CN110461310A - 用于使用射频和有损耗的包衣粒子制备片剂的方法 - Google Patents

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Abstract

在一个方面中，本发明的特征在于一种用于制备片剂的方法，该方法包括向包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂的粉末共混物施加射频能量以将该粉末共混物烧结成片剂的步骤，该有损耗的包衣粒子包含Q值大于100的基底，该基底至少部分地包被有有损耗的包衣，该有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物。

Description

用于使用射频和有损耗的包衣粒子制备片剂的方法
背景技术
旨在用于口服的药物通常以片剂形式提供。片剂可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在提供用于整片吞咽的片剂是不可行的情况下，在药剂施用时通常采用在口中咀嚼或溶解的软片剂。对于咀嚼型片剂，咀嚼作用有助于在片剂崩解时使片剂粒子破碎，并且可提高消化道的吸收速率。在希望制备在口中或喉咙中局部可用的药物活性剂用于局部效果和/或全身性吸收两者的情况下，软片剂也是有利的。软片剂还用于在儿科和老年人患者中改善服药状况。设计用于在吞咽之前在口腔中崩解的软片剂特别可用于提高儿科患者的依从性。
一般来讲，软片剂通过压实粉末状成分的共混物制备并且通常包含药物活性剂、风味剂和/或粘结剂。通常将粉末共混物送料进压片机的冲模腔中，并且通过施加压力形成片剂。所得片剂的硬度是所用压实压力和配方中成分的相容性的直接函数。更易于咬断的更软的片剂可通过采用减小的压实压力来制备。所得的片剂较软，但也更脆弱、易碎且易于脆裂，并且不利的是可涉及复杂的且不经济的加工步骤。设计为在不咀嚼的情况下在口中崩解的软片剂的示例在美国专利5,464,632、5,223,264、5,178,878、 6,589,554和6,224,905中公开。
需要利用商业上有效的制造方法的美观可咀嚼的片剂和口腔崩解片剂。口腔崩解片剂可以通过压缩来制备(参见例如美国专利5223264和 5178878)，但是这些片剂可能具有高密度并且因此可能需要多达20秒至 30秒才在口中完全崩解。冻干口腔崩解片剂(参见例如美国专利6509040、 5976577、5738875和5631023)趋于较不致密，并且因此崩解较快。然而，这些片剂需要长时间来制备片剂，并且在单位剂量泡罩包装件中直接冻干片剂制剂的过程提供仅在一个面上成型的剂型。在这个冻干过程中药物负载量也是有限的。
本发明涉及一种用于利用有损耗的包衣粒子制造片剂诸如口腔崩解片剂(“ODT”)的新方法，其中有损耗的包衣包含用于烧结成颗粒以形成片剂的活化剂。因为这种方法将活化剂浓缩在粒子表面上，所以可以减少添加到片剂中的活化剂的量并且可以改良粒子的烧结，从而得到与通过其它类似方法如本文所述的美国专利申请2009/0060983、2011/0071184和 2013/0295175所制成的那些片剂相比诸如脆碎度改善、口感较好、崩解较快、药物活性剂负载较高和/或制造时间较短的片剂特性。
发明内容
在一个方面中，本发明的特征在于一种用于制备片剂的方法，该方法包括向包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂的粉末共混物施加射频能量以将该粉末共混物烧结成片剂的步骤，该有损耗的包衣粒子包含Q 值大于100的基底，基底至少部分地包被有有损耗的包衣，有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物。
在另一个方面中，本发明的特征在于一种烧结的片剂，烧结的片剂包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂，其中该有损耗的包衣粒子包含至少部分地包被有有损耗的包衣的基底，有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物，其中基底的Q值大于100。
通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信，本领域技术人员可基于本文说明书充分利用本发明。下面的具体实施方案可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。例如，术语“氢化淀粉水解产物”是根据此类材料的官方USP-NF专著进行定义的，即“氢化淀粉水解产物为以无水基计算，包含NLT 50％的氢化多糖的混合物，氢化多糖包含多于3个以D-葡糖基单元封端的D-吡喃葡糖基单元。其它成分可包括山梨糖醇、麦芽糖醇和其它糖多元醇。”(USP 38 NF 33)。可商购获得的氢化淀粉水解产物的示例包括购自Ingredion公司的另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以引用方式并入本文。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。
