CN110475766B - 用于制备阿龙霉素环类似物的方法 - Google Patents

用于制备阿龙霉素环类似物的方法 Download PDF

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Abstract

用于制备式t的阿龙霉素环或其盐或溶剂化物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R5、R10和Pg1如本文所定义。

Description

用于制备阿龙霉素环类似物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月27日提交的美国临时申请序列号62/477,268的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
发明背景
抗生素耐药性是当代医学中一种严重和不断增长的现象，并且已经作为21世纪的主要公共卫生问题出现。已经鉴定出阿龙霉素(Arylomycin)样化合物作为细菌信号肽酶的抑制剂并且显示出涉及对现有抗生素具有抗性的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌菌株的感染的治疗潜能。然而，难以合成新的阿龙霉素类似物，并且特别是制备阿龙霉素的环部分。因此，需要对阿龙霉素类似物及其环部分的新合成方法。
发明概述
本发明提供了用于制备阿龙霉素环及其变体的方法，以及由该环制备阿龙霉素类似物的方法。在一方面，本发明提供了制备式o的阿龙霉素环的方法。
其中：
Y为卤素；
R为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同，或者两个R基团可以形成C2-6亚烷基，其与所连接的原子一起可以形成5-或6-元环；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；或硝基，其中氨基和羟基部分可以任选包含保护基；
R7为：氢；或C1-4烷基；
R8为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；或氰基-C1-6烷基，其中氨基和羟基部分可以任选包含保护基；
Pg1为任选的胺保护基；并且
Pg2为任选的羟基保护基；
该方法包括：
使式m的苯基硼酸酯化合物：
或其盐或溶剂化物，
与式e的苯基卤化物化合物；
或其盐或溶剂化物反应，
形成式n化合物；
或其盐或溶剂化物；并且
用氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)处理式n化合物，形成式o化合物；或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式o的阿龙霉素环的方法：
其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义；
该方法包括：
使式m的苯基硼酸酯化合物：
或其盐或溶剂化物，
与式e的苯基卤化物化合物
或其盐或溶剂化物在氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)的存在下反应，
形成式y化合物；
或其盐或溶剂化物；并且
通过形成酰胺键环化化合物v，形成化合物o；或其盐或溶剂化物。
该方法在制备环化合物n方面提供了预料不到的更好的总产率，以及通过避免潜在的外消旋化事件提供了改善的手性纯度。以下提供另外的实施方案和细节。
发明详述
定义
如本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数对应物，另有明确描述的除外。
如本文所用，术语“约”在涉及数值或范围时允许该值或范围内的一定变异度，例如在所述值或所述范围限制的10％或5％内。
将所有百分比组成指定为重量百分比，另有描述的除外。
所有聚合物的平均分子量为重均分子量，另有指定的除外。
如本文所用，
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链烃部分，其具有1-12个碳原子。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指包含至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指包含至少一个三键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，其是指式-OR的部分，其中如本文所定义，R为烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra为烷基，并且Rb为亚烷基，如本文所定义。作为实例，示例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“烷基羰基”是指式-C(O)-R的部分，其中R为烷基，如本文所定义。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R为烷氧基，如本文所定义。
“烷基羰基氨基”是指式-R-C(O)-NR’-的基团，其中R为烷基，并且R’为氢或烷基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“烷氧基烷基羰基”是指式-C(O)-R-R’的部分，其中R为亚烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“烷氧基羰基氨基”是指式R-C(O)-NR’-的部分，其中R为烷氧基，并且R’为氢或烷基，如本文所定义。
“烷氧基羰基氨基烷基”是指式R-C(O)-NR’-R”-的部分，其中R为烷氧基，R’为氢或烷基，并且R”为亚烷基，如本文所定义。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R为亚烷基，如本文所定义。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R为亚烷基，并且R’和R”为烷基，如本文所定义。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’和R”为烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指式-SO2-R的部分，其中R为烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R’-SO2-R”的部分，其中R’为亚烷基，并且R”为烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“氨基”是指式-NRR’的部分，其中R和R’各自独立地为氢或烷基，如本文所定义。“氨基”由此包括“烷基氨基(其中R和R’之一为烷基，并且另一个为氢)”和“二烷基氨基(其中R和R’均为烷基)”。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R为氨基，如本文所定义。
“N-羟基-氨基羰基”是指式-C(O)-NR-OH的基团，其中R为氢或烷基，如本文所定义。
“N-烷氧基-氨基羰基”是指式-C(O)-NR-R’的基团，其中R为氢或烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“氨基羰基氨基烷基”是指式R2N-C(O)-NR’-R”-的基团，其中R各自独立地为氢或烷基，R’为氢或烷基，并且R”为亚烷基，如本文所定义。
“N-烷基-氨基羰基”是指式-C(O)-NH-R的基团，其中R为烷基，如本文所定义。
“N-羟基-N-烷基氨基羰基”是指式-C(O)-NRR’的基团，其中R为烷基，如本文所定义，并且R’为羟基。
“N-烷氧基-N-烷基氨基羰基”是指式-C(O)-NRR’的基团，其中R为烷基，并且R’为烷氧基，如本文所定义。
“N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基”是指式-C(O)-NRR’的基团，其中R和R’为烷基，如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指式-SO2-NH2的基团。
“N-烷基氨基磺酰基”是指式-SO2-NHR的基团，其中R为烷基，如本文所定义。
“N,N-二烷基氨基磺酰基”是指式-SO2-NRR’的基团，其中R和R’为烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基氨基”是指式-NR’-SO2-R的基团，其中R为烷基，并且R’为氢或烷基，如本文所定义。
“N-(烷基磺酰基)-氨基烷基”是指式-R-NH-SO2-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“N-(烷基磺酰基)氨基羰基”是指式-C(O)-NH-SO2-R的基团，其中R为烷基，如本文所定义。
“N-(烷基磺酰基)-N-烷基氨基羰基”是指式-C(O)-NR-SO2-R’的基团，其中R和R’为烷基，如本文所定义。
“N-烷氧基烷基-氨基羰基”是指式-C(O)-NR-R’-OR”的基团，其中R为氢或烷基，R’的亚烷基，并且R”为烷基，如本文所定义。
“N-羟基烷基-氨基羰基”是指式-C(O)-NR-R’-OH”的基团，其中R为氢或烷基，并且R’为亚烷基，如本文所定义。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR’的部分，其中R为氢或烷基，并且R’为烷基，如本文所定义。
“烷基硫烷基”是指式-SR的部分，其中R为烷基，如本文所定义。
“氨基烷基”是指基团-R-R’，其中R’为氨基，并且R为亚烷基，如本文所定义。
“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR-R’，其中R’为氨基，并且R为亚烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基酰氨基”是指式-NR’SO2-R的部分，其中R为烷基，并且R’为氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR’R”的基团，其中R为亚烷基，并且R’、R”各自独立地为氢或烷基，如本文所定义。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为炔基，如本文所定义。
“芳基”是指由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃基团。芳基可以如本文所定义任选被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基(biphenyl)、亚甲基二苯基(methylenediphenyl)、氨基二苯基(aminodiphenyl)、二苯基亚磺酰基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基(diphenylsulfonly)、二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并/>嗪基、苯并/>嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，其可以如本文所定义任选被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基并且Rb是芳基，如本文所定义；例如苯基烷基例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R为芳基，如本文所定义。
“芳基氧基”是指式-O-R的基团，其中R为芳基，如本文所定义。
“芳烷基氧基”是指式-O-R-R”的基团，其中R为亚烷基，并且R’为芳基，如本文所定义。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，是指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’为亚烷基，如本文所定义，并且R”为氰基或腈。
“环烷基”是指由单环或二环组成的一价饱和碳环部分。特别的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可以如文中所定义任选被取代。除非另外定义，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烯基”是指包含至少一个双键或不饱和度的如本文所定义的环烷基。示例性的环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’为亚烷基，并且R”为环烷基，如本文所定义。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为环烷基，如本文所定义。
“环烷基羰基”是指式-C(O)-R的部分，其中R为环烷基，如本文所定义。
“C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基”是指式-C(O)-R的部分，其中R为环烷基烷基，如本文所定义。
“氰基烷基羰基”是指式-C(O)-R-R’的部分，其中R为亚烷基，如本文所定义，并且R’为氰基或腈。
“N-氰基-氨基羰基”是指式-C(O)-NHR的部分，其中R为氰基或腈。
“N-氰基-N-烷基-氨基羰基”是指式-C(O)-NRR’-R的部分，其中R’为烷基，如本文所定义，并且R为氰基或腈。
“环烷基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R为环烷基，如本文所定义。
“环烷基烷基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R为环烷基烷基，如本文所定义。
“甲酰基”是指式-C(O)-H的部分。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环或二环基团，具有至少一个芳族环，所述芳族环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，应当理解杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以如本文所定义任选被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并/>唑基、苯并/>二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂/>基、二氮杂/>基、吖啶基等，其各自可以如本文所定义任选被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R’的基团，其中R为亚烷基，并且R’为杂芳基，如本文所定义。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R的基团，其中R为杂芳基，如本文所定义。
