KR20190133033A - 아릴로마이신 고리 유사체의 제조 방법 - Google Patents

아릴로마이신 고리 유사체의 제조 방법 Download PDF

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하이윤 호우
신 링후
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 t의 아릴로마이신 고리, 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 t]
Figure pct00092

상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 Pg1은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아릴로마이신 고리 유사체의 제조 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2017년 3월 27일에 출원된 US 가출원 62/477,268을 우선권 주장하고, 상기 출원의 개시는 본원에 참조로 혼입된다.
항생제 내성은 현대 의약분야에서 증가하고 있는 심각한 현상이고 21세기의 주요한 보건 문제로서 대두되어 왔다. 아릴로마이신-유사 화합물은 세균 신호성 펩티다제의 억제제로서 동정되었고 기존 항생제에 내성을 갖는 그람-양성 및 그람-음성 세균 균주와 연루된 감염의 치료에 잠재력을 나타낸다. 그러나, 신규한 아릴로마이신 유사체의 합성 및 특히 아릴로마이신 고리 부분의 제조에는 어려움이 있다. 따라서, 아릴로마이신 유사체 및 이의 고리 부분의 신규한 합성 절차가 필요하다.
본 발명은 아릴로마이신 고리 및 이의 이형의 제조 방법, 및 상기 고리로부터 아릴로마이신 유사체의 제조 방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법으로서, 하기 화학식 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 n의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 n의 화합물을 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)으로 처리함으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:
[화학식 o]
Figure pct00001
[화학식 m]
Figure pct00002
[화학식 e]
Figure pct00003
[화학식 n]
Figure pct00004
상기 식에서,
Y는 할로겐이고;
R은 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있거나, 2개의 R 기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 5개 구성원 또는 6개 구성원 고리를 형성할 수 있는 C2-6알킬렌을 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 시아노-C1- 6알킬, 또는 니트로이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
R7은 수소 또는 C1- 4알킬이고;
R8은 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 또는 시아노-C1- 6알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
Pg1은 임의적인 아민 보호기이고;
Pg2는 임의적인 하이드록시 보호기이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)의 존재하에 반응시킴으로써 하기 화학식 y의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 y의 화합물을 아미드 결합을 형성함에 의해 고리화시킴으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 o]
Figure pct00005
[화학식 m]
Figure pct00006
[화학식 e]
Figure pct00007
[화학식 y]
Figure pct00008
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 방법은 고리 화합물 n 생성에 있어서 전체적으로 보다 나은 놀라운 수율, 및 잠재적 라세미화 반응의 회피를 통해 개선된 키랄 순도를 제공한다. 추가적인 양태 및 세부설명이 후술된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수형 지시어는 문맥에서 명백히 달리 제시하지 않는 한 복수형 지시어를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 숫자 값 또는 범위를 지칭할 때 상기 값 또는 범위 내에서 어느 정도, 예를 들어 언급되는 값 또는 언급되는 범위의 한계의 10% 이내, 5% 이내의 가변도를 허용한다.
모든 % 조성은 달리 언급되지 않는 한 중량%로서 제시된다.
중합체의 모든 평균 분자량은 달리 특정되지 않는 한 중량 평균 분자량이다.
본원에 사용되는,
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸 및 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일 또는 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"(상호간 대체하여 사용될 수 있음)는 화학식 -OR(R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-(Ra는 알킬이고 Rb는 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 알콕시알킬의 예는 비제한적으로 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(R은 알킬렌이고 R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐아미노"는 화학식 -R-C(O)-NR'(R은 알킬이고 R'은 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(R은 알킬렌이고 R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알콕시알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알콕시카보닐아미노"는 화학식 R-C(O)-NR'-(R은 알콕시이고, R'은 수소 또는 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐아미노알킬"은 화학식 R-C(O)-NR'-R'(R은 알콕시, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(R은 알킬렌이고, R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(R은 알킬렌이고, R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R'(R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 -R'-SO2-R"(R'은 알킬렌이고, R"은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알킬설포닐알콕시"는 화학식 -O-R-SO2-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRR'(R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(R 및 R' 중 하나는 알킬이고 다른 하나는 수소임) 및 "다이알킬아미노"(R 및 R' 둘다 알킬임)를 포함한다.
"아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 아미노이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR-OH(R은 수소 또는 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR-R'(R은 수소 또는 알킬이고, R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"아미노카보닐아미노알킬"은 화학식 R2N-C(O)-NR'-R"-(각각 독립적으로 R은 수소 또는 알킬, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-알킬-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH-R(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-N-알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRR'(R은 알킬이고, R'은 하이드록시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-N-알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRR'(R은 알킬이고, R'은 알콕시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N,N-다이-C1- 6알킬-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRR'(R 및 R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아미노설포닐"은 화학식 -SO2-NH2의 기를 의미한다.
"N-알킬아미노설포닐"은 화학식 -SO2-NHR(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N,N-다이알킬아미노설포닐"은 화학식 -SO2-NRR'(R 및 R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알킬설포닐아미노"는 화학식 -NR'-SO2-R(R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설포닐)-아미노알킬"은 화학식 -R-NH-SO2-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설포닐)아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH-SO2-R(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설포닐)-N-알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR-SO2-R'(R 및 R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-알콕시알킬-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OR"(R은 수소 또는 알킬, R'은 알킬렌이고, R"은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시알킬-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OH"(R은 수소 또는 알킬이고, R'은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(R은 수소 또는 알킬이고, R'은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알킬설파닐"은 화학식 -SR(R은 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 화학식 -R-R'(R'은 아미노 및 R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필 및 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 각각 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필 및 에틸아미노에틸 등을 함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필 및 N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 화학식 -OR-R'(R'은 아미노 및 R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"알킬설포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R(R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카바밀알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 알킨일이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아릴"은 일환, 이환 또는 삼환 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사지노일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모르폴린일, 메틸렌다이옥시페닐 및 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"(상호 대체하여 사용될 수 있음)은 라디칼 -RaRb(Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 아릴기이고, 본원에 정의된 바와 같음), 예를 들어 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸 및 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴 알킬의 예이다.
"아릴설포닐"은 화학식 -SO2-R(R은 아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R(R은 아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(R은 알킬렌이고, R'은 아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카보닐"(상호 대체하여 사용될 수 있음)은 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(R'은 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)을 의미한다.
"사이클로알킬"은 일환 또는 이환 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환 잔기를 의미한다. 특히, 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등, 및 이의 부분 불포화 유도체(사이클로알켄일)를 포함한다.
"사이클로알켄일"은 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 사이클로알킬을 의미한다. 예시적인 사이클로알켄일은 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일 및 사이클로부텐일 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(R'은 알킬렌이고, R"은 사이클로알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 사이클로알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 사이클로알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"C3- 6사이클로알킬-C1- 6알킬-카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 사이클로알킬알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"시아노알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 시아노 또는 니트릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NHR(R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-N-알킬-아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRR'-R(R'은 알킬이고, R은 시아노 또는 니트릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R(R은 사이클로알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R(R은 사이클로알킬알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"포르밀"은 화학식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미하되, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리에 존재한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로 임의적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤족사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일 및 아크리딘일 등을 포함하고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 헤테로아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설포닐"은 화학식 -SO2-R(R은 헤테로아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(R은 헤테로아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴카보닐"은 화학식 -C(O)-R(R은 헤테로아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(R은 알킬렌이고 R'은 헤테로아릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"(상호 대체하여 사용될 수 있음)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 알로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3 및 퍼플루오로알킬(예를 들어 -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(R은 할로알킬 잔기이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 혼입하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일 및 옥세탄일 등을 포함한다. 이러한 헤테로사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 헤테로사이클릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(R은 헤테로사이클릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(R은 알킬렌이고, R'은 헤테로사이클릴이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(R은 하이드록시알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(R은 수소 또는 알킬이고, R'은 하이드록시알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(R은 알킬렌, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 하이드록시알킬이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"하이드록시카보닐알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R-R'(R은 알킬렌이고, R'은 하이드록시이고, 본원에 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(각각의 R은 알킬렌이고 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에 정의된 알킬 잔기(단 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 보유하지 않음)를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은 본원에 정의된 사이클로알킬 라디칼에서 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로 2-, 3- 및 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"옥소"는 화학식 =O(즉 이중 결합을 갖는 산소)의 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"(상호 대체하여 사용될 수 있음)은 하이드록시로 1회 이상 치환되고 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다.
