CN110467567A - 一种啶氧菌酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，所述制备方法包括：将2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶的碱金属盐与(E)‑3‑甲氧基‑2‑(2‑卤代甲基苯基)‑2‑丙烯酸甲酯于溶剂中反应得到所述啶氧菌酯，其中2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶的碱金属盐由2‑卤代‑6‑三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物进行水解反应制备得到；本发明所提供的制备方法省去了缩合步骤中缚酸剂的使用，并且避免了水解反应中酸化干燥等繁琐步骤，经过两步分离折百总收率最高可达82％以上，产品含量97％‑98％，副产物仅为单一的无机盐，减少了回收溶剂的设备成本，同时省去了酸碱的使用，从而又降低物料成本，适合于工业化生产，能够产生较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于农药杀菌剂领域，涉及一种啶氧菌酯的制备方法。
背景技术
啶氧菌酯(通用名称：Picoxystrobin，商品名称：Acanto)，化学名为3-甲氧基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯，是由先正达公司1988率先开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由于具有内吸活性和熏蒸活性，啶氧菌酯比嘧菌酯和肟菌酯具有更高的治疗活性，用于谷物病害防治时不仅具有杀菌作用，还能增产。CAS号117428-22-5，分子式C18H16F3NO4，相对分子质量367.32，纯品为白色粉状固体，其结构如下所示：
2-羟基-6-三氟甲基吡啶是合成啶氧菌酯的关键中间体，通常的制备方法以2-氯-6-三氟甲基吡啶或2-氟-6-三氟甲基为原料，在碱性条件下水解、再酸化制得，如US3609158中公开了2-氯-6-三氟甲基吡啶在二甲亚砜和氢氧化钠水溶液中加热水解；CN106866512A中公开了2-氯-6-三氟甲基吡啶与氢氧化钾在叔丁醇中加热水解，反应式如下：
虽然有机溶剂存在下，水解反应收率较高，但使用有机溶剂也存在缺点，需要配套溶剂分离回收装置，不利于提纯和后续反应的进行，生产的设备成本与能耗大大增加。
为克服上述缺点，CN1134416C和WO9840355中公开了用水代替有机溶剂的合成方法，然而改进后的方法仍存在不足，在后处理步骤中仍需加酸酸化，再分离、干燥才能得到产物，后续反应过程中还需要加入缚酸剂进行反应得到啶氧菌酯，反应操作繁琐，收率较低，其中水解反应的反应式如下：
为避免后处理步骤中酸化和干燥，CN100494176公开了使用环烷酮等有机溶剂将水相中6-三氟甲基-2-羟基吡啶碱金属盐萃取出来，虽然避免了酸化、干燥操作，但却需使用大量环烷酮类有机溶剂，同时将反应杂质都萃取出来，中间体纯度较低，不利于工业化生产，造成了浪费，仍然存在缺点。
因此，如何开发一种新的合成方法，解决现有方法中存在的酸化、分离干燥工业卫生的问题以及有机溶剂大量使用的问题，对于工业化生产具有至关重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种啶氧菌酯的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，所述制备方法包括：将2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐与(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯于溶剂中反应得到所述啶氧菌酯。
本发明提供的啶氧菌酯的制备方法，避免了缚酸剂的使用，达到了降低成本和减少三废的效果，简化了操作过程，经过两步分离折百总收率最高可达82％以上，通过结晶纯化，产品纯度可达到97％-98％，副产物仅为无机盐，处理后达到工业盐一(或二)等品的国家标准，适合于工业化生产。
而现有的方法中，反应时均使用缚酸剂，增加了物料成本和固废生成量，造成了不必要的浪费，不利于工业化生产。
优选地，所述(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯与2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐的摩尔比为1:(1-1.3)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.11、1:1.13、1:1.15、1:1.18、1:1.2或1:1.3。
优选地，所述溶剂为1,4-二氧六环、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或至少两种的组合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述反应的温度为90℃-130℃，例如可以是90℃、100℃、110℃、120℃或130℃。
优选地，所述反应的时间为1-5小时，例如可以是1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。
优选地，所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐由2-卤代-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物进行水解反应制备得到。
在本发明中，2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐直接从水解反应液中降温过滤得到，避免了使用有机溶剂萃取和额外的酸化干燥步骤，这使得制备过程更有效简单，减少了回收溶剂的设备成本，而所得的碱金属盐可直接与卤代中间体反应制备啶氧菌酯，无需使用任何缚酸剂，降低了反应成本。
而现有的方法中，反应结束后，混合液处理时均经过了酸化干燥或萃取等额外的步骤，增加了物料成本和操作难度，不利于工业化生产。
优选地，所述2-卤代-6-三氟甲基吡啶与所述碱金属氢氧化物摩尔比为1:(1-3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.6、1:2.8或1:3。
在本发明中，碱金属氢氧化物的用量高有利于反应的正向进行。
优选地，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钠或氢氧化钾。