“杂芳基氧基”是指式-O-R的基团，其中R为杂芳基，如本文所定义。
“杂芳基羰基”是指式-C(O)-R的基团，其中R为杂芳基，如本文所定义。
“杂芳烷基氧基”是指式-O-R-R”的基团，其中R的亚烷基，并且R’为杂芳基，如本文所定义。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR的部分，其中R为卤代烷基部分，如本文所定义。示例性的卤代烷基为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基，并且其余原子形成亚烷基。
“杂环基”是指由一个至三个环组成的一价饱和部分，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如本文所定义任选被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以如本文所定义任选被取代。
“杂环基烷基”是指式-R-R’的部分，其中R的亚烷基，并且R’为杂环基，如本文所定义。
“杂环基氧基”是指式-OR的部分，其中R为杂环基，如本文所定义。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R’的部分，其中R为亚烷基，并且R’为杂环基，如本文所定义。
“羟基烷氧基”是指式-OR的部分，其中R为羟基烷基，如本文所定义。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R’的部分，其中R为氢或烷基，并且R’为羟基烷基，如本文所定义。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR’-R”的部分，其中R为亚烷基，R’为氢或烷基，并且R”为羟基烷基，如本文所定义。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH的基团，其中R为亚烷基，如本文所定义。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R为亚烷基，如本文所定义。
“羟基烷基羰基”是指式-C(O)-R-R’的部分，其中R为亚烷基，如本文所定义，并且R’为羟基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中R各自为亚烷基，并且可以相同或不同。
“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个、例如一个、两个或三个羟基取代，条件是同一碳原子携带不超过一个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已经被羟基取代基代替。代表性的示例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“氧代”是指式＝O的基团(即具有双键的氧)。因此，例如1-氧代-乙基为乙酰基。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，其意指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的如本文所定义的烷基。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”因此涵盖例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR’-C(O)-NR”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”是指式-SO2-NR’R”的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”部分联合使用时，“任选取代的”意指此类部分可以是未取代的(即所有开放价被氢原子占据)或被本文相关的特别基团取代。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰基氧基或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选取代的苄基氧基、异丙氧基、酰基氧基等。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、拮抗剂等，如本文所定义。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷(methylene chlorideor dichloromethane)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，否则本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，并且在生物学上和其它方面都不是不希望的，并且包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的，如本文所定义，并且具备母体化合物的所期望的药理活性的盐。
应当理解的是，当所有涉及药学上可接受的盐时，包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护基”或“保护基团”意指具有合成化学中与其常规相关的含义的基团，其可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应位点从而使得可以在其它未保护的反应位点上选择性进行化学反应。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”意指包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂化物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子物质的组合形成的，其中水保留其H2O的分子状态，此类组合能形成一种或多种水合物。
“关节炎”意指引起身体关节损伤和与此类关节损伤有关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎和其它关节炎性病症。
“呼吸障碍”是指但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长目动物例如黑猩猩和其它猿类以及猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”不指示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时，足以实现对所述疾病状态的治疗起作用的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素而不同。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及特殊定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”(“Treating”或“treatment”)包括特别是：抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展；和/或缓解疾病状态，即引起疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所指示和/或所希望的产物。应当理解的是，产生所指示和/或所希望的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的组合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指示和/或所希望的产物。
本发明提供了制备阿龙霉素的环部分的方法和由此用于制备阿龙霉素类似物的方法，其中产率有预料不到的改善并且手性纯度改善。该方法在Suzuki偶联反应中使用钯催化剂氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)，也称作“Pd162”，以制备高总产率的阿龙霉素。Pd162具有如下结构：
Pd162可以从Johnson Matthey Fine Chemicals和其它来源商购获得，并且可以根据De Anglis等人，J.Org.Chem.，第80卷,第6794-6813页(2015)的方法制备。在形成阿龙霉素环的重要步骤中，使用本发明的基于Pd162的偶联产生约85％的产率。
酰胺偶联反应用于本文所述的许多合成方法中，并且所涉及的试剂在许多情况下可互换使用。在许多实施方案中，如本文所述的酰胺偶联可以使用碳二亚胺试剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)和乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或EDCI)。1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)可以与基于碳二亚胺的偶联反应一起使用以便将外消旋化减少到最低限度。在其它实施方案中，可以用于酰胺偶联的另外的试剂包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷/>六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷/>六氟磷酸盐(PyAOP)和溴三吡咯烷子基磷/>六氟磷酸盐(PyBrOP)。仍然在其它实施方案中，可用于本发明的酰胺偶联试剂包括O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>六氟磷酸盐(HBTU)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>六氟磷酸盐(HCTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基-脲/>四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲/>四氟硼酸盐(TNTU)和O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N’,N’-四甲基脲/>四氟硼酸盐(TPTU)、3-(二乙基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、氯甲酸异丁酯(IBCF)和6-氯-2,4-二甲氧基-s-三嗪(CDMT)。本文公开的特别实例使用上述酰胺偶联试剂的一些，但应当理解，许多上述酰胺偶联试剂可以以替代方式使用。
参照下文的几个反应方案更完整地理解主题方法，其中：
R为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；或硝基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
R7为：氢；或C1-4烷基；
R8为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；或氰基-C1-6烷基，其中氨基和羟基部分可以任选包含保护基；
R9为：C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基、氨基磺酰基-C1-4烷基；或C1-4烷氧基-C1-4烷基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
R10为：羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；氨基磺酰基-C1-4烷基；或C1-4烷氧基-C1-4烷基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
Ra为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同，或者两个R基团可以形成C2-6亚烷基，其与所连接的原子一起可以形成5-或6-元环；
X为离去基团；
Y为卤素(氟、氯、溴或碘)；
Pg1为任选的胺保护基并且在每次出现时可以相同或不同；
Pg2为任选的羟基保护基并且在每次出现时可以相同或不同；
TG为“尾部基团”并且如本文进一步定义；并且
WG为“弹头基团”并且如本文进一步定义。
保护基一般显示在本文的几种反应方案中，并且本领域技术人员将认识到，在许多情况下可以替代地使用多种不同的保护和脱保护方案，如John Wiley&Sons,Inc的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”第5版2014中所述。在一些情况下，胺或羟基取代基可以存在于本文所述的变量R1-R10中，并且应当理解，适合的保护基可以与此类取代基结合使用。
方案1A
现在涉及方案1A，显示了中间体卤代苯酚(dophenol)化合物e的合成。在方案1A的步骤1中，苯酚氨基酸化合物a发生卤化，得到卤代苯酚氨基酸化合物b。步骤1的卤化可以使用在Fl2、Cl2、Br2或I2在氨水溶液中在降低的温度进行。在许多实施方案中，I2用于该步骤。
在步骤2中，可以引入胺保护基，得到胺保护的卤代苯酚氨基酸化合物c。在许多实施方案中，保护基可以为羧基苄基(cbz)，其中步骤2的反应使用羧基苄基氯与化合物b在碱性水性条件下进行。
通过将化合物c与三烷反应在步骤3中进行环形成，得到卤代苯酚氧代/>唑烷(oxooxazoldine)化合物d。步骤3的反应可以在极性非质子溶剂例如THF或甲基-THF中和在对甲苯磺酸存在下进行。
然后在步骤4中进行还原反应，得到N-甲基氨基酸中间体化合物e。可以使用氢化硅烷试剂例如三乙基硅烷在酸性条件下，使用三氟乙酸，在极性非质子溶剂例如二氯甲烷中进行步骤4的反应。然后可以如以下方案1C或1D中所示使用化合物e。
方案1B
方案1B示例了硼酸酯中间体化合物j的合成，其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义。
在方案1B的步骤1中，卤化苯酚氨基酸f，得到卤代苯酚氨基酸化合物g。作为在方案1A中的卤化，该反应可以使用Fl2、Cl3、Br2或I2作为卤化试剂，并且可以在氨水溶液中在降低的温度进行该反应。
在步骤2中，任选通过酯化保护化合物g的羧酸酯基团，得到相应的酯化合物h。该酯化可以使用甲醇(形成甲酯)或其它低级醇作为溶剂并且在酸或酰氯的存在下进行。
酰胺偶联在步骤3中进行，其中任选保护的氨基酸化合物i与化合物h反应，得到二肽化合物j。许多不同的酰胺偶联试剂和条件可以如上所述在本步骤中使用。在一个实施方案中，步骤3的酰胺偶联可以使用6-氯-2,4-二甲氧基-s-三嗪(CDMT)在N-甲基吗啉的存在下，在极性非质子溶剂例如二氯甲烷中进行。在某些实施方案中，保护的氨基酸I可以为Boc-保护的丙氨酸，使得R8为(s)-甲基。