따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들어 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는 화학식 m-O-C(O)-NR'R"(R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH를 의미한다.
"설폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R"(R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴"사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 관련하여 사용될 때, "임의적으로 치환된"은 상기 잔기가 비치환되거나(즉 모든 개방 원자가가 수소 원자에 의해 점유됨) 본원과 관련된 특정한 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기화학과 통상적으로 관련되는 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로 할로겐, 알칸설포닐옥시 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시 및 아크릴옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 조절제는 비제한적으로 본원에 정의되는 길항제 및 작용제 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 순차적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 필연적으로 발생하지는 않음을 의미하고, 이는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 병징을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 결부되어 기재되는 반응 조건하에 불활성인 용매를 의미하고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산 및 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이면서 생물학적으로 또는 다르게도 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 적합함을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적되는 약리적 활성을 갖는 염을 의미한다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급이 본원에 정의된 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 위치를 선택적으로 차단함으로써 화학 반응이 합성 화학과 통상적으로 관련된 의미의 비보호된 또 다른 반응성 위치에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 의미한다.본 발명의 특정 과정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호성 기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호 대체되어 사용되고, 합성 잘차 중 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보닐벤질옥시, Cbz), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 tert-부톡시카보닐(Boc) 등을 포함한다. 하기 반응들을 견디는 제거의 용이함 및 능력을 위한 기를 선택하는 방법이 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론 또는 비화학량론 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포획하는 경향을 가짐으로써 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올일 때, 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 하나 이상의 분자의 물과 하나의 물질의 조합에 의해 형성되고, 여기서 물은 이의 분자 상태인 H2O로서 유지되는데, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절에 손상 및 상기 관절 손상과 관련된 통증을 유발하는 질환 또는 병태를 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 전신 루푸스 홍반 및 연소성 관절염, 및 기타 관절염성 병태를 포함한다.
"호흡기 장애"는 비제한적으로 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 및 기관지 경련(bronchospasm) 등을 지칭한다.
"대상"은 포유 동물 및 비-포유 동물을 지칭한다. 포유 동물은 포유류의 임의의 구성원을 의미하고, 비제한적으로 인간; 비인간 영장목, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트(rat), 마우스(mouse) 및 기니피그 등을 포함한다. 비-포유 동물의 예는 비제한적으로 조류 등을 포함한다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 지칭하지 않는다.
"치료 효과량"은 질환의 치료를 위해 대상에게 투여될 때 상기 질환 상태의 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단 및 기타 요인들에 따라 달라질 것이다.
가변적인 것을 지칭할 때, 용어 "상기 정의된 바" 및 "본원에 정의된 바"는 가변성의 광범위한 정의 및 특정한 정의가 존재하는 경우 이를 참조로 혼입한다.
질환 상태의 "치료"는, 특히 상기 질환 상태를 억제하는 것, 즉 상기 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 정지지키고/거나, 상기 질환 상태를 완화하는 것, 즉 상기 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 관해를 야기함을 포함한다.
화학 반응을 지칭할 때, 용어 "처리함", "접촉시킴" 및 "반응시킴"은 지시되고/거나 목적되는 생성물을 생성하기 위해 적절한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합함을 의미한다. 지시되고/거나 목적되는 생성물이 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 필히 직접적으로 생성되지 않을 수 있는데, 즉 궁극적으로는 상기 지시되고/거나 목적되는 생성물의 생성을 야기하는 혼합물에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
본 발명은 아릴로마이신의 고리 부분 및 이에 따른 아릴로마이신 유사체를 현저히 개선된 수율 및 개선된 키랄 순도로 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에서 팔라듐 촉매 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)(Pd162로도 공지되어 있음)을 이용하여 아릴로마이신 고리를 전체적으로 높은 수율로 제조한다. Pd162는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure pct00009
Pd162는 존슨 매티 파인 케미칼스(Johnson Matthey Fine Chemicals) 및 기타 공급처로부터 시판되고, 문헌[DeAnglis et al., J.Org.Chem.Vol. 80, pp 6794-6813 (2015)]에 의해 보고되어 있는 절차에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 Pd162-기반 커플링의 사용은 아릴로마이신 고리의 형성의 주요 단계에서 약 85%의 수율을 야기한다.
아미드 커플링 반응은 본원에 기재된 다수의 합성 절차에 이용되고, 수반되는 시약은 다수의 경우 상호 대체하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 아미드 커플링은 다수의 양태에서 카보디이미드 시약, 예컨대 다이사이클로헥실카보디이미드(DCC), 다이이소프로필카보디이미드(DIC) 및 에틸-(N',N'-다이메틸아미노)프로필카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC 또는 EDCI)를 이용할 수 있다. 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt)이 라세미화를 최소화하기 위해 카보디이미드-기반 커플링 반응에 의해 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 아미드 커플링에 사용될 수 있는 추가적인 시약은 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyAOP) 및 브로모트라이피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 의해 사용가능한 아미드 커플링 시약은 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 　 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TATU), O-(6-클로로벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU), O-(5-노르보르넨-2,3-다이카복스이미도)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TNTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), 3-(다이에틸포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(DEPBT), 이소부틸 클로로포르메이트(IBCF) 및 6-클로로-2,4-다이메톡시-s-트라이아진(CDMT)을 포함한다. 본원에 개시된 특정 구체적인 양태는 상기 아미드 커플링 시약의 일부를 이용하지만, 상기 아미드 커플링 시약 중 다수가 대체되어 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
상기 방법은 하기 사항이 적용되는 몇몇 반응식을 참조로 하여 충분히 이해될 것이다:
R은 수소 또는 C1- 4알킬이고 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 시아노-C1-6알킬, 또는 니트로이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
R7은 수소 또는 C1- 4알킬이고;
R8은 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 또는 시아노-C1- 6알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
R9는 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 하이드록시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, 아미노설포닐-C1-4알킬, 또는 C1- 4알콕시-C1- 4알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
R10은 하이드록시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, 아미노설포닐-C1- 4알킬, 또는 C1- 4알콕시-C1-4알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
Ra는 수소 또는 C1- 4알킬이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있거나, 2개의 R 기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 5개 구성원 또는 6개 구성원 고리를 형성할 수 있는 C2- 6알킬렌을 형성할 수 있고;
X는 이탈기이고;
Y는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)이고;
Pg1은 임의적인 아민 보호기이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
Pg2는 임의적인 하이드록시 보호기이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
TG는 "꼬리 기(tail group)"이고, 본원에서 추가로 정의되고;
WG는 "탄두 기(warhead group)"이고, 본원에서 추가로 정의된다.
일반적으로, 보호기는 본원의 몇몇 반응식에 나타나고, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," Fifth Edition, 2014 by John Wiley& Sons, Inc.]에 기재된 바와 같이, 당업자는 다양하고 상이한 보호 및 탈보호 반응식이 다수의 경우 대체되어 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 양태에서, 아민 또는 하이드록시 치환기는 본원에 기재된 변수 R1 내지 R10에 존재할 수 있고, 적합한 보호기가 이러한 치환기와 관련되어 이용될 수 있음이 이해되어야 한다.
[반응식 1A]
Figure pct00010
상기 반응식 1A에 중간체 할로페놀 화합물 e의 합성이 제시되어 있다. 반응식 1A의 단계 1에서, 페놀 아미노산 화합물 a는 할로겐화를 거쳐 할로페놀 아미노산 화합물 b가 생성된다. 단계 1의 할로겐화는 저온에서 암모니아 수용액 중 F2, Cl2, Br2 또는 I2를 사용하여 수행될 수 있다. 다수의 양태에서, I2가 상기 단계에 사용된다.
단계 2에서, 아민 보호기가 도입되어 아민-보호된 할로페놀 아미노산 화합물 c가 생성될 수 있다. 다수의 양태에서 상기 보호기는 카복시벤질(Cbz)일 수 있되, 성취되는 단계 2의 반응은 염기성 수성 조건에서 카복시벤질 클로라이드와 화합물 b를 사용한다.
고리 형성은 단계 3에서 화합물 c와 트라이옥산의 반응에 의해 수행되어 할로페놀 옥소옥사졸리딘 화합물 d가 생성된다. 단계 3의 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸-THF 중, 토실산의 존재하에 일어날 수 있다.
이어서, 환원 반응이 단계 4에서 수행되어 N-메틸 아미노산 중간체 화합물 e가 생성된다. 단계 4의 반응은 하이드로실란 시약, 예컨대 트라이에틸실란을, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산을 사용한 산성 조건에서 사용함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 화합물 e는 하기 반응식 1C 또는 1D에 제시된 바와 같이 사용될 수 있다.
[반응식 1B]
Figure pct00011
상기 반응식 1B는 보로네이트 중간체 화합물 j의 합성을 나타낸다(Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같음).
반응식 1B의 단계 1에서, 페놀 아미노산 f가 할로겐화되어 할로페놀 아미노산 화합물 g가 생성된다. 반응식 1A에서의 할로겐와 반응과 마찬가지로, 상기 반응은 저온에서 암모니아 수용액 중 F2, Cl2, Br2 또는 I2를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2에서, 화합물 g의 카복실레이트 기가 에스터화 반응을 통해 임의적으로 보호되어 상응하는 에스터 화합물 h가 생성된다. 이러한 에스터화 반응은 메탄올(메틸 에스터를 형성함) 또는 기타 저급 알코올을 용매로서 사용하고 산 또는 산 클로라이드의 존재하에 성취될 수 있다.