在本发明中，碱金属氢氧化物只添加一种，如果使用两种或两种以上的碱金属氢氧化物，则会产生混盐，不利于三废的资源化处理。
优选地，所述碱金属氢氧化物由碱金属氢氧化物的水溶液提供。
优选地，所述碱金属氢氧化物的水溶液的质量浓度为10％-50％，例如可以是10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、42％、45％、48％或50％。
在本发明中，碱金属氢氧化物的浓度不宜过高，如果过高，则反应体系会过于粘稠，不利于搅拌传质，影响反应效率。
优选地，所述水解反应在相转移催化剂存在下进行。
优选地，所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种，优选为四丁基溴化铵。
优选地，2-卤代-6-三氟甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.02)，例如可以是1:0.005、1:0.01、1:0.011、1:0.013、1:0.015、1:0.018或0.02。
优选地，所述水解反应的压力为0.4MPa-1.2MPa，例如可以是0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1MPa、1.1MPa或1.2MPa。
优选地，所述水解反应的温度为90℃-180℃，例如可以是90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃或180℃。
优选地，所述水解反应的时间为3-10小时，例如可以是3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
优选地，所述水解反应结束后，还包括将混合溶液降温、过滤烘干得到所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐。
在本发明中，将反应后的混合液降温处理后，可直接析出2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐，不需要进行酸化干燥或萃取等处理，得到的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐在进行下一步反应时，无需使用缚酸剂，就可制备啶氧菌酯，降低了物料成本和固废生成量，降低了生产成本，提升生产效率。
优选地，所述降温为降温至-5℃到10℃之间，例如可以是-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、0℃、2℃、3℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
在本发明中，上述反应可在反应釜中进行，也可在常规的玻璃反应容器中进行，本发明涉及到的反应不受反应容器的局限。
在本发明中，啶氧菌酯的制备方法包括具体以下步骤：
(1)将摩尔比1:(1-3)为2-卤代-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物以及任选地相转移催化剂混合，在压力为0.4MPa-1.2MPa、温度为90℃-180℃下，水解反应3-10小时，经过降温、过滤和烘干得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐；
(2)将摩尔比为(1-1.2):1的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐与(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯于溶剂中，在90℃-130℃下反应1-5小时得到所述啶氧菌酯。
在本发明中，2-卤代-6-三氟甲基吡啶和(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯中涉及到的“卤代”，卤原子均独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。反应后的副产物仅为单一的无机盐，通过简单纯化处理就可以达到工业盐的国际要求，更适于工业化生产。
作为优选技术方案，啶氧菌酯的制备方法为：将2-卤代-6-三氟甲基吡啶加入到高压釜中，相对于1mol的2-卤代-6-三氟甲基吡啶，再加入含有2mol氢氧化钠的10-20％(w/w)氢氧化钠水溶液，在150℃、0.4MPa下反应5小时，将反应液降温至5℃后过滤烘干，得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐；将1mol的(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯和1.05mol的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐于N,N-二甲基甲酰胺中100～120℃反应3小时，得到啶氧菌酯。
在本发明中，两步分离折百总收率为第一步反应的分离收率与第二步反应的分离收率的乘积。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的啶氧菌酯的制备方法，突破常规手段，采用2-羟基-6-三氟甲基吡啶碱金属盐直接与(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯进行反应就可得到啶氧菌酯，无需加入任何缚酸剂，降低了反应成本，而2-羟基-6-三氟甲基吡啶碱金属盐的制备则通过2-卤代-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物直接反应得到，反应结束后无需进行酸化及干燥或有机溶剂萃取再脱除溶剂的操作，不仅简化了操作步骤，还避免了酸化所需物料的消耗，经过两步反应后分离折百总收率最高可达82％以上，通过结晶纯化，产品纯度可达到97％-98％，副产物仅为单一的无机盐，处理后达到工业盐一(或二)等品的国家标准，适合于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐制备的中控谱图。
图2是本发明实施例1中啶氧菌酯制备的中控谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在本发明以下实施例中，啶氧菌酯含量检测方法：高效液相色谱外标法，啶氧菌酯标准品来源：Dr.Ehrenstorfer GmbH。氯化钠含量检测方法：参考GB/T 5462-2016；氯化钾含量检测方法：参考GB/T 7118-2008；溴化钠含量检测方法：参考HG/T 3809-2006；溴化钾含量检测方法：参考HG/T 3808-2006。
实施例1
