CN110483534A - 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法 - Google Patents

一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2,4,5,7‑四氢吡喃并[3,4‑c]吡唑‑7‑基)甲醇的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分十步：首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着与苄基肼作用得到化合物3，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N‑溴代丁二酰亚胺得到化合物5，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，与氢氧化钠得到化合物7，与N‑溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯碳作用下，与氢气作用得到产品11。本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备 方法
技术领域
本发明涉及(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇(CAS: 1422344-20-4)的合成方法。
背景技术
(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，包括以下步骤，本发明分十步，首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着在醋酸的存在下，在甲醇溶液中，与苄基肼作用得到化合物3，然后在三乙胺的作用下，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺得到化合物5，在Pd(dppf)Cl2作用下，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，之后在氢氧化钠作用下得到化合物7，在乙腈和水的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯炭作用下，与氢气作用得到产品11，反应式如下：
。
第一步室温反应2小时；第二步80℃回流反应10小时；第三步室温反应10小时；第四步室温反应10小时；第五步130℃回流反应36小时；第六步室温反应2小时；第七步室温反应2小时；第八步反应反应温度在110℃，反应时间2小时；第九步反应温度在45℃，时间10小时；第十步反应温度在65℃，时间10小时。
缩写含义：NBS：N-溴代丁二酰亚胺。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的方法，该方法合成路线短，收率可高达86%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
。
实施例1：a、将三氟化硼乙醚(334 g, 2.24 mol)缓慢滴加进化合物1(172.6 g,1.12 mol)和原甲酸三乙酯(334 g, 2.24 mol)的混合物中，反应液在室温（20-30℃）下持续反应2小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，反应被淬灭后，用二氯甲烷萃取。有机相经减压蒸馏浓缩得到黑色油状的粗产品2 (380.0 g, 86.7%)，粗品直接被用于下一步反应。
b、将化合物2(380.0 g, 2.03 mol)和醋酸(5 ml)溶解在甲醇(1.5 L)中，控制反应温度在80℃，然后加入溶解在甲醇(0.5 L)中的苄基肼(200 g, 1.025 mol)。控制反应在80℃下继续反应10小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后减压蒸馏浓缩，再用二氯甲烷萃取，有机相经减压蒸馏浓缩得到黑色油状的粗产品3 (180 g, 85.4%)，粗品直接被用于下一步反应。
c、将化合物3(300 g, 1.478 mol)和三乙胺(297.0 g, 2.94 mol)溶解在二氯甲烷(1.0 L)中，在氮气保护下，控制温度为0℃，缓慢滴加乙酰氯(115.0 g, 1.478 mol)，反应液在室温下持续反应10小时。用饱和碳酸钠水溶液洗反应液，有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后经减压蒸馏浓缩得到粗产品4。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯体积比= 50/1：10/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物4(196.0 g)，收率54.1%。
δ(CDCl3)= 7.41-7.20 (m, 7H), 5.27 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。
d、将化合物4(577 g, 2.35 mol)溶解在二氯甲烷(5 L)中，控制反应温度在20℃，将N-溴代丁二酰亚胺(461 g, 2.59 mol)分批次加入反应液中。反应液在室温下持续反应10小时。将反应液加入饱和碳酸钠水溶液中，有机相用硫酸钠干燥并经减压蒸馏浓缩得到黄色油状的粗品5(700 g, 98.0%)。粗品被直接用于下步反应。
e、将化合物5(150 g, 0.462 mol)，乙烯三氟化硼钾盐(118 g, 0.88 mol)和碳酸钾(85 g, 0.62 mol)溶解在1,4-二氧六环/水 (1.7 L/0.4 L)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(10 g, 14 mmol)。在氮气保护下，控制反应液温度130℃并持续反应36小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到粗产品6。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 15/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物6(57.1 g, 45.7%)。
f、将化合物6(289 g, 1.07 mol)和氢氧化钠(165 g, 1.2 mol)溶解在甲醇/水(1.6 L/0.4 L)中，反应控制在室温下继续反应2小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到黄色油状粗品7(242.5 g, 99.4%)。粗品被直接用于下步反应。
g、将化合物7(122 g, 0.267 mol)溶解在乙腈/水(1.0 L/0.3 L)中，控制反应温度在20℃，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(104.7 g, 0.294 mol)，反应控制在室温下继续反应2小时。将反应液加入饱和亚硫酸钠水溶液中，有机相经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到黄色油状粗品8(250 g, 99.4%)。粗品8被直接用于下步反应。
h、将化合物8(339 g, 1.04 mol)溶解在环丁砜(1.75 L)中，然后加入甲磺酸(360mL)。反应控制在110℃下继续反应2小时。将反应液冷却到室温，然后缓慢将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，调节水溶液pH=8，之后用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取。将水溶液浓缩然后再次用乙酸乙酯萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到粗品9。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯体积比= 20/1)得到浅黄色油状的目标产品化合物9(120 g, 37.5%)。
δ(CDCl3)= 7.53-7.40 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 2H) , 2.89-2.70 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H)。
i、将化合物9 (45 g, 0.15 mol)和硝酸银(102 g, 0.6 mol)溶解在乙腈(500mL)中，反应控制在45℃下继续反应10小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、减压蒸馏浓缩得到棕色油状粗品10(40.2 g, 95%)。粗品被直接用于下步反应。
j、将化合物10(4 g, 0.15 mol)和钯炭(1g)溶解在甲醇(20 mL)和醋酸(2 mL)中，在氢气(50 psi)作用下，反应控制在65℃下继续反应10小时。过滤反应液，将滤液减压蒸馏浓缩，然后在乙腈中重结晶得到苍白色固体产品11(1.72 g, 86%)。
δ(CDCl3)= 7.42 (s, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H)。

Claims (11)

1.一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：包括以下步骤：首先化合物1和原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚的作用下生成化合物2，接着在醋酸的存在下，在甲醇溶液中，与苄基肼作用得到化合物3，然后在三乙胺的作用下，与乙酰氯作用得到化合物4，接着在二氯甲烷的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺得到化合物5，在Pd(dppf)Cl2作用下，与乙烯三氟化硼钾盐作用得到化合物6，之后在氢氧化钠作用下得到化合物7，在乙腈和水的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺作用得到化合物8，接着在甲磺酸作用下得到化合物9，然后在乙腈溶液中，与硝酸银作用得到化合物10，最后在催化剂钯炭作用下，与氢气作用得到产品11，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第一步室温反应2小时。
3.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第二步80℃回流反应10小时。
4.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第三步室温反应10小时。
5.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第四步室温反应10小时。
6.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第五步130℃回流反应36小时。
7.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第六步室温反应2小时。
8.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第七步室温反应2小时。
9.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是第八步反应温度在110℃，时间2小时。
10.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第九步反应温度在45℃，时间10小时。
11.根据权利要求1所述的一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法，其特征是：第十步反应温度在65℃，时间10小时。
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