在步骤4中，羟基保护基任选被引入到化合物j上，得到O-保护的化合物k。在某些实施方案中，保护基可以为苄基并且通过使化合物j与苄基卤化物在极性非质子溶剂例如丙酮中并且任选在弱碱例如碳酸钾的存在下反应提供。
通过用硼酸酯化试剂处理化合物k(未显示)在步骤5中形成硼酸酯，得到硼酸酯化合物l。在许多实施方案中，硼酸酯化试剂可以为频哪醇硼烷或双(频哪醇基)二硼(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)。该反应在钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2的存在下，在极性非质子溶剂例如DMSO中进行。硼酸酯可以任选被水解(未显示)成相应的硼酸。此类水解可以使用酸例如HCl在高碘酸钠的存在下在极性非质子溶剂例如THF或甲基-THF中进行。
胺脱保护任选在步骤6中进行，以便从化合物l上除去胺保护基，得到化合物m。在实施方案中，其中保护基为Boc基团，脱保护反应可以在甲醇溶剂中使用HCl或其它酸进行。然后化合物m可以如下方案1C和1D中所述使用。
方案1C
方案1C示例了阿龙霉素环化合物o的合成，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义。
在方案1C的步骤1中，苯基卤代N-甲基氨基酸化合物e与来自方案1B的硼酸酯二肽化合物m通过酰胺偶联反应反应，得到三肽化合物n。在本步骤中可以使用很多不同的酰胺偶联试剂，并且在一个实施方案中，该反应使用氯甲酸异丁酯(IBCF)在N-甲基吗啉的存在下，在极性非质子溶剂例如DMF、THF或其混合物中进行。
在步骤2中，进行Suzuki-型偶联反应以便在氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)(“Pd162”)的存在下进行化合物n中的闭环，并且由此得到本发明的阿龙霉素环化合物o。步骤2的反应在乙腈水溶液中并且在弱碱例如碳酸氢钾的存在下进行。
步骤2的反应以高产率进行，并且在许多实施方案中，在千克规模条件下产率至少为60-70％，并且在一些实施方案中，获得75％，并且在某些实施方案中，至少为80％，并且在一些实施方案中，为85％，这些基本上和令预料不到的优于先前使用几种不同钯催化剂在不同条件下得到的产率。阿龙霉素环形成的先前报道的合成产率基本上低于本发明。例如，Dufour等人,Chem.Eur.J.2010,16,10523-10534报道了使用多种不同的Pd催化剂的产率范围为0-54％，并且此类产率尚未在超过台式规模反应中再现。Romesburg等人,J.Am.Chem.Soc.,2007.129,15830-15838报道了使用多种不同的Pd催化剂和不同溶剂条件的产率仅为19-40％，此外，报道的产率在较大规模反应中不能重复。本发明还预料不到地提供了>99％de的手性纯度。
方案1D
方案1D显示了通过可选途径的阿龙霉素环化合物o的合成，其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义。
在步骤1中，Suzuki-型偶联反应使用来自方案1B的化合物m和来自方案1A的化合物e，在氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)(“Pd162”)的存在下，得到联苯酚化合物x。步骤1的反应可以在THF水溶液中和在磷酸钾的存在下进行。该反应以高产率进行，并且在许多实施方案中，得到至少75％的产率，并且在某些实施方案中，至少为80％，并且在一些实施方案中，为85％，这些基本上和预料不到地优于先前使用几种不同钯催化剂在不同条件下得到的产率。例如，Romesburg等人,J.Am.Chem.Soc.,2007.129,15830-15838报道了使用PdCl2(dppf)在DMOS中的产率为36％。本发明还预料不到地提供了>99％de的手性纯度。
在步骤2中，化合物x通过酰胺偶联进行环化，得到本发明的阿龙霉素环化合物o。在某些实施方案中，酰胺偶联可以在(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBOP)和N-甲基吗啉的存在下，在极性非质子溶剂例如DMF中进行。/>
方案1E
方案1E显示由环化合物o合成阿龙霉素类似物化合物w，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Pg1和Pg2如本文所定义。
在方案1E的步骤1中，发生任选的O-烷基化，其中用烷基化试剂p处理阿龙霉素环化合物o，得到O-烷基化的化合物q。在某些实施方案中，试剂p为氨基-C1-4烷基卤化物，其中氨基包括保护基，例如Boc。烷基化反应可以在二甲基乙酰胺或其它极性非质子溶剂中，在磷酸钾的存在下进行。该步骤可以被忽略，使得化合物o的酚羟基未被-烷基化。或者，可以在步骤1之前除去保护基Pg2，并且可以使两个酚羟基均与试剂p反应。
在步骤2中，O-脱保护和/或N-脱保护任选进行以便除去基团Pg2和/或Pg1，得到化合物r。在实施方案中，其中Pg1和Pg2分别为苄氧羰基(Cbz)和苄基(Bn)，两个保护基可以在单一反应中通过还原脱苄基化在氢气和Pd/C的存在下在二甲基乙酰胺或色淀极性非质子溶剂中被除去。
在步骤3中，酰胺偶联反应通过使保护的氨基酸s与化合物r反应进行，得到化合物t。在某些实施方案中，步骤3的酰胺偶联可以使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在二异丙基乙基胺(DIPEA)的存在下，在极性非质子溶剂例如THF或甲基-THF中进行。
在步骤3的某些实施方案中，氨基酸s可以为赖氨酸、二氨基丁酸等氨基酸，其中R10为氨基烷基(可以适当被保护)。例如，氨基酸s的Pg1可以为9-芴基-甲氧基羰基(Fmoc)，而R10为-CH2-CH2-NHBoc。
可以将步骤3重复一次或多次，以便偶联另外的氨基酸s至化合物t上。例如，在制备天然阿龙霉素(arylymycin)过程中，步骤3可以进行3次：首先使用甘氨酸，然后使用丙氨酸，并且最终使用N-甲基丝氨酸，得到天然阿龙霉素中发现的残基。
在步骤4中，除去保护基Pg1(在步骤3中引入到氨基酸s上)，并且通过使(脱保护的)化合物t与“尾部基团”羧酸酯试剂u反应进行酰胺偶联。在实施方案中，其中Pg1为Fmoc基团，脱保护可以使用四丁基氯化铵(TBAF)在极性非质子溶剂例如THF或甲基(methl)-THF中进行。步骤4的酰胺偶联可以使用乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)在1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)的存在下进行。对于尾部基团试剂u的进一步详细描述在下文中提供。
在步骤5中，发生酯水解以便从化合物v上除去羧基保护基R，并且得到的羧酸酯化合物(未显示)与胺试剂w反应，以便引入“弹头”基团WG并且得到化合物x。酯水解可以使用氢氧化锂水溶液或其它碱金属氢氧化物，在与水可混溶的极性溶剂例如THF中进行。酰胺偶联可以使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在DIPEA的存在下，在极性非质子溶剂例如THF或甲基-THF中进行。对于弹头基团试剂w的进一步详细描述在下文中提供。
对方案1A-1E的反应的许多变化形式是可能的并且它们自身将对本领域技术人员有启示。例如，在许多实施方案中，反应顺序可变。在一些情况中，反应产物无需分离，而可以在接下来的反应中在原位使用。胺和羟基保护基化学以及定时保护和脱保护事件可以根据本文所述的特定实施方案而改变。
在许多实施方案中，尾部基团TG为疏水性基团或包含疏水性部分的基团。例如，在天然阿龙霉素中，基团TG可以为异十一烷基(C11)，使得试剂u为异十二烷酸。
在某些实施方案中，尾部基团试剂u可以为式z的羧基化合物：
其中：
X1和X2各自独立地为N或C；
m和n各自独立地为0、1或2；
Rb为：
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C1-12烷基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C2-12链烯基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C2-12炔基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C1-12烷氧基；
可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次的C2-7环烷基；
可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次的C2-7环烷基氧基；
C1-12烷基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-12链烯基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12炔基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12烷基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-12链烯基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12炔基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C2-12链烯基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12炔基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C2-12链烯基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12炔基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12烷基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C2-12链烯基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12炔基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12烷基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C2-12链烯基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；或
苯基-C1-12炔基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；并且
Rc和Rd各自独立地为：C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素。
在某些实施方案中，弹头基团试剂w可以为甘氨酸腈(H2N-CH2-CN)，使得基团WG为-CH2CN。在其它实施方案中，WG可以为杂芳基、酰氨基、环氧基或其它基团。
因此，本发明提供了用于制备式o的阿龙霉素环的方法，
其中：
Y为卤素(氟、氯、溴或碘)；
R为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；或硝基，其中氨基和羟基部分可以任选包含保护基；
R7为：氢；或C1-4烷基；
R8为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；或氰基-C1-6烷基，其中氨基和羟基部分可以任选包含保护基；
Ra为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同，或者两个R基团可以形成C2-6亚烷基，其与所连接的原子一起可以形成5-或6-元环；
Pg1为任选的胺保护基；并且
Pg2为任选的羟基保护基；
该方法包括：
使式m的苯基硼酸酯化合物：
或其盐或溶剂化物，
与式e的苯基卤化物化合物；
或其盐或溶剂化物反应，
形成式n化合物；
或其盐或溶剂化物；并且
用氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)处理式n化合物，形成式o化合物；或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式o的阿龙霉素环的方法，
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义；
该方法包括：
使式m的苯基硼酸酯化合物：
或其盐或溶剂化物，
与式e的苯基卤化物化合物；
或其盐或溶剂化物，
在氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)的存在下反应，形成式y化合物；
或其盐或溶剂化物；并且通过形成酰胺键环化化合物v，形成化合物o；或其盐或溶剂化物。在某些实施方案中，该方法还可以包括：
使式k化合物
或其盐或溶剂化物，
与硼酸酯化试剂反应，形成式l化合物
或其盐或溶剂化物；并且
除去保护基Pg1，形成式m化合物
或其盐或溶剂化物，
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
使式h化合物
与式i的氨基酸反应，
形成式j化合物
或其盐或溶剂化物；并且
引入羟基保护基Pg2，形成式k化合物
或其盐或溶剂化物，
其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
酯化式g化合物
/>
或其盐或溶剂化物，
形成式h化合物
或其盐或溶剂化物，
其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Pg1和Pg2如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
卤化式f化合物
或其盐或溶剂化物，
形成式g化合物
或其盐或溶剂化物，
其中Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Pg1和Pg2如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
还原式d化合物
形成式e化合物
或其盐或溶剂化物，
其中Y、R、R1、R2、R3和Pg1如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
使式c化合物
或其盐或溶剂化物，
与三烷反应，形成式d化合物
或其盐或溶剂化物，
其中Y、R、R1、R2、R3和Pg1如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
卤化式a化合物
或其盐或溶剂化物，