아미드 커플링은 단계 3에서 수행되고, 여기서 임의적으로 보호된 아미노산 화합물 i가 화합물 h와 반응하여 다이펩티드 화합물 j가 생성된다. 다수의 상이한 아미드 커플링 시약 및 조건이 상기 제시된 바와 같이 상기 단게에서 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 단계 3의 아미드 커플링은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 N-메틸 모르폴린의 존재하에 6-클로로-2,4-다이메톡시-s-트라이아진(CDMT)를 이용하여 성취될 수 있다. 특정 양태에서, 보호된 아미노산 i는 R8이 (s)-메틸이 되도록 하는 Boc-보호된 알라닌일 수 있다.
단계 4에서, 하이드록시 보호기가 화합물 j에 임의적으로 도입되어 O-보호된 화합물 k가 생성된다. 특정 양태에서, 보호기는 벤질일 수 있고, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤 중, 임의적으로는 온화한 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 화합물 j와 벤질 할라이드의 반응에 의해 제공될 수 있다.
보로네이트 에스터는 단계 5에서 화합물 k를 붕소화제(나타내지 않음)로 처리하여 보로네이트 화합물 l을 수득함으로써 생성된다. 다수의 양태에서, 붕소화제는 피나콜보란 또는 비스(피나콜라토)다이보란 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-아이옥사보롤란)일 수 있다. 상기 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2의 존재하에 수행된다. 보로네이트 에스터는 상응하는 보론산으로 임의적으로 가수분해(나타내지 않음)될 수 있다. 이러한 가수분해 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸-THF 중 나트륨 퍼요오데이트의 존재하에 산, 예컨대 HCl을 사용하여 수행될 수 있다.
아민 탈보호가 단계 6에서 아민 보호기를 화합물 l로부터 우선 제거하여 임의적으로 일어남으로써 화합물 m이 생성된다. 보호기가 Boc 기인 양태에서, 탈보호 반응은 메탄올 용매 중 HCl 또는 기타 산을 이용할 수 있다. 이어서, 화합물 m은 하기 반응식 1C 및 1D에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
[반응식 1C]
Figure pct00012
상기 반응식 1C는 아릴로마이신 고리 화합물 o의 합성을 나타낸다(R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같음).
단계 1C의 단계 1에서, 페닐 할로 N-메틸 아미노산 화합물 e가 반응식 1B로부터의 보로네이트 다이펩티드 화합물 e와 아미드 커플링 반응을 통해 반응하여 트라이펩티드 화합물 n이 생성된다. 다수의 상이한 아미드 커플링 시약 및 조건이 상기 단계에서 사용될 수 있고, 하나의 양태에서, 상기 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 이의 혼합물 중 N-메틸 모르폴린의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트(IBCF)를 사용하여 수행된다.
단계 2에서, 스즈키-유형의 커플링 반응이 수행되어 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)(Pd162)의 존재하에 폐환 반응이 일어남으로써, 본 발명에 따른 아릴로마이신 고리 화합물 o가 수득된다. 단계 2의 반응은 수성 아세토 니트릴 중 온화한 염기, 예컨대 칼륨 바이카보네이트의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 2의 반응은 고수율로 일어나고, 다수의 경우에서 킬로그람 규모 조건하에 적어도 60 내지 70%, 일부 양태에서 75%, 특정 양태에서 80% 이상, 일부 양태에서 85%의 수율이 성취되고, 이는 상이한 조건하에 몇몇 상이한 팔라듐 촉매를 이용하여 앞서 성취되어 온 것보다 실질적으로 현저히 우수한 수율이다. 아릴로마이신 고리 형성에 대해 앞서 보고된 합성 수율은 본 발명에 의해 성취되는 것보다 실질적으로 낮다. 예를 들어, 문헌[Dufour et al., Chem . Eur . J. 2010, 16, 10523-10534]에는 다수의 상이한 Pd 촉매를 사용한 0 내지 54%의 수율이 보고되어 있고, 이러한 수율은 벤치탑(benchtop) 규모 반응을 넘어서는 재현가능하지 않았다. 문헌[Romesburg et al., J. Am. Chem . Soc ., 2007. 129, 15830-15838]에는 다양하고 상이한 Pd 촉매 및 상이한 용매 조건을 이용한 단지 19 내지 40%의 수율이 보고되어 있고, 상기 보고되어 있는 수율은 보다 대규모의 반응에서 반복이 불가능하다. 또한, 본 발명은 99%de 초과의 현저한 키랄 순도를 제공한다.
[반응식 1D]
Figure pct00013
상기 반응식 1D는 다른 경로를 통한 아릴로마이신 고리 화합물 o의 합성을 나타낸다(Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같음).
단계 1에서, 스즈키-유형의 커플링 반응이 반응식 1B로부터의 화합물 m 및 반응식 1A로부터의 화합물 e에 의해, 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II) (Pd162)의 존재하에 사용되어 비스페놀 화합물 y가 생성된다. 단계 1의 반응은 수성 THF에서 칼륨 포스페이트의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 고수율로 일어나고, 다수의 양태에서 75% 이상, 특정 양태에서 80% 이상, 일부 양태에서 85%의 수율이 성취되고, 이는 상이한 조건하에 몇몇 상이한 팔라듐 촉매를 이용하여 앞서 성취되어 온 것보다 실질적으로 현저히 우수한 수율이다. 예를 들어, 문헌[Romesburg et al., J. Am. Chem . Soc ., 2007. 129, 15830-15838]에는 DMOS 중 PdCl2(dppf)를 사용한 36%의 수율이 보고되어 있다. 또한, 본 발명은 99%de 초과의 현저한 키랄 순도를 제공한다.
단계 2에서, 화합물 y는 아미드 커플링을 통한 고리화 반응을 거쳐 본 발명에 따른 아릴로마이신 고리 화합물 o가 생성된다. 특정 양태에서 아미드 커플링은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 N-메틸 모르폴린의 존재하에 수행될 수 있다.
[반응식 1E]
Figure pct00014
상기 반응식 1E는 고리 화합물 o로부터 아릴로마이신 고리 화합물 o의 합성을 나타낸다(R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같음).
반응식 1E의 단계 1에서, 임의적인 O-알킬화 반응이 일어나고, 여기서 아릴로 마이신 고리 화합물 o는 알킬화제 p로 처리되어 O-알킬화된 화합물 q가 생성된다. 특정 양태에서, 시약 p는 아미노-C1- 4알킬 할라이드이되, 상기 아미노는 보호기, 예컨대 Boc를 포함한다. 알킬화 반응은 다이메틸아세트아미드 또는 기타 극성 비양성자성 용매 중 칼륨 포스페이트의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 단계는 화합물 o의 페놀 하이드록시 기가 알킬화되지 않도록 생략될 수 있다. 다르게는, 보호기 Pg2는 단계 1 이전에 제거될 수 있고, 페놀 하이드록시 기 둘다 시약 p와 반응할 수 있다.
단계 2에서, O-탈보호 및/또는 N-탈보호가 임의적으로 수행되어 Pg1 및 Pg2가 제거되어 화합물 r이 생성된다. Pg1 및 Pg2가 각각 카보벤족시(Cbz) 및 벤질(Bn)인 양태에서, 보호기 둘다는 다이메틸아세트아미드 또는 레이크(lake) 극성 비양성자성 용매 중 수소 기체 및 Pd/C의 존재하에 환원성 탈벤질화 반응을 통해 단일 반응에서 제거될 수 있다.
단계 3에서, 아미드 커플링 반응은 보호된 아미노산 s와 화합물 r의 반응에 의해 수행되어 화합물 t가 생성된다. 특정 양태에서, 단계 3의 아미드 커플링은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸-THF 중 다이이소프로필 에틸아민(DIPEA)의 존재하에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 이용할 수 있다.
단계 3의 특정 양태에서, 아미노산 s는 리신, 다이아미노부티르산, 또는 이와 유사한 아미노산일 수 있다(R10은 적합하게 보호될 수 있는 아미노알킬 기임). 예를 들어, 아미노산 s의 Pg1은 9-플루오렌일-메틸옥시카보닐(Fmoc)일 수 있고, R10은 -CH2-CH2-NHBoc이다.
단계 3이 1회 이상 반복되어 추가적인 아미노산 s가 화합물 t에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 천연 아릴로마이신의 제조에서, 단계 3은 하기와 같이 3회 수행될 수 있다: 먼저 글리신을 사용한 후, 알라닌을 사용하고, 마지막으로 N-메틸세린을 사용함으로써 고유(native)의 아릴로마이신을 생성한다.
단계 4에서, 보호기 Pg1(단계 3에서 아미노산 s에 도입됨)이 제거되고, 아미드 컬플링이 (탈보호된) 화합물 t와 "꼬리 기" 카복실레이트 시약 u를 반응시킴으로써 수행된다. Pg1이 Fmoc 기인 양태에서, 탈보호는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸-THF 중 테트라부틸아모늄 클로라이드(TBAF)를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 4의 아미드 커플링은 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt)의 존재하에 에틸-(N',N'-다이메틸아미노)프로필카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 사용함으로써 수행될 수 있다. 꼬리 기 시약 u는 하기 추가로 상세히 설명된다.
단계 5에서, 에스터 가수분해 반응이 일어남으로써 화합물 v로부터의 카복시 보호기가 제거되고, 생성되는 카볼실레이트 화합물(나타내지 않음)이 아민 시약 w와 반응함으로써 "탄두 기" WG가 도입되고 화합물 x가 생성된다. 에스터 가수분해 반응은 수혼화성 극성 용매, 예컨대 THF 중 수성 리튬 하이드록사이드 또는 기타 알칼리 금속 하이드록사이드를 이용할 수 있다. 아미드 커플링은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸-THF 중 DIPEA의 존재하에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용할 수 있다. 탄두 기 시약 w는 하기 추가로 상세히 설명된다.
반응식 1A 내지 1E의 반응에서 다수의 변수가 가능하고 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 반응 차수는 다양한 양태에 따라 달라질 수 있다. 일부 경우, 반응 생성물은 단리될 필요가 없지만, 후속 반응에서 제자리(in situ)로 사용될 수 있다. 아민 및 하이드록시 보호기의 화학, 및 보호와 탈보호 사건의 시간 설정은 본원에 기재된 특정 양태마다 달라질 수 있다.
다수의 양태에서, 꼬리 기 TG는 소수성 기, 또는 소수성 부분을 포함하는 기이다. 예를 들어, 천연 아릴로마이신에서, 기 TG는 이소운데실(C11) 기임으로, 시약 u는 이소도데칸산이 된다.
특정 양태에서, 꼬리 기 시약 u는 하기 화학식 z의 카복시 화합물일 수 있다:
[화학식 z]
Figure pct00015
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Rb는
C1- 12알킬(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알킨일(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알콕시(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬(비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬옥시(C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킬-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킨일-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킬-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킨일-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C2- 12알켄일(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킨일(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C2- 12알켄일옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킨일옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킬(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C2- 12알켄일(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킨일(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킬옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C2- 12알켄일옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음); 또는
페닐-C1- 12알킨일옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)
이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로이다.
특정 양태에서, 탄두 기 시약 w는 글리신 니트릴(H2N-CH2-CN)임으로써, 기 WG는 -CH2CN이 된다. 다른 양태에서, WG는 헤테로아릴, 아미도, 에폭시 또는 기타 기일 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 n의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 n의 화합물을 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)으로 처리함으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 o]
Figure pct00016
[화학식 m]
Figure pct00017
[화학식 e]
Figure pct00018
[화학식 n]
Figure pct00019
상기 식에서,
Y는 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)이고;
R은 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 시아노-C1- 6알킬, 또는 니트로이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R8은 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 또는 시아노-C1- 6알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
Ra는 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있거나, 2개의 Ra 기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 5개 구성원 또는 6개 구성원 고리를 형성할 수 있는 C2- 6알킬렌을 형성할 수 있고
Pg1은 임의적인 아민 보호기이고;
Pg2는 임의적인 하이드록시 보호기이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)의 존재하에 반응시킴으로써 하기 화학식 y의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 y의 화합물을 아미드 결합을 형성함에 의해 고리화시킴으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 o]
Figure pct00020
[화학식 m]
Figure pct00021
[화학식 e]
Figure pct00022
[화학식 y]
Figure pct00023
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 k의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 붕소화 시약과 반응시킴으로써 하기 화학식 l의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 화학식 l의 화합물로부터 보호기 Pg1을 제거함으로써 하기 화학식 m의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 k]
Figure pct00024
[화학식 l]
Figure pct00025
[화학식 m]
Figure pct00026
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 h의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 i의 아미노산과 반응시킴으로써 하기 화학식 j의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 화합물 j에 하이드록시 보호기 Pg2를 도입함으로써 하기 화학식 k의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 h]
Figure pct00027
[화학식 i]
Figure pct00028
[화학식 j]
Figure pct00029
[화학식 k]
Figure pct00030
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 g의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 에스터화 반응시킴으로써 하기 화학식 h의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 g]
Figure pct00031
[화학식 h]
Figure pct00032
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 f의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 할로겐화 반응시킴으로써 하기 화학식 g의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 f]
