下表面突出。在图12中示出这两种选择。
图12示出了源单元的两种可能的设计。在第一(顶部)设计中，采样探针94和采样入口96穿过壳体90的表面92突出。这可以有助于允许采样探针94和入口96非常接近样品。
在第二(底部)设计中，采样探针104和毛细管106完全容纳在壳体100内。因此，如图所示，采样探针104和毛细管106嵌入源单元的主体中。在这种情况下，通常仍可以使组合与样品足够接近(例如，大约1毫米以上)以进行最佳采样，但是现在没有突出的部件，否则可能会出现问题。
由于没有(或保护)易碎部件(例如，DESI发射器)和无需进行手动优化，因此本文所述的源单元可能特别适合集成到自动表面或组织采样系统中。例如，源单元可以被集成到自动成像系统中。
例如，对于图3所示的系统，使用竖向台24(例如，结合水平台以将样品30在环境电离源单元10下方移动)可以自动控制环境电离源单元10在样品上方的位置(高度)，以便自动探测样品或使样品成像。可以提供一个或多个传感器，其配置成确定待分析的样品的存在(或不存在)和/或位置(或样品作为其一部分的产品的存在(或不存在)和/或位置)。一个或多个传感器可以包括例如一个或多个(例如机械的)传感器，其被配置为当检测到样品(产品)引起的其重量或由样品(产品)引起的另一力时确定样品(产品)的存在。一个或多个传感器也可以或者替代地利用例如图像识别技术等。
然而，各个其他布置当然是可能的。例如，可以将源单元设置在相对长(例如，大于2米)的转移管的末端，使得源单元可以用作手持式分析探针，其可以由用户手动与样品紧密接触。图13示出并入本文所述类型的源单元的原型手持采样单元的示例。在图13中，将采样探针连接到质谱仪入口的转移管包括2.5米的Tygon管。但是，应当理解，可以根据需要(例如根据应用)调节转移管的长度和材料。图13还示出了与采样探针的各种连接。
尽管上面描述的示例特别涉及DESI系统，但是应当理解，本文描述的特征通常可以涉及各种类型的(环境)电离源。例如，已经开发了各种DESI衍生的技术，并且本文提出的技术可以同样应用于这些技术。
在其他示例中，采样探针可以包括激光烧蚀或等离子体解吸探针。例如，图14示出根据一个实施方式的另一环境电离源单元10的示例，其中采样探针14包括激光探针。如图所示，光纤激光波导140设置在壳体的外部。因此，采样探针14用于将激光束引导到样品的表面上，以便从其表面烧蚀分析物材料。因此，烧蚀的分析物材料可以由采样入口16收集，并由挠性转移管22朝着分析仪器(例如质谱仪)的入口转移。
通常，采样探针可以替代地或另外地包括以下任何一种：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(DESI)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热脱附离子源；(v)激光二极管热脱附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介电势垒放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易的环境声波喷雾电离(EASI)离子源；(xi)解吸大气压光电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷射解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)接触喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光烧蚀电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)cavitron超声外科手术抽吸器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或非聚焦超声烧蚀装置；(xxii)微波共振装置；或(xxiii)脉冲等离子体射频解剖装置。
尽管已经参考优选实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求书所阐述的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种变化。

Claims (20)

1.一种环境电离源单元，包括：
壳体，所述壳体包含用于从待分析样品的表面生成分析物材料的第一装置和用于接收从所述样品的所述表面释放的分析物材料的采样入口，
其中，所述第一装置和/或采样入口的位置相对于所述壳体是固定的。
2.根据权利要求1所述的源单元，其中，所述第一装置和采样入口两者的位置相对于所述壳体且相对于彼此是固定的。
3.根据权利要求1或2所述的源单元，其中，所述第一装置包括环境电离探针。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的源单元，其中，所述第一装置包括喷雾器装置，例如解吸电喷雾电离(“DESI”)或DESI衍生的喷雾器装置。
5.根据任一前述权利要求所述的源单元，其中，所述第一装置包括喷雾器装置，所述喷雾器装置包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管；以及具有孔的喷嘴或护罩，其中，所述喷雾毛细管布置成引导溶剂液滴的喷雾穿过所述孔。
6.根据权利要求5所述的源单元，其中，所述喷嘴或护罩接地，或者其中，当溶剂液滴的喷雾穿过所述孔时，向所述喷嘴或护罩施加电压以使所述溶剂液滴充电或引导所述溶剂液滴。
7.一种用于环境电离源单元的采样探针，包括：
喷雾器装置，其包括用于生成溶剂液滴的气动喷雾的喷雾毛细管；和
具有孔的喷嘴或护罩，其中，所述喷雾毛细管布置成引导溶剂液滴的喷雾通过所述孔，其中，当所述溶剂液滴的喷雾通过所述孔时，向所述喷嘴或护罩施加电压以使所述溶剂液滴充电或引导所述溶剂液滴。
8.根据权利要求5、6或7中任一项所述的源单元或采样探针，其中，所述喷嘴或护罩具有大致圆锥形或截头圆锥形的形状。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的源单元，其中，所述第一装置包括激光烧蚀探针。
10.根据权利要求1至3中的任一项所述的源单元，其中，所述第一装置包括等离子体解吸探针。
11.根据权利要求1至5或7至10中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述第一装置和采样入口嵌入所述壳体中，使得所述第一装置和采样入口不突出所述壳体或延伸超出所述壳体。
12.根据权利要求1至5或7至10中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述第一装置和/或采样入口突出穿过所述壳体的表面或延伸超出所述壳体的表面。
13.根据权利要求1至5或7至12中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述源单元是手持式源单元。
14.根据前述权利要求中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述源单元在使用中限定局部采样体积，并且任选地，其中，所述局部采样体积提供有气体，所述气体例如为氮气。
15.根据前述权利要求中任一项所述的环境电离源单元，其中，向所述采样入口施加电压。
16.根据权利要求1至5或7至15中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述壳体包括一个或多个连接器，用于允许实现与以下一者或多者的连接：(i)电源供应；(ii)溶剂气体的供应；(iii)雾化气体的供应；(iv)激光源；(v)等离子源；和(vi)转移管，其用于将由所述采样入口收集的分析物材料朝向离子分析仪器的入口转移。
17.根据权利要求1至5或7至16中任一项所述的环境电离源单元，其中，所述环境电离源单元经由转移管连接至离子分析仪器如质谱仪和/或离子迁移谱仪，使得使用所述第一装置生成的分析物材料由所述采样入口收集，并经由所述转移管朝向所述离子分析仪器的入口转移，任选地，其中所述转移管包括加热部分或被加热。
18.根据权利要求17所述的环境电离源单元，其中，所述转移管包括一个或多个挠性区域，用于适应所述环境电离源单元相对于所述离子分析仪器的移动。
19.一种离子分析系统，包括：
离子分析仪器，所述离子分析仪器例如为质谱仪和/或离子迁移谱仪；
如权利要求1至5或7至18中任一项所述的环境电离源单元；和
转移管，其用于将分析物材料从所述环境离子源单元的采样入口转移到所述质谱仪的入口，使得所述分析物材料能够通过所述质谱仪分析。
20.一种用于从样品产生离子的设备，包括：
第一装置，其配置成将液滴的喷雾或激光束引导到样品上；和
入口，其配置成从所述样品收集分析物；
其中，所述第一装置和所述入口集成到单一采样头或探针中。
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