在500mL不锈钢高压釜中加入160g氢氧化钠水溶液(10％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至150℃，釜压0.4MPa，搅拌反应5小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)，中控谱图如图1所示。反应完全后，开启泄压阀，将反应液降温至5℃，过滤抽干，滤饼湿重得37.3g，通过外标法检测含量92.7％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐计)，分离折百收率93.4％。
在500mL三口瓶中加入37.3g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐湿品、43.9g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与92.0g N,N-二甲基甲酰胺，先脱溶出10g溶剂，再115℃反应3小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)，中控谱图如图2所示。反应结束后，撤去热源，降温后过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产氯化钠，烘干后6.8g，含量97.6％，符合工业氯化钠二等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入41.0g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯59.3g，含量为97.5％，分离折百收率88.4％。两步分离折百总收率为82.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.40–7.29(m,2H),7.27–7.21(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.81(s,3H),3.67(s,3H)。
实施例2
在250mL不锈钢高压釜中加入40g氢氧化钠水溶液(20％w/w)，33.7g 2-氟-6-三氟甲基吡啶(含量98％)，1.5g四丁基溴化铵。关闭釜盖，油浴升温至160℃，釜压1.2MPa，搅拌反应10小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，开启泄压阀，将反应液降温至10℃，过滤抽干，滤饼湿重44.6g，通过外标法检测含量79.4％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐计)，分离折百收率94.9％。
在500mL三口瓶中加入44.6g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐湿品、47.3g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与97.0g N,N-二甲基乙酰胺，先脱溶出10g溶剂，再115℃反应4小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤液脱溶后得到油状物，加入44.0g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯63.1g，含量为97.1％，分离折百收率87.0％。两步分离折百总收率为82.6％。
实施例3
在250mL不锈钢高压釜中加入60g氢氧化钠水溶液(40％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至140℃，釜压0.35MPa，搅拌反应3小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，开启泄压阀，将反应液降温至10℃，过滤抽干，滤饼湿重38.1g，通过外标法检测含量92.8％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐计)，分离折百收率95.6％。
在500mL三口瓶中加入38.1g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐湿品、42.9g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与105.0g 1,4-二氧六环，先脱溶出10g溶剂，再100℃反应5小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产氯化钠，烘干后6.6g，含量97.8％，符合工业氯化钠二等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入40.0g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯57.3g，含量为97.0％，分离折百收率87.0％。两步分离折百总收率为83.2％。
实施例4
在250ml不锈钢高压釜中加入107g氢氧化钠水溶液(15％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至150℃，釜压0.4MPa，搅拌反应4小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，开启泄压阀，将反应液降温至5℃，过滤抽干，滤饼湿重38.4g，通过外标法检测含量90.9％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐计)，分离收率94.2％。
在500mL三口瓶中加入38.4g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钠盐湿品、55.2g(E)-3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与112.0g N,N-二甲基甲酰胺，先脱溶出10g溶剂，再90℃反应5小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产溴化钠，烘干后11.5g，含量98.5％，符合工业溴化钠一等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入43.4g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯62.3g，含量为97.2％，分离折百收率87.5％。两步分离折百总收率为82.4％。
实施例5