Figure pct00033
[화학식 g]
Figure pct00034
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 d를 환원 반응시킴으로써 하기 화학식 e의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 d]
Figure pct00035
[화학식 e]
Figure pct00036
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3 및 Pg1은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 c의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 트라이옥산과 반응시킴으로써 하기 화학식 d의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 c]
Figure pct00037
[화학식 d]
Figure pct00038
상기 식에서, Y, R, R1, R2, R3 및 Pg1은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 a의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 할로겐화 반응시킴으로써 하기 화학식 b의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 아민 보호기를 하기 화학식 b의 화합물에 도입함으로써 하기 화학식 c의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 a]
Figure pct00039
[화학식 b]
Figure pct00040
[화학식 c]
Figure pct00041
상기 식에서, R, R1, R2, R3 및 Pg1은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 p의 알킬화 시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 q의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 o]
Figure pct00042
[화학식 p]
R9-X
[화학식 q]
Figure pct00043
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Pg1 및 Pg2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 q의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 아민 보호기 Pg1을 제거하고, 임의적으로 하이드록시 보호기 Pg2를 제거함으로써 하기 화학식 r의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 q]
Figure pct00044
[화학식 r]
Figure pct00045
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 r의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 s의 아미노산
시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 t의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 r]
Figure pct00046
[화학식 s]
Figure pct00047
[화학식 t]
Figure pct00048
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 Pg1는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 t의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 아민 보호기 Pg1을 제거하고 하기 화학식 u의 시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 v의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 t]
Figure pct00049
[화학식 u]
TG-COOH
[화학식 v]
Figure pct00050
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Pg1 및 TG는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 v의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 가수분해 반응시키는 단계; 및 화학식 v의 가수분해 반응 생성물을 하기 화학식 w의 시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 x의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 v]
Figure pct00051
[화학식 w]
H2N-WG
[화학식 x]
Figure pct00052
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Pg1, TG 및 WG는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 방법의 특정 양태에서, 시약 u는 하기 화학식 z의 화합물이다:
[화학식 z]
Figure pct00053
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Rb는
C1- 12알킬(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알킨일(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알콕시(비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬(비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬옥시(비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킬-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킨일-C2- 7사이클로알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킬-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 12알켄일-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C1- 12알킨일-C2- 7사이클로알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킬(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C2- 12알켄일(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킨일(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킬옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C2- 12알켄일옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
C2- 7사이클로알킬-C1- 12알킨일옥시(상기 사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킬(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C2- 12알켄일(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킨일(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C1- 12알킬옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음);
페닐-C2-12알켄일옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음); 또는
페닐-C1-12알킨일옥시(상기 페닐 잔기는 비치환되거나 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬 또는 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;
Rb 및 Rc 각각 독립적으로 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬 또는 할로이다.
이러한 양태에서, 화합물 v 및 x에서의 TG 기는 하기 화학식의 기이다.
Figure pct00054
상기 방법의 특정 양태에서, 시약 w는 시아노-C1- 4알킬아미노, 예컨대 글리신 니트릴 또는 H2N-CH2-CN임으로써, 기 WG는 시아노-C1- 4알킬, 예컨대 -CH2CN이 된다. 다른 양태에서, WG는 헤테로아릴, 아미도, 에폭시 또는 기타 기일 수 있다. 이러한 양태에서, 화학식 x의 화합물은 하기 화학식 A의 화합물일 수 있다:
[화학식 A]
Figure pct00055
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
실험
모든 화학물질, 시약 및 용매는 가능한 경우에는 시판되는 공급처로부터 구입하고 추가의 정제 없이 사용하엿다. 모든 반응을 N2 대기에서 수행하고 HPLC로 모니터링하였다. NMR 스펙트럼을 브루커 어드밴스 III(Bruker Avance III) 스펙트럼계에 의해, 5 mm BBFO 프로브(probe)를 1H 획득을 위해 400 MHz에서 사용하여 기록하였다. 화학적 이동을 잔류하는 1H 용매 신호(DMSO-d6, 2.50)에 참조하였다. 신호는 하기와 같이 제시된다: 화학적 이동(ppm)(다중도는 s가 일중항, d는 이중항, t는 삼중항, q는 사중항, m은 다중항, br은 광대역임으로 확인; 커플링 상수(Hz); 적분). 질량 스펙트럼 분석(MS)을 전자 산란 이온화(ESI) 공급원을 통해 수행하였다.
약어 목록
AcOH: 아세트산
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm.: 기압
(BOC)2O: 다이-tert-부틸 다이카보네이트
CbzCl: 카복시벤질 클로라이드
CDMT : 6-클로로-2,4-다이메톡시-s-트라이아진
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMA: 다이메틸아세트아미드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDCI: 에틸-(N',N'-다이메틸아미노)프로필카보디이미드 하이드로클로라이드
Et2O: 다이에틸 에터
EtOH: 에탄올/에틸 알코올
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
IBCF: 이소부틸 클로로포르메이트
HBTU: O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
KOAc: 칼륨 아세테이트
METHF: 메틸테트라하이드로퓨란
RP HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알코올
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 분석
MeOH: 메탄올/메틸 알코올
MSA: 메탄설폰산
MW: 마이크로파
NBS: N-브로모숙신이미드
NMM : N-메틸모르폴린
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온
PSI: 제곱인치당 파운드
PyBOP: (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
r.t.: 실온
TBAF: 테트라부틸암모늄 클로라이드
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
TSOH: 톨루엔설폰산
실시예 1: (S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )( 메틸 )아미노)-2- (4-하이드록시-3-요오 도페닐)아세트산 A5의 제조
[반응식 2A]
Figure pct00056
(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-2-(4-하이드록시-3-요오도페닐)아세트산 A5의 합성을 상기 반응식 2A에 제시된다.
(S)-2-아미노-2-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 ) 아세트산(A2):
유리로 라이닝된 반응기(3000 L)에 NH3-H2O(1246 kg, 7.4 w) 및 화합물 A1(167 kg, 999 mol, 1 당량(eq))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하였다. I2를 20분할(202.8 kg, 799 mol, 0.8 당량)로 6시간 동안 -10 내지 -5℃에 걸쳐 첨가하였다(최대 온도 -1℃, 약간의 발열 반응이 관찰됨). 혼합물을 -5 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 50 내지 55℃의 재킷(jacket) 온도(내부 온도 0 내지 42℃)에서 14시간 동안, pH가 9.7(9.5 내지 9.8)로 떨어질 때까지 농축하였다. 잔사를 물(2040 kg, 12 w)로 희석하였다. 용액을 15% HCl 수용액(600 kg, 3.6 w)을 20 내지 32℃에서 적가함으로써 약 6.3(5.5 내지 6.4)의 pH로 산성화시켰다. 혼합물을 25 내지 32℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 원심분리하고 물로 2회(340 kg, 2 w 및 170 kg, 1 w) 헹구고, 아세톤으로 2회(100 kg, 0.6 w 및 80 kg, 0.5 w) 헹구었다. 습윤 케이크(wet cake)를 진공하에 45 내지 50℃(재킷 온도)에서 24시간 동안 건조시켜 97.9%의 A, 87.7 w%(q NMR에 의함) 순도 및 0.4 w% 물 함량을 갖는 141 kg의 A2를 연갈색 고체로서 48.2% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): δ 8.25(s, 2H), 7.71(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20(s, 1H).
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-2-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 )아세트산(A3):
유리로 라이닝된 반응기(3000 L)에 물(1140 kg, 8 w) 및 Na2CO3(108.2 kg, 1021 mol, 2.1 당량)을 교반에 의해 첨가하였다. A2(140.1 kg, 478 mol, 1.0 당량)를 신속히 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다(모든 A2가 용해됨). 반응 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각하였다. CbzCl(102 kg, 598 mol, 1.25 당량) 및 1,4-다이옥산(280 kg, 2 w)을 4시간에 걸쳐 적가하는 동안, 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 45 내지 55℃(물 배치(batch) 55 내지 60℃)에서 농축하여 1,4-다이옥산의 대부분을 제거하였다(약 100 kg, 1,4-다이옥산 및 물이 채집됨). 잔사를 20 내지 30℃로 냉각하고, LiOH-H2O(51 kg, 1215 mol, 2.5 당량, 물 중 2140 kg, 15 w) 수용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. HPLC의 IPC에서 81.8 A%의 A3(실온, 6.1분), 비스-Cbz 생성물(실온, 7.6분) 및 1.3 A%의 A2가 잔류하였다. 상기 수용액을 DCM(780 kg, 5.5 w)의 제1 분할로 추출하고 층을 분리하였다. DCM(780 kg, 5.5 w)의 제2 분할을 수성 층에 첨가하였다. 약 15% 수성 HCl(300 kg)을 20 내지 30℃에서 적가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다(pH가 약 6으로 되자 약간의 발열 반응 및 다량의 가스가 방출됨). 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(500 kg, 3.5 w)의 제3 분할로 추출하였다. 유기 층(DCM 추출물의 제2 및 제3 분할)을 합치고 Na2SO4(50 kg)로 1시간 동안 건조시켰다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 소량의 DCM으로 세척하고, 여과물을 40 내지 50℃(재킷 온도, 55 내지 60℃)에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. EtOAc(210 kg, 1.5 w)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 40 내지 50℃로 계속하여 농축시켜 잔류 DCM을 제거하였다. EtOAc(210 kg, 1.5 w)를 다시 첨가한 후, 40 내지 50℃에서 약 300 kg까지 농축하였다. 석유 에터(600 kg, 4.3 w)를 30분에 걸처 첨가하였다(다량의 백색 고체가 침전해 나옴). 슬러리를 10 내지 15℃로 냉각하고 2시간 동안 10 내지 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 석유 에터/EtOAc(120 kg, 3/1, w/w, 0.9 w)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에 40 내지 50℃(수 욕, 45 내지 50℃)에서 30시간 동안 건조시켜 94 A% 및 79.3 w%(qNMR에 의함) 순도를 갖는 205.1 kg의 A3을 연갈색 고체로서 98.4% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): δ 12.80(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.26(m, 5H), 7.22(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.99(m, 3H).
(S)- 벤질 4-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 )-5- 옥소옥사졸리딘 -3- 카복실레이트 (A4):