形成式b化合物
/>
或其盐或溶剂化物；并且
将胺保护基引入至式b化合物，形成式c化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3和Pg1如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
使式o化合物
或其盐或溶剂化物；
与式p的烷基化试剂
R9-X p
或其盐或溶剂化物反应，
形成式q化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Pg1和Pg2如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
从式q化合物或其盐或溶剂化物上除去胺保护基Pg1并且任选除去羟基保护基Pg2
形成式r化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
使式r化合物
或其盐或溶剂化物；
与式s的氨基酸试剂
或其盐或溶剂化物反应；
形成式t化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Pg1如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
除去胺保护基Pg1并且使式t化合物
或其盐或溶剂化物；
与式u试剂
TG-COOH u
或其盐或溶剂化物反应；
形成式v化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Pg1和TG如本文所定义。
在某些实施方案中，该方法还可以包括：
水解和使式v化合物
或其盐或溶剂化物反应；并且
使化合物v的水解产物与式u试剂
H2N-WG w
或其盐或溶剂化物反应；
形成式x化合物
或其盐或溶剂化物；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Pg1、TG和WG如本文所定义。
在该方法的某些实施方案中，试剂u为式z化合物
其中：
X1和X2各自独立地为N或C；
m和n各自独立地为0、1或2；
Rb为：
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C1-12烷基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C2-12链烯基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C2-12炔基；
可以是未取代的或被卤素取代一次或多次的C1-12烷氧基；
可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次的C2-7环烷基；
可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次的C2-7环烷基氧基；
C1-12烷基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-12链烯基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12炔基-C2-7环烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12烷基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-12链烯基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C1-12炔基-C2-7环烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12烷基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C2-12链烯基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12炔基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12烷基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C2-12链烯基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
C2-7环烷基-C1-12炔基氧基，其中环烷基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12烷基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C2-12链烯基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12炔基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C1-12烷基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；
苯基-C2-12链烯基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；或
苯基-C1-12炔基氧基，其中苯基部分可以是未取代的或被C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素取代一次或多次；并且
Rb和Rc各自独立地为：C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或卤素。
在此类实施方案中，化合物v和x上得到的TG基团使得TG为
在该方法的某些实施方案中，试剂w为氰基-C1-4烷基氨基，例如甘氨酸腈或H2N-CH2-CN，使得基团WG为氰基-C1-4烷基，例如-CH2CN。在其它实施方案中，WG可以为杂芳基、酰氨基、环氧基或其它基团。在此类实施方案中，式x化合物可以是式A
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、m和n如本文所定义。
试验部分
当可利用并且无需进一步纯化使用时，全部化学品、试剂和溶剂均购自商品来源。所有反应均在N2气氛中进行，并且通过HPLC监测。使用Bruker Avance III分光光度计，应用5mm BBFO探头，在400MHz记录NMR光谱，用于1H获取。化学位移参比残留的1H溶剂信号(DMSO-d6，2.50)。如下列出信号：以ppm计的化学位移(多样性鉴定为s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰；以Hz计的偶合常数；积分)。通过电子散射电离(ESI)源进行质谱法(MS)。
缩略语列表
AcOH 乙酸
AIBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
Atm. 大气压
(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯
CbzCl 羧基苄基氯
CDMT 6-氯-2,4-二甲氧基-s-三嗪
DCM 二氯甲烷/二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇/乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
IBCF 氯甲酸异丁酯
HBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
KOAc 乙酸钾
METHF 甲基四氢呋喃
RP HPLC 反相高压液相色谱法
i-PrOH 异丙醇/异丙醇
LCMS 液相色谱/质谱法
MeOH 甲醇/甲醇
MSA 甲磺酸
MW 微波
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
PSI 磅/平方英寸
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐
r.t. 室温
TBAF 四丁基氯化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TSOH 甲苯磺酸
实施例1(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-(4-羟基-3-碘苯基)乙酸A5的 制备
方案2A
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-(4-羟基-3-碘苯基)乙酸A5的合成在方案2A中示例。
(S)-2-氨基-2-(4-羟基-3-碘苯基)乙酸(A2)：
向搪玻璃反应器(3000L)中加入水NH3-H2O(1246kg，7.4w)和cpd.A1(167kg，999mol，1当量)。将反应混合物冷却至-5℃。在-10～-5℃历经6小时分20批加入I2(202.8kg，799mol，0.8当量)(发现略微放热，最高温度-1℃)。将混合物在-5～0℃搅拌2小时。历经14小时，在50～55℃夹套温度真空浓缩混合物(I.T.：0～42℃)，直至pH降至9.7(9.5～9.8)。用水稀释残留物(2040kg，12w)。通过在20～32℃滴加15％HCl水溶液(600kg，3.6w)酸化溶液至pH＝～6.3(5.5～6.4)。将混合物在25～32℃搅拌1小时。离心浆液，并且用水冲洗2次(340kg，2w&170kg，1w)，并且用丙酮冲洗2次(100kg，0.6w&80kg，0.5w)。在45～50℃(夹套温度)将湿滤饼真空干燥24小时，得到141kg的A2，其具有97.9A％&87.7w％(通过qNMR)纯度&0.4w％含水量，产率为48.2％(未校准)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):δ8.25(s,2H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.20(s,1H)。
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-(4-羟基-3-碘苯基)乙酸(A3)：
在搅拌下向搪玻璃反应器(3000L)中加入水(1140kg，8w)和Na2CO3(108.2kg，1021mol，2.1当量)。快速加入A2(140.1kg，478mol，1.0当量)，并且将混合物搅拌20分钟(全部A2溶解)。将反应混合物冷却至10～15℃。历经4小时，滴加CbzCl(102kg，598mol，1.25当量)在1,4-二烷(280kg，2w)中的溶液，同时保持内部温度在10-15℃。将反应混合物在10～20℃再搅拌2小时。在反应完成时，在45～55℃(水浴55～60℃)浓缩反应混合物以除去大部分1,4-二/>烷(收集～100kg 1,4-二/>烷&水)。将残留物冷却至20～30℃，并且历经1小时，加入LiOH-H2O水溶液(51kg，1215mol，2.5当量，在2140kg水中，15w)。将混合物在20～30℃搅拌1小时。在HPLC上的IPC：81.8A％的A3(RT＝6.1分钟)，0.3A％的双-Cbz产物(RT＝7.6分钟)&1.3A％的A2保留。用第一部分DCM(780kg，5.5w)萃取水溶液，并且分离各相。将第二部分DCM(780kg，5.5w)加入到水相中。在20～30℃滴加约15％的HCl水溶液(300kg)，调整pH至2～3(略微放热&大量气体释放，因为pH降至～6)。分离各相，并且用第三部分DCM(500kg，3.5w)萃取水相。合并有机相(第二和第三部分DCM萃取物)，并且经Na2SO4(50kg)干燥1小时。过滤混合物。用少量DCM洗涤固体，并且在40～50℃(夹套温度，55～60℃)浓缩滤液以除去大部分溶剂。加入EtOAc(210kg，1.5w)，并且在40～50℃继续真空浓缩混合物以清除残留的DCM。再加入EtOAc(210kg，1.5w)，然后在40～50℃真空浓缩至～300kg。历经30分钟，加入石油醚(600kg，4.3w)(大量白色固体沉淀出来)。将浆液冷却至10～15℃，并且在10～15℃搅拌2小时。过滤混合物&用石油醚/EtOAc洗涤滤饼(120kg，3/1，w/w，0.9w)。在40～50℃真空干燥湿滤饼(水浴，45～50℃)30小时，得到205.1kg的A3，其具有94A％&79.3w％(通过qNMR)纯度，产率为98.4％(未校准)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):δ12.80(s,1H),10.39(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.39-7.26(m,5H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.09-4.99(m,3H)。
(S)-4-(4-羟基-3-碘苯基)-5-氧代唑烷-3-甲酸苄酯(A4)：
向3000L反应器中加入2-MeTHF(840kg，5w)和A3(169.4kg，388.6mol，1当量)。将混合物搅拌10分钟(全部固体溶解)。然后加入TsOH-H2O(317.8kg，1671mol，4.3当量)，再加入MgSO4(332kg，2w)。给反应器脱气，并且用N2再填充3次。将混悬液加热至70～75℃。历经3小时，在70～75℃滴加(CH2O)3(140kg，1554mol，4当量)在2-MeTHF(580kg，3.5w)中的溶液。将反应混合物在70～75℃再搅拌1小时。(取样品用于HPLC分析：A3<5A％)。将反应混合物冷却至25～30℃，并且历经3小时，加入2700kg(16w)水(15～20℃)。(中等放热。IT从20℃升至28℃)。终止搅拌，并且相分离。用EtOAc(800kg，5w)萃取水相。合并有机相，并且用Na2CO3水溶液洗涤，该水溶液通过将29kg Na2CO3溶于1600kg水制备(得到的水溶液的pH为～9)。分离各相，并且用盐水(在600kg水中50kg NaCl)洗涤有机相。经无水Na2SO4(50kg)干燥有机相1小时，然后过滤。在40～45℃(夹套温度45～50℃)真空浓缩滤液(合并来自具有30.6kg的A3的滤液)至300～350kg阶段。加入石油醚(400kg，2w)，并且在40～45℃再真空浓缩混合物至350～400kg阶段(大量固体沉淀出来)。加入石油醚(780kg，4w)。将混悬液冷却至15～25℃，并且搅拌1小时。过滤混悬液。在35～45℃真空干燥固体24小时，得到142kg的A4，其具有89.1A％(HPLC)&86.4w％(通过qNMR)纯度，产率为69.6％，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),7.70(s,1H),7.43-7.19(m,5H),7.03(s,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.58(d,J＝43.9Hz,2H),5.27(s,1H),5.14(d,J＝12.5Hz,1H),5.05(s,1H)。