在250mL不锈钢高压釜中加入74.7g氢氧化钾水溶液(15％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，1.5g四丁基溴化铵，关闭釜盖，油浴升温至180℃，釜压1.2MPa，搅拌反应10小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX EclipseXDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸水＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应结束后，开启泄压阀，将反应液脱溶部分水后，再降温至0℃，过滤，滤饼湿重38.8g，通过外标法检测含量94.5％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐计)，分离折百收率91.0％。
在500mL三口瓶中加入38.8g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐湿品、37.5g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与107.0g N-甲基-2-吡咯烷酮，先脱溶出10g溶剂，再120℃反应2小时，取样，高效液相色谱中控(条件：AgilentZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸水＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产氯化钾，烘干后7.9g，含量88.9％，符合工业氯化钾二等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入35.0g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯50.5g，含量为97.0％，分离折百收率87.9％。两步分离折百总收率为80.0％。
实施例6
在250mL不锈钢高压釜中加入74.7g氢氧化钾水溶液(30％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至140℃，釜压0.4MPa，搅拌反应5小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，开启泄压阀，将反应液脱溶部分水后，再降温至0℃，过滤抽干，滤饼湿重42.3g，通过外标法检测含量88.6％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐计)，分离折百收率93.0％。
在500mL三口瓶中加入42.3g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐湿品、45.9g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与105.0g二甲基亚砜，先脱溶10g溶剂，再115℃反应3小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX EclipseXDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产氯化钾，烘干后8.3g，含量88.5％，符合工业氯化钾二等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入42.8g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯61.5g，含量为98.0％，分离折百收率88.1％。两步分离折百总收率为81.9％。
实施例7
在250ml不锈钢高压釜中加入67.2g氢氧化钾水溶液(50％w/w)，36.7g 2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至180℃，釜压1.2MPa，搅拌反应3小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，开启泄压阀，将反应液脱溶部分水后，再降温至-5℃，过滤抽干，滤饼湿重48.1g，通过外标法检测含量78.1％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐计)，分离折百收率93.5％。
在500mL三口瓶中加入48.1g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐湿品、46.2g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与100.0g N,N-二甲基甲酰胺，先脱溶10g溶剂，再130℃反应1小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。撤去热源，降温后过滤，滤液脱溶后得到油状物，加入43.0g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯61.8g，含量为97.5％，分离折百收率87.7％。两步分离折百总收率82.0％。
实施例8
在500mL装有搅拌和冷凝管的四口瓶中加入112g氢氧化钾水溶液(10％w/w)，33.7g 2-氟-6-三氟甲基吡啶(含量98％)，1.5g四丁基溴化铵。打开循环冷凝水，升温至90℃，搅拌反应10小时后，撤去热源，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝55:45(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。反应完全后，将反应液脱溶部分水后，再降温至0℃，过滤抽干，滤饼湿重40.7g，通过外标法检测含量92.7％(以2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐计)，分离折百收率92.8％。