3000 L 들이 반응기에 2-MeTHF(840 kg, 5 w) 및 A3(169.4 kg, 388.6 mol, 1 당량)을 투입하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다(모든 고체가 용해됨). 이어서, TsOH-H2O(317.8 kg, 1671 mol, 4.3 당량)을 첨가한 후 MgSO4(332 kg, 2 w)를 첨가하였다. 상기 반응기를 탈기시키고 N2로 3회 재충전하였다. 현탁액을 70 내지 75℃로 가열하였다. 2-MeTHF(580 kg, 3.5 w) 중 (CH2O)3(140 kg, 1554 mol, 4 당량)의 용액을 70 내지 75℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 내지 75℃에서 다시 1시간 동안 가열하였다(샘플을 HPLC 분석을 위해 취함: A3 < 5 A%). 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고, 물(2700 kg, 16 w, 15 내지 20℃)을 3시간에 걸쳐 첨가하였다(온화한 발열 반응, 내부 온도는 20℃에서 28℃로 증가함). 교반을 중단하고 층이 분리되게 하였다. 수성 층을 EtOAc(800 kg, 5 w)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 Na2CO3(1600 kg의 물 중 29 kg의 Na2CO3를 용해시킴으로써 제조됨)로 세척하였다(생성된 수성 층의 pH는 약 9였음). 층을 분리하고, 유기 층을 염수(600 kg의 물 중 50 kg의 NaCl)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4(50 kg)로 1시간 동안 건조시킨 후, 여과하였다. 여과물(30.6 kg의 A3를 갖는 배치로부터의 여과물과 합쳐짐)을 40 내지 45℃(재킷 온도 45 내지 50℃)에서 진공하에 300 내지 350 kg 수준(stage)으로 농축하였다. 석유 에터(400 kg, 2 w)를 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45℃에서 다시 350 내지 400 kg 수준으로 농축하였다(다량의 고체가 침전되어 나옴). 석유 에터(780 kg, 4 w)를 첨가하였다. 현탁액을 15 내지 25℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 진공하에 35 내지 45℃에서 24시간 동안 건조시켜 89.1 A%(HPLC) 및 86.4 w%(qNMR에 의함) 순도를 갖는 142 kg의 A4를 연갈색 고체로서 69.6% 수율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.43 - 7.19(m, 5H), 7.03(s, 1H), 6.87(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58(d, J = 43.9 Hz, 2H), 5.27(s, 1H), 5.14(d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05(s, 1H).
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )( 메틸 )아미노)-2-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 )아세트산(A5):
3000 L 들이 반응기에 DCM(920 kg, 6.5 w), A4(142 kg, 324 mol, 1 당량), TFA(407 kg, 3559 mol, 11 당량) 및 Et3SiH(150.5 kg, 1294 mol, 4 당량)를 투입하였다. 상기 혼합물을 25 내지 30℃에서 13시간 동안 교반하였다(HPLC의 IPC는 88.3 A%의 A4 및 2.6 A%의 A4가 잔류함을 나타냄). 혼합물을 25 내지 45℃(재킷 온도 40 내지 45℃)에서 진공하에 약 400 kg으로 농축하였다. 잔사를 20 내지 30℃로 냉각하고, DCM(1400 kg, 10 w)을 첨가하였다. Na2CO3 용액(1260 kg의 물 중에 용해된 140 kg의 Na2CO3)을 첨가하여 상기 DCM 용액의 pH를 약 9로 조정하였다. 층을 분리하였다. DCM(700 kg, 5 w)을 수성 층에 첨가한 후, 혼합물의 pH를 약 100 kg의 30% HCl에 의해 약 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 15 내지 25℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 케이크를 물(140 kg, 1 w)로 헹구고 15 내지 25℃에서 약 1시간 동안 DCM(650 kg, 4.5 w) 중에 슬러리화시켰다. 상기 슬러리를 원심분리하고 DCM(140 kg, 1 w)으로 헹궜다. 습윤 케이크를 35 내지 45℃(재킷 온도 40 내지 45℃)에서 30분 동안 진공하에 건조시켰다. 약 101 kg의 A5를 회백색 고체로서 70.8%의 수율(보정되지 않음)로 수득하였다(98.9 A% 순도, > 99%de, 91.5 w%(qNMR에 의함) 및 1.3 w% KF).
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 13.10(s, 1H), 10.55(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.41 - 7.28(m, 5H), 7.12(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 5.13(s, 2H), 2.66(s, 3H).
실시예 2: (5-((S)-2-((S)-2- 아미노프로판아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )-2-(벤질옥시)페닐)보론산 하이드로클로라이드(A14)의 제조
[반응식 2B]
Figure pct00057
(5-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)-2-(벤질옥시)페닐)보론산 하이드로클로라이드 A14의 합성은 상기 반응식 2B에 제시된다.
(S)-2-아미노-3-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 )프로판산(A7):
3000 L 들이 플라스크에 A6(147.3 kg, 813 mol, 1 당량) 및 농축 NH3H2O(25%, 1980 kg, 13.5 w)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 -10 내지 0℃로 냉각하였다. I2(223 kg, 878 mol, 1.08 당량)를 약 5시간에 걸쳐 -10 내지 0℃에서 40 분할로 첨가하였다. 용액을 -10 내지 0℃에서 약 2시간 동안 교반하였다(HPLC의 IPC를 위해 샘플을 상기 혼합물로부터 취하고 물로 희석함: 86.4 A%의 A7 및 11.3 A%의 비스-요오다이드(반응식 2B에 나타내지 않음) 및 2.3 A%의 A6이 잔류함). 이어서, 이를 진공하에 0 내지 40℃에서 약 28시간 동안 잔사의 pH가 9.6이 될 때까지 농축하였다. 잔사 용액을 20 내지 30℃로 냉각하였다. 수성 HCl(18 w%)을 20 내지 30℃에서 10시간에 걸쳐 적가하여 pH를 8로 조정한 후, A7(0.25 kg)을 시드(seed)로서 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 20 내지 30℃에서 계속하여 교반한 후, 혼합물을 pH를 수성 HCl(18 w%)을 사용하여 약 3시간에 걸쳐 7.4로 약 1시간에 걸쳐 6.6으로 계속하여 조정한 후, 1시간 동안 각각의 pH 수준에서 교반하였다. 생성물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다(총 약 1200 kg의 18 w% HCl이 결정화에 사용됨). 슬러리를 원심분리하였다. 습윤 케이크를 물로 2회(각각 230 kg, 1.6 w) 세척한 후, 아세톤(각각 230 kg, 1.6 w)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 50 내지 60℃에서 약 48시간 동안 건조시켜 96 A% 순도 및 2.5 w% 물 함량을 갖는 156.6 kg의 A7을 연갈색 고체로서 62.2% 수율로 수득하였다(보정되지 않음, 0.25의 A7 시드가 제거됨).
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-하이드록시-3-요오도페닐)프로파노에이트(A8):
2000 L 들이 반응기에 MeOH(640 kg, 4 w) 및 A7(156 kg, 508 mol, 1 당량)을 교반에 의해 첨가하였다. 반응기를 탈기하고 N2로 2회 재충전하였다. 생성된 현탁액을 -5 내지 5℃로 냉각하였다. SOCl2(122 kg, 1029 mol, 2 당량)를 2.5시간에 걸쳐 적가하는 동안 내부 온도는 5℃ 미만으로 유지되었다(발열 반응, 최고 온도 4.5℃, 모든 고체가 용해됨). 상기 반응 용액을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 55 내지 65℃로 서서히 교반하고(약 3시간) 2시간 동안 교반하였다(HPLC의 IPC를 위해 샘플을 취함: 96.9 A%의 A8 및 0.4 A%의 A7이 잔류함). 혼합물을 50℃ 미만으로 냉각하고 진공하에 40 내지 55℃로 약 450 kg의 잔사로 농축하였다(고체가 침전되어 나오기 시작함). EtOAc(240 kg, 1.5 w)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 40 내지 55℃에서 약 400 kg의 잔사로 농축하였다. EtOAc의 제2 부(240 kg, 1.5 w)를 상기 잔사에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 30 내지 55℃로 약 400 kg의 잔사로 농축하였다. EtOAc의 제3 부(125 kg, 0.8 w)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 30 내지 45℃에서 약 400 kg의 최종 잔사까지 농축하였다. EtOAc(125 kg, 0.8 w)를 상기 잔사에 첨가한 후 석유 에터(95 kg, 0.6 w)를 첨가하였다. 현탁액을 15 내지 25℃로 냉각하고 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc/석유 에터(65 kg/ 55 kg, 0.45 w/ 0.35 w)로 헹궜다. 습윤 케이크를 진공하에 40 내지 50℃에서 36시간 동안 건조시켜 96.3 A% 및 86.5 w%(qNMR에 의함) 순도를 갖는 약 161 kg의 A8 HCl 염을 백색 고체로서 약 88.6%의 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 10.49(s, 1H), 8.67(s, 2H), 7.53(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 50.0 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17(t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.02(qd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H).
(S)- 메틸 2-((S)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 프로판아미도 )-3-(4-하이드록시-3-요오도페닐)프로파노에이트(A10):
1000 L 들이 반응기에 DCM(780 kg, 11 w), A9(43 kg, 227 mol, 1.15 당량) 및 CDMT(39.9 kg, 227 mol, 1.15 당량)를 첨가하였다. 상기 반응기를 탈기하고 N2로 2회 재충전하였다. 이어서, NMM(33.9 kg, 193.3 mol, 1.7 당량)을 약 40분에 걸쳐 적가하는 동안, 내부 온도는 -5 내지 5℃로 유지되었다(약간의 발열 반응). 현탁액을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 사용하였다. 또 다른 2000 L 들이 반응기에 DCM(390 kg, 5.5 w), A8-HCl(70.6 kg, 197.4 mol, 1 당량) 및 NMM(17 kg, 167.8 mol, 0.85 당량)을 첨가하였다. 반응기를 탈기하고 N2로 2회 재충전하였다. 현탁액을 -5 내지 0℃로 냉각하고, A9/CDMT/NMM/DCM의 용액을 2시간에 걸쳐 0℃ 미만에서 적가하였다(약간의 발열 반응). 혼합물을 -5 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다(HPLC의 IPC를 위해 샘플을 상기 반응 혼합물로부터 취함: 75 A%의 A10 및 1.9 A%의 A8-HCl이 잔류함). 반응 생성물을 시트르산 용액(360 kg의 물 중 9 kg의 시트르산이 용해됨)을 약 30분 동안 0℃ 미만에서 적가함으로써 급냉각하고 추가로 약 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 층(여과물)을 분리하고, 유기 층을 무수 NaHCO3(60 kg의 물 중 용해된 6 kg)으로 세척한 후, 물(180 kg x 2)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 30 내지 40℃에서 약 100 kg의 잔기로 농축하였다. 아세톤(45 kg, 0.6 w)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 35 내지 45℃에서 약 100 kg의 잔기로 다시 농축하였다. 이를 1회 이상 반복하여 DCM을 제거하였다. 아세톤(240 kg, 3.4 w)을 더 첨가하고, 용액을 15 내지 25℃로 냉각하였다. A10/아세톤 용액(330 kg)을 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS(ESI, m/z): 493(M +).
(S)- 메틸 3-(4-( 벤질옥시 )-3- 요오도페닐 )-2- ((S)-2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)프로판아미도)프로파노에이트(A11):
2000 L 들이 반응기에 아세톤 중 S,S-E21의 용액(725 kg 용액, 150.6 g의 HCl로부터 100% 수율의 230.9 kg으로서 계산됨), K2CO3(100 kg, 723.5 mol, 1.7 당량) 및 벤질 브로마이드(70 kg, 409.3 mol, 0.97 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 내지 58℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다(HPLC의 IPC를 위해 샘플을 취함: 65 A%의 A11 및 0 A%의 A10가 잔류함). 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고 여과하였다. 케이크를 DCM(250 kg, 1.7 w의 A8-HCl)으로 헹궜다. 합친 여과물을 진공하에 30 내지 50℃에서 약 300 kg의 잔사로 농축하고 석유 에터(800 kg, 5.3 w의 A8-HCl)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 DCM/석유 에터(45 kg/90 kg)로 헹궜다. 습윤 케이크(약 240 kg)를 DCM(500 kg, 3.3 w의 A8-HCl) 중에 20 내지 30℃에서 용해시켰다. 석유 에터(500 kg, 3.3 w of A8-HCl)를 40분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 20 내지 30℃에서 0.5시간 동안 DCM/석유 에터(250 kg/500 kg)에서 슬러리화시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 DCM/석유 에터(45 kg/90 kg)로 헹궜다. 습윤 케이크를 진공하에 20 내지 40℃(재킷 온도 40 내지 45℃)에서 1시간 동안 건조시켰다. 약 134.6 kg의 A11을 150.6 kg의 A8-HCl로부터 2개의 단계에 걸쳐 96.6 A% 순도, 99%de 초과 및 96.1 w%(qNMR에 의함)를 갖는 회백색 고체로서 54.9% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.47(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.39(d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.85(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.98 - 2.77(m, 2H), 1.35(s, 8H), 1.10(d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI, m/z): 583(M +).
(S)- 메틸 -3-(4-( 벤질옥시 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판아미도)프로파노에이트(A12):
1000 L 들이 반응기에 DMSO(460 kg, 7.5 w), A11(61 kg, 104.7 mol,1 당량), 비스(피나콜라토)다이보론(39.9 kg, 157.1 mol, 1.5 당량) 및 KOAc(41.1 kg, 418.9 mol, 4 당량)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2(5.75 kg, 7.9 mol, 0.075 당량)을 N2하에 첨가하고, 상기 혼합물을 N2로 5회 탈기/재충전하였다. 생성된 혼합물을 60 내지 90℃로 가열하고 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고 물(610 kg, 10 w)과 MTBE(670 kg, 11 w)의 혼합물에 넣어 급냉각하였다. 혼합물을 다이아토마이트 패드(25 kg)를 통해 여과하였다. 층(여과물)을 분리하고, 수성 층을 MTBE(115 kg, 1.9 w)로 추출하였다. 합친 MTBE 추출물을 무수 Na2SO4(50 kg)로 1시간에 걸쳐 건조시켰다. 케이크를 MTBE(30 kg, 0.5 w)로 헹구고, 합친 여과물을 진공하에 25 내지 40℃로 농축하여 407 kg의 MTBE 용액을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(S)- 메틸 2-((S)-2- 아미노프로판아미도 )-3- (4- ( 벤질옥시 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(A13):