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-(4-羟基-3-碘苯基)乙酸(A5)：
向3000L反应器中加入DCM(920kg，6.5w)、A4(142kg，324mol，1当量)、TFA(407kg，3559mol，11当量)和Et3SiH(150.5kg，1294mol，4当量)。将混合物在25～30℃搅拌13小时。(在HPLC上的IPC显示：88.3A％的A4和2.6A％的A4保留)。在25～45℃(夹套温度：40～45℃)真空浓缩混合物至～400kg。将残留物冷却至20～30℃，并且加入DCM(1400kg，10w)。加入Na2CO3溶液(溶于1260kg水的140kg Na2CO3)，以便调整DCM溶液的pH至～9。分离各相。将DCM(700kg，5w)加入到水相中，然后用～100kg 30％HCl将混合物的pH调整至～2。然后将混合物在15～25℃搅拌～2小时，然后过滤。用水(140kg，1w)冲洗滤饼，并且在DCM(650kg，4.5w)中在15～25℃浆液化～1小时。离心浆液，并且用DCM(140kg，1w)冲洗。在35～45℃(夹套温度：40～45℃)真空干燥湿滤饼30小时。得到约101kg的A5，产率为70.8％(未校准)，为类白色固体(98.9A％纯度，>99％de，91.5w％(通过qNMR)&1.3w％KF)。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,dmso)δ13.10(s,1H),10.55(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.28(m,5H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),5.65(s,1H),5.13(s,2H),2.66(s,3H)。
实施例2(5-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(苄基氧 基)苯基)硼酸盐酸盐(A14)的制备
方案2B
(5-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(苄基氧基)苯基)硼酸盐酸盐A14的合成示例在方案2B中。
(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸(A7)：
向3000L烧瓶中加入A6(147.3kg，813mol，1当量)和浓NH3H2O(25％，1980kg，13.5w)。将白色混悬液冷却至-10～0℃。历经～5小时，在-10～0℃分40批加入I2(223kg，878mol，1.08当量)。将溶液在-10～0℃搅拌～2小时(从混合物中取样，并且用水稀释，用于在HPLC上的IPC：86.4A％的A7&11.3A％的双-碘化物(在方案2B中未显示)和2.3A％的A6保留)。然后在0～40℃真空浓缩～28小时，直至残留物的pH降至9.6。将残留物溶液冷却至20～30℃。历经10小时，在20～30℃滴加HCl水溶液(18w％)，以将pH调整至8，然后加入A7(0.25kg)作为晶种。在20～30℃将混合物继续搅拌～1小时后，历经～3小时，使用HCl水溶液(18w％)继续调整混合物的pH至7.4，并且历经～1小时，调整至6.6，并且在每个pH阶段均搅拌1小时。将产物在20～30℃搅拌2小时(总计～1200kg 18w％HCl水溶液用于结晶)。离心浆液。将湿滤饼用水(230kg，1.6w，每次)洗涤2次，然后用丙酮(230kg，1.6w，每次)洗涤2次。在50-60℃真空干燥固体～48小时，得到156.6kg的A7，其具有96A％纯度&2.5w％含水量，为浅棕色固体，产率为62.6％(未校准；扣除0.25kg A7晶种)。
(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸甲酯(A8)：
在搅拌下向2000L反应器中加入MeOH(640kg，4w)和A7(156kg，508mol，1当量)。给反应器脱气，并且再填充N2 2次。将得到的混悬液冷却至-5℃-5℃。历经2.5小时，滴加SOCl2(122kg，1029mol，2当量)，同时维持I.T.<5℃(放热，最高4.5℃。全部固体溶解)。将反应溶液在-5℃-5℃搅拌1hr，然后缓慢地加热至55～65℃(～3小时)，并且搅拌2小时(取样用于在HPLC上的IPC：96.9A％的A8&0.4A％的A7保留)。将混合物冷却至<50℃，并且在40～55℃真空浓缩至～450kg残留物(固体开始沉淀出来)。向残留物中加入EtOAc(240kg，1.5w)，并且在40～55℃真空浓缩混合物至～400kg残留物。向残留物中加入第二部分EtOAc(240kg，1.5w)，并且在30～55℃再真空浓缩混合物至～400kg残留物。将第三部分EtOAc(125kg，0.8w)加入到残留物中，并且在30～45℃真空浓缩混合物至～400kg最终残留物。由此向残留物中加入EtOAc(125kg，0.8w)，然后添加石油醚(95kg，0.6w)。将混悬液冷却至15～25℃，并且搅拌～1小时。过滤混合物，并且用EtOAc/石油醚冲洗滤饼(65kg/55kg，0.45w/0.35w)。在40～50℃真空干燥湿滤饼36小时，并且得到～161kg的A8 HCl盐，其具有96.3A％&86.5w％(通过qNMR)纯度，产率为88.6％(未校准)，为白色固体。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,dmso)δ10.49(s,1H),8.67(s,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝50.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.2Hz,1H),3.68(s,2H),3.02(qd,J＝14.2,6.4Hz,1H)。
(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)-3-(4-羟基-3-碘苯基)丙酸甲酯(A10)：
向1000L反应器中加入DCM(780kg，11w)、A9(43kg，227mol，1.15当量)&CDMT(39.9kg，227mol，1.15当量)。给反应器脱气，并且再填充N2 2次。然后历经～40分钟，滴加NMM(33.9kg，193.3mol，1.7当量)，同时维持I.T.在-5-5℃(略微放热)。将混悬液在-5-5℃搅拌1小时，然后使用。向另一个2000L反应器中加入水DCM(390kg，5.5w)、A8-HCl(70.6kg，197.4mol，1当量)&NMM(17kg，167.8mol，0.85当量)。给反应器脱气，并且再填充N2 2次。将混悬液冷却至-5-0℃，并且历经2小时，在低于0℃滴加A9/CDMT/NMM/DCM溶液(略微放热)。将混合物在-5～0℃搅拌2小时(从反应混合物中取样用于在HPLC上的IPC：75A％的A10&1.9A％的A8-HCl保留)。通过历经30分钟在低于0℃滴加柠檬酸溶液(9kg溶于360kg水)使反应停止，并且再搅拌～30分钟，然后过滤。分离各相(滤液)，并且用NaHCO3水溶液(6kg溶于60kg水)、然后用水(180kg×2)洗涤有机相。在30～40℃真空浓缩有机相至～100kg残留物。加入丙酮(45kg，0.6w)，并且在35～45℃再真空浓缩混合物至～100kg残留物。将其重复一次以上以清除DCM。再加入丙酮(240kg，3.4w)，并且将溶液冷却至15～25℃。将A10/丙酮溶液(330kg)直接用于下面的步骤。
MS(ESI,m/z)：493(M+)。
(S)-3-(4-(苄基氧基)-3-碘苯基)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)丙酸甲酯(A11)：
向2000L反应器中加入S,S-E21在丙酮中的溶液(725kg溶液，根据150.6kg的A8HCl计算为230.9kg的A10，产率100％)、K2CO3(100kg，723.5mol，1.7当量)和苄基溴(BenylBromide)(70kg，409.3mol，0.97当量)。将混合物加热至50～58℃，并且搅拌2小时(取样用于在HPLC上的IPC：65A％的A11&nil A10保留)。将混合物冷却至25～30℃，并且过滤。用DCM(250kg，1.7w的A8-HCl)冲洗滤饼。在30～50℃真空浓缩合并的滤液至～300kg残留物，并且历经20分钟，加入石油醚(800kg，5.3w A8-HCl)。将混合物冷却至0～10℃，并且搅拌1小时。过滤浆液，并且用DCM/石油醚(45kg/90kg)冲洗滤饼。在20～30℃将湿滤饼(～240kg)溶于DCM(500kg，3.3w的A8-HCl)。历经40分钟，滴加石油醚(500kg，3.3w的A8-HCl)。将浆液冷却至0～5℃，并且搅拌1小时。过滤浆液。将湿滤饼在DCM/石油醚(250kg/500kg)中在20～30℃浆液化0.5小时。过滤浆液，并且用DCM/石油醚(45kg/90kg)冲洗滤饼。在20～40℃(夹套温度，40～45℃)真空干燥湿滤饼～30小时。得到约134.6kg的A11，为类白色固体，其具有96.6A％纯度，>99％de&96.1w％(通过qNMR)，产率为54.9％(未校准)，历经2步，来自150.6kg的A8-HCl。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,dmso)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.39(d,J＝6.5Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),3.56(s,3H),2.98-2.77(m,2H),1.35(s,8H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：583(M+)。
(S)-3-(4-(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)丙酸甲酯(A12)：
向1000L反应器中加入DMSO(460kg，7.5w)、A11(61kg，104.7mol，1当量)、双(频哪醇基)二硼(39.9kg，157.1mol，1.5当量)和KOAc(41.1kg，418.9mol，4当量)。用N2给该混合物脱气5次。在N2气氛中加入Pd(dppf)Cl2(5.75kg，7.9mol，0.075当量)，并且给该混合物脱气/再填充N25次。将得到的混合物加热至60～90℃，并且搅拌～3小时。在反应完成时，将反应混合物冷却至25～30℃，并且猝灭入水(610kg，10w)&MTBE(670kg，11w)的混合物。通过硅藻土垫(25kg)过滤混合物。分离各相(滤液)，并且用MTBE(115kg，1.9w)萃取水相。经无水Na2SO4(50kg)干燥合并的MTBE萃取物1hr，然后过滤。用MTBE(30kg，0.5w)冲洗滤饼，并且在25～40℃真空浓缩合并的滤液，得到407kg MTBE溶液，将其直接用于下面的步骤。
(S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-(4-(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(A13)：
向1000L反应器中加入MeOH(214kg，1.7w的A11)，并且在N2气氛中冷却至-10～0℃。历经20小时，在低于0℃加入气态HCl(123.4kg，1.0w)。向另一个2000L反应器中加入A12/TBME溶液(784kg，来自122kg的A11)。历经2.5小时，在15～25℃缓慢加入上述得到的HCl/MeOH溶液(337kg)(放出气体)。将得到的溶液在15～25℃搅拌2小时。在反应完成时，在20～45℃真空浓缩混合物至～350～400kg残留物(～3w的A11)。加入ACN(190kg，1.6w的A11)，并且在30～45℃真空蒸馏混合物，直至固体沉淀出来。再加入ACN(920kg，7.5w的A11)。将混合物冷却至10～20℃，并且搅拌1小时。过滤浆液，并且用ACN(60kg)冲洗滤饼。在30～45℃真空干燥湿产物24小时，得到84.3kg的A13-HCl/A14-HCl，为浅棕色固体，其具有97.7A％纯度(34.3A％的A13-HCl&63.4A％的A14-HCl)&73.5w％(通过qNMR)，产率为77.3％(未校准)，历经2步骤，来自122kg的A12。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,dmso)δ8.99(d,J＝7.4Hz,1H),8.30(s,3H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(s,3H),7.43-7.31(m,7H),7.27(d,J＝7.1Hz,4H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.37(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),3.80(s,1H),3.58(s,3H),2.94(ddd,J＝22.7,13.9,7.3Hz,2H),2.05(s,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(s,12H)。
(5-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(苄基氧基)苯基)硼酸盐酸盐(A14)：