在500mL三口瓶中加入40.7g上步制得2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐湿品、52.2g(E)-3-甲氧基-2-(2-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯(含量97.5％)与115.0g N,N-二甲基乙酰胺，先脱溶出10g溶剂，再90℃反应5小时，取样，高效液相色谱中控(条件：Agilent ZORBAXEclipse XDB-C18，4.6*250*5μm；流动相：甲醇：0.1％磷酸＝70:30(V:V)；流速：1.0mL/min；波长：254nm)。降温过滤，滤饼加入水和活性炭加热至50-60℃搅拌2小时，过滤除掉活性炭，再脱溶降温，析出白色固体，即为副产溴化钾，烘干后13.8g，含量88.5％，符合工业溴化钾一等品要求。滤液脱溶后得到油状物，加入41.1g乙醇重结晶过滤，滤饼烘干即为啶氧菌酯59.6g，含量为97.4％，分离折百收率88.5％。两步分离折百总收率为82.1％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别仅在于，本实施例中氢氧化钠水溶液(10％w/w)的质量为120g，其余条件均与实施例1中相同，制备得到啶氧菌酯。第一步分离收率为88.1％，最终啶氧菌酯含量为96.1％，两步分离折百收率77.8％。
实施例10
本实施例与实施例1的区别仅在于，本实施例中第一步反应完全后，反应液降温至15℃，其余条件均与实施例1相同，制备得到啶氧菌酯。第一步分离收率为80.7％，最终啶氧菌酯含量为97.3％，两步分离折百收率71.1％。
对比例1(水解步骤参考EP0966441的实施例1；缩合步骤参考：啶氧菌酯的合成工艺优化.农药,2016,55(4):253-255，作者：李爱军,雷玉马)
在500mL不锈钢高压釜中加入204.0g氢氧化钾水溶液(10％w/w)，30.0g2-氯-6-三氟甲基吡啶(含量99％)，关闭釜盖，油浴升温至150℃，搅拌反应5小时后，撤去热源，开启泄压阀，加入约17.7g浓硫酸调节体系pH至5-6，有大量固体析出，过滤，滤饼用30g水洗，烘干得25.5g，含量96％(以2-羟基-6-三氟甲基计)，分离折百收率92％。
在500mL三口瓶中加入24.5g上步制得2-羟基-6-三氟甲基、42.8g(E)-3-甲氧基-2-(2-氯甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯、20.7g碳酸钾与70mL丙酮，回流反应7小时，撤去热源，降温后过滤，滤液脱溶后得到油状物，加入甲醇重结晶，滤饼烘干即为啶氧菌酯38.2g，含量为98％，分离折百收率83％。两步分离折百总收率为76.4％。
通过实施例1与对比例1的对比可以看出，对比例1中的水解反应后还额外使用浓硫酸酸化和烘干干燥工序，缩合反应额外使用缚酸剂进行缩合，相应生成的固废中多了硫酸钾和氯化钾，需要额外进行处理；最终两步分离折百总收率仅有76.4％，而本发明中收率最高可达82％以上，说明本发明提供的制备方法，不仅省去了水解反应后的酸化、干燥操作步骤，而且还避免缩合反应中使用缚酸剂造成制造成本的上升，副产物仅为单一的无机盐，方便处理和转化为可以利用的相应工业盐，最重要的是通过简便、低成本的方法，达到了更高的反应收率，具有良好的工业化生产前景。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的啶氧菌酯的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐与(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯于溶剂中反应得到所述啶氧菌酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯与2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐反应的摩尔比为1:(1-1.3)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为1,4-二氧六环、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或至少两种的组合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为90℃-130℃；
优选地，所述反应的时间为1-5小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐由2-卤代-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物进行水解反应制备得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述2-卤代-6-三氟甲基吡啶与所述碱金属氢氧化物摩尔比为1:(1-3)。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钠或氢氧化钾；
优选地，所述碱金属氢氧化物由碱金属氢氧化物的水溶液提供；
优选地，所述碱金属氢氧化物的水溶液的质量浓度为10％-50％。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在相转移催化剂存在下进行；
优选地，所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种，优选为四丁基溴化铵；
优选地，2-卤代-6-三氟甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.02)。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的压力为0.4MPa-1.2MPa；
优选地，所述水解反应的温度为90℃-180℃；
优选地，所述水解反应的时间为3-10小时；
优选地，所述水解反应结束后，还包括将混合溶液降温、过滤烘干得到所述2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐；
优选地，所述降温为降温至-5℃到10℃之间。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括具体以下步骤：
(1)将摩尔比为1:(1-3)的2-卤代-6-三氟甲基吡啶与碱金属氢氧化物以及无相转移催化剂或任选地相转移催化剂混合，在压力为0.4MPa-1.2MPa、温度为90℃-180℃下，水解反应3-10小时，经过降温、过滤和烘干得到2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐；
(2)将摩尔比为(1-1.3):1的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的碱金属盐与(E)-3-甲氧基-2-(2-卤代甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯于溶剂中，在90℃-130℃下反应1-5小时得到所述啶氧菌酯。
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