1000 L 들이 반응기에 MeOH(214 kg, 1.7 w의 A11)를 첨가하고 -10 내지 0℃로 N2하에 냉각하였다. 기체 HCl(123.4 kg, 1.0 w)을 0℃ 미만에서 20시간에 걸쳐 투입하였다. 또 다른 2000 L 들이 반응기에 A12/TBME 용액(784 kg, 122 kg의 A11로부터 제조)을 첨가하였다. 상기 수득된 HCl/MeOh 용액(337 kg)을 15 내지 25℃에서 2.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다(기체 발생). 생성된 용액을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결시, 혼합물을 진공하에 20 내지 45℃에서 약 350 내지 400 kg의 잔사(약 3 w의 A11)로 농축하였다. ACN(190 kg, 1.6 w의 A11)을 첨가하고, 혼합물을 30 내지 45℃에서 진공하에, 고체가 침전되어 나올 때까지 증류하였다. ACN(920 kg, 7,5 w의 A11)을 더 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 ACN(60 kg)으로 헹궜다. 습윤 생성물을 122 kg의 A12로부터 2개의 단계에 걸쳐 30 내지 45℃에서 진공하에 24시간 동안 건조시킴으로써 84.3 kg의 A13-HCl/A14-HCl을 97.7 A% 순도(34.3 A%의 A13-HCl 및 63.4 A%의 A14-HCl) 및 73.5 w%(qNMR에 의함)를 갖는 연갈색 고체로서 77.3% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.99(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.30(s, 3H), 7.58(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52(s, 3H), 7.43 - 7.31(m, 7H), 7.27(d, J = 7.1 Hz, 4H), 6.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.37(dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.80(s, 1H), 3.58(s, 3H), 2.94(ddd, J = 22.7, 13.9, 7.3 Hz, 2H), 2.05(s, 1H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28(s, 12H).
(5-((S)-2-((S)-2- 아미노프로판아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )-2-( 벤질옥 시)페닐)보론산 하이드로클로라이드(A14):
500 L 들이 반응기에 2-MeTHF(70 kg, 1.7 w), 물(72 kg, 1.8 w), 및 A13-HCl과 A14-HCl의 혼합물(40 kg, 77.1 mol, 1 당량, 100% S,S-A13 HCl로서 계산됨)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 또는 대부분의 A13-HCl 및 A14-HCl이 용해될 때까지 교반하였다. NaIO4(20.6 kg, 96.4 mol, 1.25 당량)을 10 분할로 30분에 걸쳐 10 내지 15℃에서 첨가하고, 현탁액을 추가로 15분 동안 교반하였다. HCl 수용액(4 w%, 7.4 kg, 0.105 당량)을 10 내지 15℃에서 1.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20℃로 가온하고 6시간 동안 교반하였다(약간의 발열 반응). 반응 완결시, 혼합물을 여과하고, 고체를 MeTHF(8 kg, 0.2 w)로 헹궜다. NaHSO3 수용액(48 kg의 물 중 16 kg의 NaHSO3)을 상기 합친 여과물에 15℃ 미만에서 약 0.5시간 동안 서서히 첨가하였다(발열 반응). 층을 분리하고, 수성 층을 MeTHF(28 kg, 0.7 w)로 추출하였다. MeTHF 추출물을 합치고 염수(64 kg의 물 중 16 kg의 NaCl)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4(120 kg)로 2시간에 걸쳐 건조킨 후, 여과하였다. 케이크를 MeTHF(30 kg, 0.75 w)로 헹궜다. 상기 수득된 MeTHF 용액을 TBME(460 kg, 11.5 w)에 2시간에 걸쳐 10 내지 15℃에서 교반에 의해 서서히 첨가하였다(MeTHF 용액의 첨가 완료시 고체가 침전되어 나옴). 슬러리를 10 내지 15℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 습윤 생성물을 5 내지 15℃에서 진공하에 약 72시간 동안 건조시켜 약 26 kg의 A14-HCl을 96 A% 순도 및 90 w%(qNMR에 의함)를 갖는 연갈색 고체로서 77.2% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.90(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20(s, 3H), 7.72(s, 2H), 7.47(dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 3H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.43(dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.83(s, 1H), 3.61(s, 3H), 2.94(ddd, J = 22.9, 13.9, 7.2 Hz, 2H), 1.36(d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 3: 메틸(4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A16)의 제조
[반응식 2C]
Figure pct00058
메틸(4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A16)의 합성은 상기 반응식 2C에 제시된다.
(2-( 벤질옥시 )-5-(( 5S,8S,11S )-5-(4- 하이드록시 -3- 요오도페닐 )-11-( 메톡시카보닐 )-4,8-다이메틸-3,6,9-트라이옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트라이아자도데칸-12-일)페닐)보론산(A15):
500 L 들이 반응기에 DMA(72 kg), THF(137 kg), A14-HCl(25.64 kg, 58.7 mol, 1 당량) 및 A5(25.91 kg, 58.7 mol, 1 당량)를 교반에 의해 N2하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃ 미만으로 냉각한 후, NMM(17.8 kg, 176.1 mol, 3 당량)을 10분에 걸쳐 -10℃ 미만에서 서서히 첨가하였다(약간의 발열 반응). 혼합물을 -20 내지 -15℃로 추가로 냉각하고, DMA/THF(48.2 kg/ 91.3 kg, 1.9 w/ 3.6 w의 A14-HCl) 중 IBCF(8.02 kg, 0.46 mol, 1 당량) 용액을 9시간에 걸쳐 -20 내지 -15℃에서 서서히 첨가하였다(발열 반응). 혼합물을 5분 동안 교반하고, 샘플을 HPLC의 IPC를 위해 취하였다(83.9 A%의 SSS-10a 및 0.9 A%의 A14가 잔류함). 2000 L 들이 반응기에, 물(520 kg), Na2CO3(25.6 kg) 및 EA(230 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0℃로 예비-냉각한 후, 사용하였다. 반응 혼합물을 무수 Na2CO3과 EA의 혼합물에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 층(여과물)을 분리하였다. 유기 층을 수성 NH4Cl(260 kg의 물 중 64 kg의 NH4Cl이 용해됨)로 세척한 후 염수로 3회(각각 250 kg의 물 중 50 kg의 NaCl이 용해됨) 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4(30 kg)로 건조시켰다. 여과하고, 케이크를 EA(30 kg)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 30 내지 45℃에서 약 50 kg의 잔사(2 내지 2.5 w의 A14-HCl)로 농축하였다. EtOH(20 kg)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 30 내지 45℃에서 약 50 kg으로 다시 증류하였다(2 내지 2.5 w의 A14-HCl). 상기 과정을 2회 반복하여(각각 20 kg의 EtOH에 의함) EtOAc를 제거하였다(CG: 잔사 중 5 A% 미만의 EA)(생성물이 제3 회차의 농축 동안 침전되어 나오기 시작함). EtOH(51.3 kg, 2 w의 A14-HCl)를 더 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다(일부 고체가 용해됨). 이어서, n-헵탄(74 kg, 2.9 w의 A14-HCl)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다(상기 첨가 동안, 내부 온도가 35 내지 40℃로 감소함). 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 내부 온도를 15 내지 25℃로 추가로 냉각하였다. n-헵탄(74 kg, 2.9 w의 A14-HCl)을 1시간에 걸쳐 서서히 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 EtOH/n-헵탄(11 kg/36 kg)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에 30 내지 45℃에서 8시간 동안 건조시켜 95.9 A%, 91.2 w% 순도 및 98.8 %de를 갖는 29.1 kg의 A15를 회백색 고체로서 60.3% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.44(s, 1H), 8.33(dd, J = 12.1, 7.2 Hz, 2H), 7.71(s, 2H), 7.54 - 7.28(m, 12H), 7.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.11(s, 4H), 4.36(dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 2.91(ddd, J = 21.8, 13.7, 7.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.17(s, 3H). MS(ESI, m/z): 824(M +).
메틸(4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A16):
플라스크에 A15(300 g, 90.5 w%, 329.7 mmol, 1.0 당량), KHCO3(38.1 g, 380 mmol, 1.15 당량) 및 Pd-162(클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II), CAS# 1334497-00-5)(3 g, 7.2 mmol, 0.02 당량)을 투입하였다. 반응 용기를 탈기하고 N2로 재충전하였다(5분 x 3회). 아세토니트릴(7.5 L, 25 v) 및 증류수(7.5 L, 25 v)(아세토니트릴 및 증류수를 각각 미리 탈기시키고 N2로 재충전함)를 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물이 담긴 용기를 다시 탈기시키고 N2로 재충전하였다(15 분). 혼합물을 65℃로 약 1시간에 걸쳐 가열하고 추가의 1.5시간 동안 또는 반응 종료시(HPLC에서 A15: < 1.0 A%)까지 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 DCM(27 v, 8 L)으로 증류하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(약 8 v, 2 L)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4(300 g, 1 w)로 20분 동안 건조시켰다. 여과하고, 케이크를 DCM(2 L)으로 세척하였다. 합친 여과물을 세척하고 진공하에 40℃에서 농축하여 미정제 A16(약 250 g)을 갈색 고체로서 85 A% LC 순도로 수득하였다. 상기 미정제 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 9.31(1 H, d, J= 4 Hz), 9.09(1 H, t, J= 8 Hz), 8.51-8.41(1 H, dd, J= 22 Hz) 7.44-6.68(16 H, m), 5.97(1 H, d, J= 4 Hz), 5.16-5.12(4 H, m), 4.84-4.82(1 H, m), 4.72-4.77(1 H, m), 3.37(3 H, t, J= 8 H), 3.31-3.27(1 H, m), 3.05-2.98(1 H, m), 2.64-2.60(3 H, d, J=16 Hz), 1.20- 1.15(3 H, m).
MS(ESI, m/z): 652(M +).
실시예 4: 메틸(4S,7S,10S)-26-(벤질옥시)-10-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-16-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A16)의 대체 제조
[반응식 2D]
Figure pct00059
메틸 ( 4S,7S,10S )-26-( 벤질옥시 )-10-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )( 메틸 )아미노)-16-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A16):
플라스크(5 L)에 A12(100.0 g, 226.8 mmol, 1.0 당량), A13/A14(130.0 g, 223.3 mmol, 0.98 당량), Pd-162(5.7 g, 13.6 mmol, 0.06 당량) 및 K3PO4(48.1g, 226.8 mmol, 1.0 당량)를 N2하에 첨가하였다. 이어서, THF와 H2O의 혼합물(1/1, 3 L, 사용 전, 질소로 15분 이상 동안 살포함)을 교반하에 첨가하였다. 용액을 진공하에 제거하고 질소로 재충함을 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시(HPCL에 의한 IPC), 혼합물을 EtOAc(3 x 600 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 5% 수성 Na2CO3 (600mL), 1M HCl(aq. 600 mL)에 이어 염수(600 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4(100 g)로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과물을 감압하에 45℃에서 농축 건조시켰다. 수득된 고체를 CH2Cl2와 석유 에터(1/2, 700 mL)의 혼합물에서 슬러리화시켰다. 여과하고, 케이크를 고진공하에 약 55℃에서 4시간 동안 건조시켰다. A17을 백색 고체로서 수득하였다(148.5 g, 0.193 mol, 98 A% HPLC 순도, 85% 단리 수율)
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 9.23(1H, s), 8.13(1H, d, J=8 Hz), 7.35 - 6.79(17 H, m), 5.45(1 H, d, J= 24 Hz), 5.06-5.02(4 H, m), 4.44-4.41(1 H, m), 3.99 - 3.95(1 H, m), 3.56(3 H,s), 2.93(2 H,m), 2.66 - 2.61(3 H,d, J=20 Hz), 1.35(9 H,s),1.12(3 H,d, J=4 Hz).
MS(EI, m/z): 770(M +).
2-(2-아미노- 프로핀일아미노 )-3-{6- 벤질옥시 -5'-[( 벤질옥시카보닐 - 메틸 -아미노)-카복시-메틸]-2'-하이드록시-바이페닐-3-일}-프로피온산 메틸 에스터(A18):
A17(130.0 g, 168.8 mmol, 1.0 당량)의 DCM 용액(1.95 L, 15 vol)에, HCl(기체)를 10 내지 15℃에서 3시간 동안 발포하였다. 반응 완료시(HPLC에 의한 IPC), 혼합물을 진공하에 25℃에서 3시간 동안 농축하였다. 고체를 DCM(600 mL) 중에 교반하에 용해시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 고진공하에 약 30 내지 35℃에서 10시간 동안 건조시켜 표제 화합물 SSS-A18(108 g, 0.153 mol, 96.6 A% HPLC 순도, 95.5% 단리 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 13.00(1 H, brs), 9.67(1 H,s), 8.95(1 H, d, J= 8 Hz), 8.24(1 H,s) 7.36-6.97(16 H, m), 5.76-5.71(1 H, m), 5.11(2 H, d, J= 4 Hz), 5.03(2 H, s), 4.46-4.44(1 H, m), 3.84(1 H, m), 3.61(3 H, s), 3.04-3.00(1 H, m), 2.96-2.90(1 H, m), 2.59-2.55(3 H,d, J=16 Hz), 1.36(3 H,d,J=4 Hz).
MS(EI, m/z): 670(M +).
3- 벤질옥시 -14-( 벤질옥시카보닐 - 메틸 -아미노)-18- 하이드록시 -11- 메틸 -10,13-다이옥소-9,12-다이아자-트라이사이클로[13.3.1.12,6]아이코사-1(18),2(20),3,5,15(19),16-헥사엔 -8-카복시산 메틸 에스터(A16):