向500L反应器中加入2-MeTHF(70kg，1.7w)、水(72kg，1.8w)和A13-HCl&A14-HCl混合物(40kg，77.1mol，1当量，计算为100％S,S-A13 HCl)。将混合物搅拌～15分钟或直至大部分A13-HCl&A14-HCl溶解。历经30分钟，在10～15℃分10批加入NaIO4(20.6kg，96.4mol，1.25当量)，并且将混悬液再搅拌15分钟。历经1.5小时，在10～15℃缓慢地加入HCl水溶液(4w％，7.4kg，0.105eq.)。将混合物温至15～20℃，并且搅拌6小时(略微放热)。在反应完成时，过滤混合物，并且用MeTHF(8kg，0.2w)冲洗固体。历经～0.5小时，在低于15℃向上述合并的滤液中加入NaHSO3水溶液(在48kg水中16kg NaHSO3)(放热)。分离各相，并且用MeTHF(28kg，0.7w)萃取水相。合并MeTHF萃取物，并且用盐水(在64kg水中16kg NaCl)洗涤。经无水Na2SO4(120kg)干燥有机相2小时，然后过滤。用MeTHF(30kg，0.75w)冲洗滤饼。历经2小时，将上述得到的MeTHF溶液缓慢地加入到TBME(460kg，11.5w)中，同时在10～15℃搅拌(在添加MeTHF溶液完成时固体沉淀出来)。将浆液在10～15℃再搅拌1小时，然后过滤。在5～15℃真空干燥湿产物～72小时，得到～26kg的A14-HCl，为浅棕色固体，其具有96A％纯度&90w％(通过qNMR)，产率为77.2％(未校准)。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,dmso)δ8.90(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(s,3H),7.72(s,2H),7.47(dd,J＝9.1,4.6Hz,3H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.43(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),3.83(s,1H),3.61(s,3H),2.94(ddd,J＝22.9,13.9,7.2Hz,2H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例3(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16- 羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃 (dibenzenacyclodecaphane)-4-甲酸甲酯(A16)的制备
方案2C
(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A16)的合成示例在方案2C中。
(2-(苄基氧基)-5-((5S,8S,11S)-5-(4-羟基-3-碘苯基)-11-(甲氧基羰基)-4,8-二甲基-3,6,9-三氧代-1-苯基-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十二烷-12-基)苯基)硼酸(A15)：
在搅拌下在N2气氛中向500L反应器中加入DMA(72kg)、THF(137kg)、A14-HCl(25.64kg，58.7mol，1当量)&A5(25.91kg，58.7mol，1当量)。将混合物冷却至<-10℃，然后历经10分钟，在低于-10℃缓慢地加入NMM(17.8kg，176.1mol，3当量)(略微放热)。将混合物再冷却至-20至-15℃，并且历经9小时，在-20至-15℃缓慢地加入IBCF(8.02kg，0.46mol，1当量)在DMA/THF(48.2kg/91.3kg，1.9w/3.6w的A14-HCl)中的溶液(放热)。将混合物搅拌5分钟，并且取样用于在HPLC上的IPC：83.9A％的SSS-10a和0.9A％的A14保留。向2000L反应器中加入水(520kg)、Na2CO3(25.6kg)&EA(230kg)。将混合物预冷却至-5～0℃，然后使用。历经1小时，在低于0℃将反应混合物缓慢地加入到Na2CO3水溶液&EA的混合物中。然后将得到的混合物搅拌20分钟，然后过滤。分离各相(滤液)。用NH4Cl水溶液(64kg NH4Cl溶于260kg水)、然后用盐水洗涤有机相3次(50kg的NaCl溶于250kg水，每次)。经无水Na2SO4(30kg)干燥有机相。过滤，并且用EA(30kg)冲洗滤饼。在30～45℃真空浓缩滤液至～50kg残留物(2～2.5w的A14-HCl)。加入EtOH(20kg)，并且再在30～45℃真空蒸馏混合物至～50kg(2～2.5w的A14-HCl)。将该操作重复2次(每次使用20kg EtOH)以除去EtOAc(GC：残留物中<5A％EA)(产物在第三次浓缩期间开始沉淀出来)。再加入EtOH(51.3kg，2w的A14-HCl)。将混合物加热至60～65℃，并且搅拌3小时(一些固体溶解)。然后历经1小时，缓慢地加入正庚烷(74kg，2.9w的A14-HCl)(在添加期间，内部温度降至35～40℃)。将混合物搅拌0.5小时，并且再将内部温度冷却至15～25℃。历经1小时，再缓慢地加入正庚烷(103kg，4w的A14-HCl)，将得到的混合物在15～25℃搅拌2小时。过滤浆液，并且用EtOH/正庚烷(11kg/36kg)洗涤滤饼。在30～45℃真空干燥湿滤饼8小时，得到29.1kg的A15，为类白色固体，其具有95.9A％&91.2w％纯度，98.8％de，产率为60.3％(未校准)。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.33(dd,J＝12.1,7.2Hz,2H),7.71(s,2H),7.54-7.28(m,12H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.75(s,1H),5.11(s,4H),4.36(dt,J＝14.5,7.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.91(ddd,J＝21.8,13.7,7.2Hz,2H),2.62(s,3H),1.17(s,3H)。MS(ESI,m/z)：824(M+)。
(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A16)：
向烧瓶中加入A15(300g，90.5w％，329.7mmol，1.0当量)、KHCO3(38.1g，380mmol，1.15当量)和Pd-162(氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)，CAS#1334497-00-5)(3g，7.2mmol，0.02当量)。将反应容器抽真空，并且回充N2(5分钟×3)。在N2气氛中加入乙腈(7.5L，25v)和DI水(7.5L，25v)(预先分别将乙腈&DI水抽真空，并且回充N2 10分钟×3次)。再给包含反应混合物的容器抽真空，并且回充N2(15分钟)。历经～1小时，将混合物加热至65℃，并且再搅拌1.5小时或直至反应完成(A15：<1.0A％，在HPLC上)。将反应混合物冷却至环境温度，并且用DCM(27v，8L)稀释。分离各相，并且用DCM(～8v，2L)萃取水相。用Na2SO4(300g，1w)干燥合并的有机相20分钟。过滤，并且用DCM(2L)洗涤滤饼。在45℃真空浓缩合并的滤液和洗涤液，得到粗A16(～250g)，为棕色固体，其具有85A％LC纯度。将粗固体不经任何进一步纯化用于下面的步骤。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):9.31(1H,d,J＝4Hz),9.09(1H,t,J＝8Hz),8.51-8.41(1H,dd,J＝22Hz)7.44-6.68(16H,m),5.97(1H,d,J＝4Hz),5.16-5.12(4H,m),4.84-4.82(1H,m),4.72-4.77(1H,m),3.37(3H,t,J＝8H),3.31-3.27(1H,m),3.05-2.98(1H,m),2.64-2.60(3H,d,J＝16Hz),1.20-1.15(3H,m)。MS(ESI,m/z)：652(M+)。
实施例4(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16- 羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A16)的可选制备
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方案2D
方案2D示例了(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A16)合成的可选路线。
3-{6-苄基氧基-5’-[(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-羧基-甲基]-2’-羟基-联苯-3-基}-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-丙酸甲酯(SSS-E24c):
在N2气氛中向烧瓶(5L)中加入A12(100.0g，226.8mmol，1.0当量)、A13/A14(130.0g，223.3mmol，0.98当量)、Pd-162(5.7g，13.6mmol，0.06当量)和K3PO4(48.1g，226.8mmol，1.0当量)。然后在搅拌下加入THF&H2O混合物(1/1，3L，用氮气吹扫至少15分钟，然后使用)。真空吹扫溶液，并且回充氮气，并且重复3次。将反应混合物加热至60～65℃，并且搅拌2小时。在反应完成时(通过HPLC的IPC)，用EtOAc(3×600mL)萃取混合物，并且用5％Na2CO3水溶液(600mL)、1M HCl(水溶液600mL)，然后用盐水(600mL×2)洗涤合并的有机相。经Na2SO4(100g)干燥有机相，然后过滤。在45℃减压浓缩滤液至干。将得到的固体在CH2Cl2&石油醚混合物(1/2，700mL)中浆液化1小时。过滤，并且在～55℃真空干燥滤饼4小时。得到标题化合物A17，为白色固体(148.5g，0.193mol，98A％HPLC纯度，85％分离产率)。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):9.23(1H,s),8.13(1H,d,J＝8Hz),7.35-6.79(17H,m),5.45(1H,d,J＝24Hz),5.06-5.02(4H,m),4.44-4.41(1H,m),3.99-3.95(1H,m),3.56(3H,s),2.93(2H,m),2.66-2.61(3H,d,J＝20Hz),1.35(9H,s),1.12(3H,d,J＝4Hz)。MS(EI,m/z)：770(M+)。
2-(2-氨基-丙酰基氨基)-3-{6-苄基氧基-5’-[(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-羧基-甲基]-2’-羟基-联苯-3-基}-丙酸甲酯(A18)
向A17(130.0g，168.8mmol，1.0当量)的DCM溶液(1.95L，15vol)中使HCl(气体)在10～15℃起泡3小时。在反应完成时(通过HPLC的IPC)，在25℃真空浓缩混合物3小时。在搅拌下将固体溶于DCM(600mL)。将TBME(1200mL)滴加到上述溶液中，期限为～10分钟。过滤浆液，并且在～30-35℃高度真空干燥滤饼10小时，得到标题化合物SSS-A18(108g，0.153mol，96.6A％HPLC纯度，95.5％分离产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):13.00(1H,brs),9.67(1H,s),8.95(1H,d,J＝8Hz),8.24(1H,s)7.36-6.97(16H,m),5.76-5.71(1H,m),5.11(2H,d,J＝4Hz),5.03(2H,s),4.46-4.44(1H,m),3.84(1H,m),3.61(3H,s),3.04-3.00(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.59-2.55(3H,d,J＝16Hz),1.36(3H,d,J＝4Hz)。MS(EI,m/z)：670(M+)。
3-苄基氧基-14-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-18-羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂-三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(18),2(20),3,5,15(19),16-己烷-8-甲酸甲酯(A16)
将PyBOP(11.0g，2.12mol，1.5当量)&NMM(4.3g，4.25mmol，3.0当量)在DMF(100mL，10vol)中的溶液在40-45℃搅拌。在10-15℃向上述溶液中滴加A18(10.0g，1.41mol，1.0当量)的DMF溶液(100mL，10vol)，期限为4小时。将混合物在10-15℃搅拌0.5小时。将反应倾入水(800mL)，过滤沉淀。将固体溶于EtOAc(200mL)，并且用0.1M HCl(100mL)、5％NaHCO3(100mL)、0.1M HCl(100mL)和盐水(100mL×2)连续洗涤溶液。经无水Na2SO4(～10g)干燥有机相，并且过滤。在35-40℃减压浓缩滤液，得到A16(10.7g，84A％HPLC纯度，48w％，通过qNMR，71％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz；DMSO；Me4Si),δ(ppm):9.31(1H,d,J＝4Hz),9.09(1H,t,J＝8Hz),8.51-8.41(1H,dd,J＝22Hz)7.44-6.68(16H,m),5.97(1H,d,J＝4Hz),5.16-5.12(4H,m),4.84-4.82(1H,m),4.72-4.77(1H,m),3.37(3H,t,J＝8H),3.31-3.27(1H,m),3.05-2.98(1H,m),2.64-2.60(3H,d,J＝16Hz),1.20-1.15(3H,m)。MS(EI,m/z)：652(M+)。
实施例5((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-26-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮 杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸酯(A23)和随后的化合物的制备
方案2E
((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-26-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸酯(A23)和随后的化合物的合成示例在方案2D中。
(4S,7S,10S)-26-(苄基氧基)-10-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-16-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A19)：