DMF(100 mL, 10 vol) 중 PyBOP(11.0 g, 2.12 mol, 1.5 당량)와 NMM(4.3 g, 4.25 mmol, 3.0 당량)의 용액을 40 내지 45℃에서 교반하였다. A18(10.0 g, 1.41 mol, 1.0 당량)의 DMF 용액(100 mL, 10 vol)을 상기 용액에 10 내지 15℃에서 4시간 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 10 내지 15℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(800 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 고체를 EtOAc(200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0.1M HCl(100mL), 5% NaHCO3 (100 mL), 0.1M HCl(100 mL) 및 염수(100 mL x 2)로 순차적으로 세척하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4(약 10 g)로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 35 내지 40℃에서 농축하여 A16(10.7 g, 84 A% HPLC 순도, 48 w%(qNMR에 의함), 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO; Me4Si), δ(ppm): 9.31(1 H, d, J= 4 Hz), 9.09(1 H, t, J= 8 Hz), 8.51-8.41(1 H, dd, J= 22 Hz) 7.44-6.68(16 H, m), 5.97(1 H, d, J= 4 Hz), 5.16-5.12(4 H, m), 4.84-4.82(1 H, m), 4.72-4.77(1 H, m), 3.37(3 H, t, J= 8 H), 3.31-3.27(1 H, m), 3.05-2.98(1 H, m), 2.64-2.60(3 H, d, J=16 Hz), 1.20- 1.15(3 H, m). MS(EI, m/z): 652(M +).
실시예 5: 26 - 하이드록시 -7- 메틸 -6,9- 다이옥소 -5,8- 다이아자 -1,2(1,3)- 다이벤젠아사이클로데카판 -4-카복실레이트(A23) 및 후속 화합물의 제조
[반응식 2F]
Figure pct00060
((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A23) 및 후속 화합물의 합성은 상기 반응식 2D에 제시된다.
메틸 ( 4S,7S,10S )-26-( 벤질옥시 )-10-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )( 메틸 )아미노)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A19):
반응 용기에 미정제 A16(1.5 kg, A16의 분석은 A15의 qNMR을 기준으로 계산하고 A15로부터 A16의 전환이 100%인 것으로 추정함), K3PO4(2.1 kg, 5.0 당량) 및 2-브로모에탄(Boc)아민(2.2 kg, 5.0 당량)의 DMA 용액(9 L, A16과 관련하여 6 v)을 투입하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 약 1시간에 걸쳐 가열하고 추가로 3시간 동안 또는 반응 완결시까지 교반하였다(HPLC에서 0.25 A%의 A16이 잔류함). 반응 혼합물을 약 15℃까지 점차적으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(45 L, A15에 대해 25 v) 및 30 L의 증류수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 10% 염수로 세척하였다(9 L x 3, 각각의 회마다 약 1시간 동안 방치함). 여과물을 세척하고 합치고 1.5kg의 무수 Na2SO4로 30분 동안 교반에 의해 건조시켰다. 여과하고, 케이크를 EtOAc(2 L)로 세척하고, 합친 여과물을 진공하에 45℃에서 약 3시간 동안 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 MeOH/EA/MTBE(3.75 L/1.5 L/3 L) 중에 10 내지 20℃로 20시간 동안 슬러리화시킴으로써 백색 고체를 수득하였다. 여과하고, 케이크를 MeOH(200 mL)로 세척하고, 습윤 케이크를 40 내지 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 1.8 kg의 A15로부터 2개의 단계에 걸쳐 98.8 A% LC 순도를 갖는 580 g의 A19를 37% 총 수율(보정되지 않음)로 수득하였다(90.5 w%).
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 9.15 - 8.97(m, 1H), 8.46(dd, J = 23.5, 9.0 Hz, 1H), 7.21(dddd, J = 70.5, 41.8, 17.2, 8.3 Hz, 14H), 6.74 - 6.61(m, 2H), 5.99(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.07(m, 4H), 4.87(s, 1H), 4.77 - 4.65(m, 1H), 4.08 - 3.90(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.30(d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.19(s, 2H), 3.06 - 2.91(m, 1H), 2.60(d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.36(d, J = 17.6 Hz, 9H), 1.16(dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 3H).
메틸 ( 4S,7S,10S )-16-(2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 에톡시 )-26- 하이드록시 -7-메틸-10-(메틸아미노)-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A20):
플라스크에 DMA(2 L, 10 v), A19(200 g, > 98 A%)및 10% Pd/C(40 g, 0.2 w)를 투입하였다. 상기 반응 혼합물이 담긴 용기를 탈기하고 H2로 재충전하였다(5분 x 3회). 혼합물을 H2하에 50℃에서 16시간 동안 또는 반응 완료시(97.8 A%의 A15 및 0 A% A19가 잔류함)까지 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 4L의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수(2L x 4)로 세척하고, 유기 층을 400 g의 무수 Na2SO4로 10분 동안 건조시켰다. 여과하고, 케이크를 EtOAc(2 L)로 세척하고, 합친 여과물을 진공하에 45℃에서 3시간 동안 농축하여 98.2 A% LC 순도(HPLC에서 15.5분에서 주요 불순도 1.2 A%)를 갖는 132 g의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 미정제 A20(98.2 A%)을 2 v의 이소프로판올 중에 약 40℃에서 용해시켜 젤-유사 용액을 수득하고, 상기 용액을 약 1시간 동안 50℃에서 교반하여 다량의 원활히 자유롭게 유동하는 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 약 16 v의 n-헵탄을 30 내지 50℃에서 1.5시간 동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 빙수에 의해 20℃ 미만의로 약 40분 동안 냉각하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 케이크를 200 mL의 n-헵탄으로 세척하였다. 습윤 고체를 진공하에 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 98.2 A% LC 순도(HPCL에서 15분에서 주요 불순도 1.2 A%)115 g의 A20을 회백색 고체로서 80% 수율(보정되지 않음)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, dmso) δ 9.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 6.74(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.78 - 4.66(m, 1H), 4.48(t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36(s, 1H), 3.99(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.22(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.74(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.12(s, 1H), 1.36(s, 9H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 3H).
메틸 ( 4S,7S,10S )-10-((S)-2-((((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 ) 카보닐 )아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-N-메틸부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A22):
THF(160 mL, 10 V) 중 Fmoc-DAB(Boc)-OH(A21)와 A20(20.73 g, 36.3 mmol, 1 당량)의 용액에 DIPEA(12.7 mL, 72.6 mmol, 2.00 당량)를 첨가한 후, HATU(14.09 g, 36.32 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 생성물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 IPAc(80 mL, 5 V)를 첨가한 후, NaHCO3(5 중량%, 160 mL, 10 V)을 첨가하였다. 이어서, 층을 완전히 분리하였다. 층 둘다를 분리하고 분석하였다. 유기 층을 물(48 mL, 3 V)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 50℃ 진공하에 350 mbar에서 농축하고 THF(3 x 10 V)로 용매-전환하여 총 부피가 100 mL가 되었다. 60℃에서, 상기 용액에 MeCN(100 mL)를 서서히 첨가하고, 시드를 도입하였다. 추가의 100 mL의 MeCN을 서서히 투입하였다. 이어서, 반응 생성물을 60℃에서 50℃로 냉각(3시간)시킨 후, 40℃로 냉각(2시간)시킨 후, 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 채집한 후, MeCN/THF(1:1)(70 mL)으로 세척하고 MeCN으로 3회(90 mL + 70 mL + 60 mL) 세척하였다. 이어서, 백색 고체를 오븐(40℃, 진공)에서 밤새 건조시켰다. 28.1 g의 A22를 백색 고체로서 수득하였다(78%의 단리 수율).
메틸 ( 4S,7S,10S )-10-((S)-2-아미노-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-N- 메틸 부탄아미도)-16-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)-26-하이드록시-7-메틸-6,9-다이옥소-5,8-다이아자-1,2(1,3)-다이벤젠아사이클로데카판-4-카복실레이트(A23):
THF(275 mL, 10 V) 중 A22(27.50 g, 27.70 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 55 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 IPAc(38 mL, 1.4 V) 및 10% 수성 K2HPO4(192 mL, 7 V)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 10 중량% 수성 K2HPO4(190 mL, 7 V)로 처리하였다. 층 분리 후, 유기 층을 30 중량% 시트르산(275 mL, 10 V), DMA(27.5 mL, 1 V) 및 헵탄(137.5 mL, 5 V)을 상기 순으로 교반하는 동안 처리하였다. 층 분리 후, 수성 층을 헵탄(137.5 mL, 5 V)으로 처리하였다. 층 분리 후, 수성 층을 IPAc(275 mL, 10 V)로 첨가한 후, 30% K2CO3(175 mL, 6.4 V)를 첨가하여 pH가 9가 되었다. 층 분리 후, 수성 층을 IPAc(150 mL, 5 V)로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고 5 V의 물로 세척하였다. A23의 유기 용액을 5 V로 농축하고 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
화합물 A24:
교반 막대가 장착된 40 mL 들이 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 A23(1.0 g, 1.297 mmol, 1 당량), 1 당량의 화학식 z의 화합물, HOAt(216.2 mg, 1.557 mmol, 1.2 당량) 및 EDCI(497.4 mg, 2.594 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. THF(10 mL) 및 NMM(0.296 mL, 2.594 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 5시간 후, 반응 생성물을 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고 정화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 0.5 M 수성 HCl(2 x 10 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 농축 후, 고체를 EtOAc(5 mL) 중에 용해시키고, 헵탄을 적가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 일부 고무질 검갈색(tan) 덩어리가 한데 엉겨 붙었고 약수저로 부수고 초음파 처리하여 더 균일한 현택액을 수득하고 400 rpm으로 밤새 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 실온(진공 오븐)에서 24시간 동안 건조시켜 A24를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 A25:
교반 막대가 장착된 40 mL 들이 신틸레이션 바이알에 A24(1 당량) 및 THF(22 mL)를 첨가하였다. 용해 후, 반응 생성물을 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 1 M LiOH 수용액을 적가하여 내부 온도를 1.5℃ 미만으로 제어하였다. 반응 생성물을 HPLC로 모니터링하였다. 약 1시간 동안 99% 초과의 전환 후, 반응 생성물을 EtOAc(20 mL) 및 5% 염수로 급냉각하였다. 층 분리 후, 유기 층을 1 M 수성HCl(6.4 mL)로 pH 3 내지 4까지 산성화시켰다. 층 분리 후, 수성 층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 처리하였다. 유기 층을 합치고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 카복실레이트(반응석 2E에는 나타내지 않음)를 100 mL 들이 이지맥스(EasyMax) 반응기에 투입한 후, 건성 MeTHF(40 mL(8 vol))를 투입하고, 상기 혼합물을 25℃에서 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, HATU(1.1 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 별도로 아미노아세토니트릴의 용액을, 아미노아세토니트릴 HCl(1.1 당량)을 DMF(5.0 mL, 1 vol) 중에 용해시킨 후, DIPEA(2.2 당량)을 첨가하고 30분 동안 25℃에서 교반함으로써 제조하였다. 이어서, 아미노아세토니트릴 DMF 용액을 상기 이지맥스 반응기에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 60분 동안 완료시까지 교반하였다. 완료된 반응 생성물을 H2O(5 vol)에 2.5% NaHCO3 용액을 첨가한 후, MeTHF(5 vol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 유기 층을 H2O(5 vol)로 2회 세척하였다. 생성된 유기 용액을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과하고 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DMF(50 mL, 10 vol) 중에 용해시키고 70℃로 가열하였다. H2O(30 mL, 6 vol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고 20℃로 14시간 동안 냉각하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 H2O(2 vol)로 세척한 후, 헵탄(2 vol)으로 세척한 후, 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 글리신 니트릴 탄두 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 THF 중에 용해시키고 완전 용해시까지 25℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄설폰산(6.2 μL, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 침전시키고 여과에 의해 채집하여 A25를 수득하였다.
상기 방법에 의해 제조되는 화학식 A25의 화합물을 하기 표 1에 1H NMR 데이터와 함께 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
본 발명은 이의 구체적인 양태를 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 교시 및 범주를 벗어남 없이 다양한 변화가 성취되고 등가물로 대체될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 다양한 변형이 특정 상황, 물질, 조성물, 공정, 또는 공정 단계가 본 발명의 목적 및 범주에 적응되도록 성취될 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부되는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 n의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 n의 화합물을 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)으로 처리함으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    [화학식 o]
    Figure pct00069

    [화학식 m]
    Figure pct00070

    [화학식 e]
    Figure pct00071

    [화학식 n]
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    Y는 할로겐이고;
    R은 수소 또는 C1- 4알킬이고 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 시아노-C1- 6알킬, 또는 니트로이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
    R7은 수소 또는 C1- 4알킬이고;
    R8은 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 또는 시아노-C1- 6알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
    Ra는 수소 또는 C1- 4알킬이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있거나, 2개의 Ra 기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 5개 구성원 또는 6개 구성원 고리를 형성할 수 있는 C2- 6알킬렌을 형성할 수 있고;
    Pg1은 임의적인 아민 보호기이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
    Pg2는 임의적인 하이드록시 보호기이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 하기 화학식 o의 아릴로마이신 고리의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 m의 페닐 보로네이트 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 e의 페닐 할라이드 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물과 클로로(크로틸)(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(II)의 존재하에 반응시킴으로써 하기 화학식 y의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 y의 화합물을 아미드 결합을 형성함에 의해 고리화시킴으로써 하기 화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    [화학식 o]
    Figure pct00073

    [화학식 m]
    Figure pct00074

    [화학식 e]
    Figure pct00075

    [화학식 y]
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    Y는 할로겐이고;
    R은 수소 또는 C1- 4알킬이고 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있거나, 2개의 R 기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 5개 구성원 또는 6개 구성원 고리를 형성할 수 있는 C2- 6알킬렌을 형성할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 시아노-C1- 6알킬, 또는 니트로이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R8은 수소, C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노-C1- 4알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1- 6알킬, 시아노, 또는 시아노-C1- 6알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기는 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
    Pg1은 임의적인 아민 보호기고;
    Pg2는 임의적인 하이드록시 보호기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 k의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 붕소화 시약과 반응시킴으로써 하기 화학식 l의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 화학식 l의 화합물로부터 보호기 Pg1을 제거함으로써 화학식 m의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 k]
    Figure pct00077

    [화학식 l]
    Figure pct00078

    상기 식에서, 매개변수는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 화학식 h의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 i의 아미노산, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 j의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 화합물 j에 하이드록시 보호기 Pg2를 도입함으로써 화학식 k의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 h]
    Figure pct00079

    [화학식 i]
    Figure pct00080

    [화학식 j]
    Figure pct00081

    상기 식에서, 매개변수는 제3항에 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화학식 g의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 에스터화 반응시킴으로써 화학식 h의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 g]
    Figure pct00082

    상기 식에서, 매개변수는 제4항에 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    하기 화학식 f의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 할로겐화시킴으로써 화학식 g의 화합물, 또는 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 f]
    Figure pct00083

    상기 식에서, 매개변수는 제5항에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 d의 화합물을 환원 반응시킴으로써 화학식 e의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 d]
    Figure pct00084

    상기 식에서, 매개변수는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 화학식 c의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 트라이옥산과 반응시킴으로써 화학식 d의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 c]
    Figure pct00085

    상기 식에서, 매개변수는 제7항에 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 a의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 할로겐화 반응시킴으로써 하기 화학식 b의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계; 및 아민 보호기를 화학식 b의 화합물에 도입함으로써 화학식 c의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 a]
    Figure pct00086

    [화학식 b]
    Figure pct00087

    상기 식에서, 매개변수는 제8항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 o의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 p의 알킬화 시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 q의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 p]
    R9-X
    [화학식 q]
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    X는 이탈기이고;
    R9는 C1- 4알킬, 할로-C1- 4알킬, 하이드록시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, 아미노설포닐-C1-4알킬, 또는 C1- 4알콕시-C1- 4알킬이되, 상기 아미노 및 하이드록시 잔기 각각은 임의적으로 보호기를 포함할 수 있고;
    나머지 매개변수는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서,
    화학식 q의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 아민 보호기 Pg1을 제거하고, 임의적으로 하이드록시 보호기 Pg2를 제거함으로써 하기 화학식 r의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 r]
    Figure pct00089

    상기 식에서, 매개변수는 제10항에 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 r의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 s의 아미노산 시약, 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴으로써 하기 화학식 t의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    [화학식 s]
    Figure pct00090

    [화학식 t]
    Figure pct00091

    상기 식에서, 매개변수는 제11항에 정의된 바와 같다.
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