向反应容器中加入粗A16(1.5kg，基于A15的qNMR计算A16的测定物，并且根据A15-A16推定为100％)的DMA溶液(9L，相对于A16为6v)、K3PO4(2.1kg，5.0当量)和2-溴乙烷(Boc)胺(2.2kg，5.0当量)。历经～1小时，将反应混合物加热至50℃，并且再搅拌3小时或直至反应完成(在HPLC上0.25A％的A16保留)。将反应混合物逐步冷却至～15℃后，用EtOAc(45L，25v，相对于A15)&30L ID水稀释反应混合物。分离各相，并且用10％盐水(9L×3，每次静置～1小时)洗涤有机相。合并滤液和洗涤液，并且在搅拌下用1.5kg无水Na2SO4干燥30分钟。过滤，并且用EtOAc(2L)洗涤滤饼，在45℃真空浓缩合并的滤液～3小时，得到油状物。将油状物在MeOH/EA/MTBE(3.75L/1.5L/3L)中在10～20℃浆液化20小时，得到白色固体。过滤，并且用MeOH(200mL)洗涤滤饼，在40-50℃真空干燥湿滤饼4小时，得到580g的A19，其具有98.8A％LC纯度，总产率为37％(未校准)，历经2步，来自1.8kg的A15(90.5w％)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.15-8.97(m,1H),8.46(dd,J＝23.5,9.0Hz,1H),7.21(dddd,J＝70.5,41.8,17.2,8.3Hz,14H),6.74-6.61(m,2H),5.99(d,J＝4.8Hz,1H),5.27-5.07(m,4H),4.87(s,1H),4.77-4.65(m,1H),4.08-3.90(m,2H),3.68(s,3H),3.30(d,J＝21.4Hz,1H),3.19(s,2H),3.06-2.91(m,1H),2.60(d,J＝14.3Hz,3H),1.36(d,J＝17.6Hz,9H),1.16(dd,J＝10.5,6.9Hz,3H)。
(4S,7S,10S)-16-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-26-羟基-7-甲基-10-(甲基氨基)-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A20)：
向烧瓶中加入DMA(2L，10v)、A19(200g，>98A％)、10％Pd/C(40g，0.2w)。将包含反应混合物的容器抽真空，并且回充H2(5分钟×3)。将混合物在H2气氛中在50℃搅拌16小时或直至反应完成(97.8A％的A15，无A19保留)。将反应混合物冷却至环境温度，并且用4LEtOAc稀释。用盐水(2L×4)洗涤得到的混合物，并且用400g无水Na2SO4干燥有机相10分钟。过滤，并且用EtOAc(2L)洗涤滤饼，在45℃真空浓缩合并的滤液3小时，得到132g期望的产物，为淡黄色固体，其具有98.2A％LC纯度(在HPLC上主要杂质1.2A％@15.5分钟)。在～40℃将粗A20(98.2A％)溶于2v异丙醇，得到凝胶样溶液，并且将溶液在50℃继续搅拌～1小时，得到大量精制自由流动的白色固体。然后在30～50℃滴加约16v正庚烷，期限为1.5小时。用冰水将得到的混悬液冷却至<20℃，期限为～40分钟。过滤混悬液，并且用200mL正庚烷洗涤滤饼。在50℃真空干燥湿固体4小时，得到115g的A20，为类白色固体，其具有98.4A％LC纯度(主要杂质@15.5分钟，0.85A％)，产率为80％(未校准)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(s,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,2H),4.78-4.66(m,1H),4.48(t,J＝9.7Hz,1H),4.36(s,1H),3.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.22(q,J＝6.0Hz,2H),2.98(d,J＝14.4Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),2.29(s,3H),2.12(s,1H),1.36(s,9H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
(4S,7S,10S)-10-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基丁酰氨基)-16-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-26-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A22)。向Fmoc-DAB(Boc)-OH(A21)(16.0g，36.3mmol)和A20(20.73g，36.3mmol，1当量)在THF(160mL，10V)中的溶液中加入DIPEA(12.7mL，72.6mmol，2.00当量)，然后加入HATU(14.09g，36.32mmol，1当量)。将反应在20℃搅拌4小时。向反应混合物中加入IPAc(80mL，5V)，然后加入NaHCO3(5wt％，160mL，10V)。此后各层完全分离。分离两层并且分析。用水(48mL，3V)洗涤有机层。然后浓缩有机层，并且在50℃将溶剂切换成THF(3×10V)并且在真空中在350mbar至Vtot 100mL。在60℃，向溶液中缓慢地加入MeCN(100mL)，并且引入晶种。再缓慢地加入100mL MeCN。然后将反应从60℃冷却至50℃(3小时)，然后冷却至40℃(2小时)，然后冷却至25℃。通过过滤收集固体，然后用MeCN/THF(1:1)(70mL)洗涤，并且用MeCN洗涤3次(90mL+70mL+60mL)。然后在烘箱中干燥白色固体过夜(40℃，真空)。得到28.1g的A22，为白色固体(78％分离产率)。
(4S,7S,10S)-10-((S)-2-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-N-甲基丁酰氨基)-16-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-26-羟基-7-甲基-6,9-二氧代-5,8-二氮杂-1,2(1,3)-二苯杂环十蕃-4-甲酸甲酯(A23)。向A22(27.50g，27.70mmol)在THF(275mL，10V)中的溶液中加入TBAF(1.0M，在THF中，55mL，2当量)。将反应在rt搅拌4小时。向反应混合物中加入IPAc(38mL，1.4V)和10％K2HPO4水溶液(192mL，7V)，并且分离各层。用10wt％K2HPO4水溶液(190mL，7V)处理有机层。分开该相(phase cut)后，用20wt％柠檬酸(275mL，10V)、DMA(27.5mL，1V)和庚烷(137.5mL，5V)以该次序处理有机层，同时搅拌。分开该相后，用庚烷(137.5mL，5V)处理水层。分开该相后，向水层中加入IPAc(275mL，10V)，然后加入30％K2CO3(175mL，6.4V)至pH 9。分开该相后，用2×150mL(5V)IPAc洗涤水层。合并有机层，并且用5V水洗涤。将A23的有机溶液浓缩至5V，并且取其进行下面的步骤，无需进一步纯化。
化合物A24.向带有搅拌棒的40mL闪烁小瓶中加入(1.0g，1.297mmol，1当量)的A23、1当量的化合物z、HOAt(216.2mg，1.557mmol，1.2当量)、EDCI(497.4mg，2.594mmol，2当量)。加入THF(10mL)和NMM(0.296mL，2.594mmol，2.0当量)，并且将混合物在环境温度搅拌。5小时后，用水(10mL)、EtOAc(20mL)稀释反应。剧烈搅拌混合物，并且净化。分离各相，用EtOAc(3×15mL)萃取有机相。用0.5M HCl水溶液(2×10mL)洗涤合并的有机相。用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤合并的有机相。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相。浓缩后，将固体溶于EtOAc(5mL)，并且滴加庚烷，得到白色混悬液。一些胶状褐色快彼此粘结在一起，并且必须用药刀打碎，超声处理，得到更均匀的混悬液，并且以400rpm搅拌过夜。通过过滤收集固体，并且在rt干燥(真空烘箱)24小时，得到A24，为白色固体。
化合物A25向带有搅拌棒的40mL闪烁小瓶中加入A24(1当量)和THF(22mL)。溶解后，将反应冷却至0℃。向溶液中滴加1M LiOH水溶液以控制内部温度<1.5℃。通过HPLC监测反应。约1小时的>99％转化率后，用EtOAc(20mL)和5％盐水使反应猝灭。分开该相后，用1MHCl水溶液(6.4mL)酸化有机层至pH 3-4。分开该相后，用EtOAc(2×25mL)洗涤水层。合并有机层，并且减压浓缩。使得到的粗甲酸酯(方案2E中未显示)上样至100mL简易max反应器，然后加入干MeTHF(40mL(8vol)，并且将混合物在25℃搅拌至得到澄清溶液。然后向混合物中加入HATU(1.1当量)，并且将浆液在25℃搅拌60分钟。通过将氨基乙腈HCl(1.1当量)溶于DMF(5.0mL 1vol)制备氨基乙腈的单独的溶液，然后添加DIPEA(2.2当量)，并且在25℃搅拌30分钟。然后在25℃将氨基乙腈DMF溶液加入到简易max反应器中，并且将得到的混合物搅拌60分钟，直至完成。向完成的反应中加入2.5％NaHCO3的H2O溶液(5vol)，然后加入MeTHF(5vol)。分离得到的混合物，并且用H2O(5vol)洗涤有机物2次。通过硅藻土垫过滤得到的有机溶液，并且浓缩至干。将粗产物溶于DMF(50m，10vol)，并且加热至70℃。加入H2O(30mL，6vol)，并且将混合物搅拌15分钟，并且冷却至20℃，历经14小时。过滤得到的浆液，并且用H2O(2vol)、然后用庚烷(2vol)洗涤，然后在40℃真空干燥16小时，得到甘氨酸腈弹头化合物，为白色固体，将其溶于THF，并且在25℃搅拌直至完全溶解。向混合物中加入甲磺酸(6.2uL，2当量)，并且将得到的混合物加热至60℃，并且搅拌20小时。白色固体沉淀，并且通过过滤收集，得到A25。
通过上述方法制备的式A25化合物与1H NMR数据如下表1中所示。
表1
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.49(brs,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.99-6.83(m,5H),6.62(s,1H),6.51(s,1H),5.34-5.24(m,1H),4.82-4.68(m,2H),4.50-4.35(m,3H),4.25(s,2H),3.42(s,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(s,3H),2.95-2.80(m,2H),2.44(s,6H),2.33-2.25(m,1H),2.22-2.09(m,1H),1.38-1.33(m,9H)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.48(brs,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.47(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.85-4.70(m,2H),4.43-4.33(m,2H),4.21(s,2H),3.62-3.43(m,2H),3.26-3.09(m,4H),3.00(s,3H),2.61(s,3H),2.29-2.19(m,2H),1.45(s,9H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.51(brs,2H),7.90-7.60(m,4H),7.31-7.24(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.80(m,2H),6.70-6.45(m,2H),5.19-5.16(m,1H),4.82-4.59(m,2H),4.40-4.28(m,2H),4.20(s,2H),3.36-3.32(m,1H)3.27-3.24(m,1H),3.15-2.96(m,7H),2.65(s,3H),2.55(d,J＝8.0Hz,2H),2.33-2.24(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.77(s,1H),8.53(brs,2H),8.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),6.59(s,1H),6.54(s,1H),5.21-5.15(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.74-4.69(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.22(s,2H),3.29-2.99(m,6H),2.96(s,3H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.46-1.32(m,5H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.77(s,1H),8.53(brs,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.26(m,3H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.52(s,1H),5.22-5.15(m,1H),4.84-4.69(m,2H),4.37-4.25(m,2H),4.22(s,2H),3.50-2.93(m,8H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.33-2.18(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.40-1.35(m,9H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.25(m,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.89(m,2H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.51(s,1H),5.15-5.12(m,1H),4.81-4.79(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.24(s,2H),4.20-4.05(m,2H),3.10-2.80(m,6H),3.00(s,3H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.48(brs,2H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(brs,2H),7.00-6.82(m,3H),6.58(brs,2H),5.32-5.27(m,1H),4.85-4.75(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.24(s,2H),3.50-3.30(m,2H),3.20-3.05(m,2H),3.00-2.85(m,5H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,6H),2.35-2.20(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,2H),6.94-6.86(m,5H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),5.38-5.34(m,1H),4.83-4.78(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.29-4.21(m,3H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.50-3.35(m,2H),3.20-3.05(m,2H),3.02(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.33(s,6H),2.33-2.20(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.52(brs,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(brs,1H),6.92-6.85(m,3H),6.59(brs,2H),5.30-5.28(m,1H),4.84-4.82(m,2H),4.46-4.39(m,2H),4.25(s,2H),3.42-3.37(m,2H),3.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.05-2.95(m,2H),3.02(s,3H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(s,6H),2.34-2.20(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.70(t,J＝6.8Hz,2H),1.50-1.35(m,7H),0.96(t,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(s,1H),8.51(brs,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.85-6.82(m,2H),6.64(s,1H),6.44(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.44-4.32(m,2H),4.24(s,2H),3.41-3.30(m,2H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),3.00-2.90(m,2H),2.96(s,3H),2.591(s,3H),2.33-2.13(m,2H),1.38(s,9H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.62(s,1H),8.50(brs,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.30-7.17(m,4H),6.89-6.82(m,3H),6.70(s,1H),6.31(s,1H),5.21-5.18(m,1H),4.81-4.76(m,2H),4.48-4.35(m,2H),4.26(s,2H),3.45-3.38(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.05-2.84(m,2H),2.98(s,3H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.35(brs,2H),2.29-2.19(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.52(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.57(brs,2H),5.21-5.17(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.21(s,2H),3.28-3.00(m,6H),2.97(s,3H),2.66(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.42(s,9H),1.36(m,12H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝7.3Hz,1H),8.98(d,J＝7.7Hz,1H),8.71(t,J＝5.5Hz,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.19-7.04(m,3H),6.90-6.80(m,2H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),5.09-5.01(m,1H),4.80-4.66(m,2H),4.29-4.15(m,4H),3.19-3.09(m,3H),3.02-2.88(m,6H),2.50(s,6H),2.14-2.03(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.35(s,9H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.47(brs,3H),7.67(brs,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(brs,1H),7.24(s,2H),7.00-6.75(m,3H),6.89(s,1H),6.36(brs,1H),5.38-5.30(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.24(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.01(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.54(s,3H),2.40-2.00(m,6H),1.42(s,9H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.77(s,1H),8.51(brs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.88(brs,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(brs,2H),5.21-5.16(m,1H),4.82-4.78(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.23(s,2H),3.42-3.33(m,2H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.10-3.00(m,2H),2.96(s,3H),2.64(s,3H),2.35-2.20(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(s,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.24-7.00(m,2H),6.95-6.83(m,2H),6.65(s,1H),6.56(brs,1H),5.18-5.06(m,1H),4.83-4.73(m,2H),4.53-4.32(m,2H),4.24(s,2H),3.45-3.33(m,2H),3.22-3.11(m,2H),3.07-2.87(m,1H),3.00(s,3H),2.86-2.67(m,1H),2.46(s,3H),2.32-2.05(m,2H),1.44(s,9H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
虽然已经参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等效方案。另外，可以进行许多修饰以使特定情况、材料、物质组成、过程、工艺步骤适应本发明的客观精神和范围。预期所有这些修饰都在所附权利要求的范围内。

Claims (11)

1.用于制备式o的阿龙霉素环或其盐或溶剂化物的方法：
其中：
R为：氢；或C1-4烷基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；或硝基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
R7为：氢；或C1-4烷基；
R8为：氢；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；卤素；氨基；氨基-C1-4烷基；羟基；羟基-C1-6烷基；氰基；或氰基-C1-6烷基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
Pg1为任选的胺保护基；并且
Pg2为任选的羟基保护基；
该方法包括：
使式m的苯基硼酸酯化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Ra为：氢；或C1-4烷基；并且每次出现时可以相同或不同，或者两个Ra基团可以形成C2-6亚烷基，其与所连接的原子一起可以形成5-或6-元环；并且
R、R4、R5、R6、R7、R8和Pg2如式o的阿龙霉素环中所定义的；
与式e的苯基卤化物化合物：
或其盐或溶剂化物反应，
其中：
Y为卤素；并且
R1、R2、R3和Pg1如式o的阿龙霉素环中所定义的；
形成式n化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如式o的阿龙霉素环中所定义的；
Ra如式m化合物中所定义的；并且
Y如式e化合物中所定义的；并且
用氯(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)处理式n化合物或其盐或溶剂化物，形成式o的阿龙霉素环或其盐或溶剂化物。
2.权利要求1的方法，还包括使式k化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如权利要求1中所定义的；
与硼酸酯化试剂反应，形成式l化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Pg1和Pg2如权利要求1中所定义的；并且
从式l化合物或其盐或溶剂化物上除去胺保护基Pg1，形成式m化合物或其盐或溶剂化物。
3.权利要求2的方法，还包括：
使式h化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义的；
与式i的氨基酸：
或其盐或溶剂化物反应，
其中：
R8和Pg1如权利要求1中所定义的；
形成式j化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R、R4、R5、R6、R7、R8和Pg1如权利要求1中所定义的；并且
将羟基保护基Pg2引入至式j化合物或其盐或溶剂化物，形成式k化合物或其盐或溶剂化物。
4.权利要求3的方法，还包括：
酯化式g化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义的；
形成式h化合物或其盐或溶剂化物。
5.权利要求4的方法，还包括：
卤化式f化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义的；
形成式g化合物或其盐或溶剂化物。
6.权利要求1的方法，还包括：
还原式d化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R1、R2、R3和Pg1如权利要求1中所定义的；
形成式e化合物或其盐或溶剂化物。
7.权利要求6的方法，还包括：
使式c化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R1、R2、R3和Pg1如权利要求1中所定义的；
与三烷反应，形成式d化合物或其盐或溶剂化物。
8.权利要求7的方法，还包括：
卤化式a化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R1、R2和R3如权利要求1中所定义的；
形成式b化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
Y、R1、R2和R3如权利要求1中所定义的；并且
将胺保护基引入式b化合物或其盐或溶剂化物，形成式c化合物或其盐或溶剂化物。
9.权利要求1的方法，还包括：
使式o的阿龙霉素环或其盐或溶剂化物与式p的烷基化试剂：
R9-X p
或其盐或溶剂化物反应，
其中：
R9为：C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基、氨基磺酰基-C1-4烷基；或C1-4烷氧基-C1-4烷基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；并且
X为离去基团；
形成式q化合物：
或其盐或溶剂化物；
其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Pg1和Pg2如权利要求1中所定义的；并且
R9如式p化合物中所定义的。
10.权利要求9的方法，还包括：
从式q化合物或其盐或溶剂化物上除去胺保护基Pg1并且任选除去羟基保护基Pg2，
形成式r化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义的；并且
R9如权利要求9中所定义的。
11.权利要求10的方法，还包括：
使式r化合物或其盐或溶剂化物与式s的氨基酸：
或其盐或溶剂化物反应；
其中：
Pg1如权利要求1中所定义的；并且
R10为：羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；氨基磺酰基-C1-4烷基；或C1-4烷氧基-C1-4烷基，其中氨基和羟基部分各自可以任选包含保护基；
形成式t化合物：
或其盐或溶剂化物，
其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Pg1如权利要求1中所定义的；
R9如权利要求9中所定义的；并且
R10如式s化合物中所定义的。
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