如上文所讨论，在一个方面中，本发明涉及：
粉末共混物
在一个实施方案中，通过向包含至少一种药物活性剂(如本文所讨论)、有损耗的包衣粒子(如本文所讨论)和任选其它合适的赋形剂的粉末共混物施加射频能量来制造片剂。在一个实施方案中，至少一种药物活性剂在粉末共混物内包含在单独的粒子内。在一个实施方案中，至少一种药物活性剂包含在有损耗的包衣粒子内。在一个实施方案中，至少一种药物活性剂在粉末共混物内包含在有损耗的包衣粒子内并且在单独的粒子内。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含至少20重量％的该有损耗的包衣粒子，诸如至少50重量％，诸如至少70重量％。
合适的赋形剂的示例包括但不限于填充剂、除水剂、助流剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、结构增强剂、着色剂以及它们的混合物。上述成分中的一种或多种可存在于粉末共混物的同一粒子上。
填料的示例包括但不限于淀粉、糖醇、填充型甜味剂、多元醇、聚合物和增塑剂。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含诸如淀粉和/或二氧化硅的除水剂。在粉末共混物中存在除水剂的益处是，它可以起到在施加射频能量之后将水保持在粉末共混物内的作用。淀粉的示例包括但不限于蔬菜淀粉 (诸如豌豆和玉米淀粉)和改性淀粉(诸如，预胶化淀粉、酸改性淀粉或糊精化淀粉)或衍生淀粉(诸如，交联淀粉、乙酰化淀粉和羟烷基淀粉)。二氧化硅的示例包括热解法二氧化硅(诸如，来自Grace(Columbia, Maryland,USA)的FP二氧化硅)、粘土(诸如，膨润土)、胶体硅酸镁铝(veegum)和硅酸镁铝(neusilin)。在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含约0.1-10重量％的该除水剂，诸如约0.1-2重量％。
助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅。
用于本发明的甜味剂的示例包括但不限于高强度甜味剂，诸如合成糖或天然糖；人造甜味剂，诸如糖精、糖精钠、天冬甜素、安赛蜜、索马甜、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖。
风味剂和芳香剂的示例包括但不限于：包含醇类、酯类、醛类和内酯类的香精油，包括短切花、叶、皮或全果浆的蒸馏物、溶剂萃取物或冷压榨物；香精，包括香精油的稀释溶液、或通过共混以匹配果实(例如草莓、树莓和黑醋栗)的天然风味的合成化学物混合物；啤酒和烈酒(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔特酒和葡萄酒)的人造和天然风味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果例如柠檬、橙和酸橙压榨的汁；留兰香、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可(cacoe/cocoa)、香子兰、甘草、薄荷醇、桉树、八角、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、核桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、粉状物或植物材料部分，包括量不会明显提升尼古丁水平的烟草植株部分(例如、烟草属)，以及姜。
抗氧化剂的示例包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐、以及它们的混合物。
防腐剂的示例包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、以及它们的混合物。
结构增强剂的示例包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶、以及它们的混合物。在一个实施方案中，结构增强剂以约0.1重量％至约10 重量％的水平使用。
在本发明的一个实施方案中，粉末共混物具有小于500微米，诸如约 50微米至约500微米，诸如约50微米至300微米的平均粒度。
如本文所用，所谓“基本上不含”意指小于5％，诸如小于1％，诸如小于0.1％，诸如完全不含(例如，0％)。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂基本上不含超级崩解剂。超级崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。基本上不含超级崩解剂的组合物由于吸水性降低而有利于增强口感和片剂稳定性。
在一个实施方案中，粉末共混物基本上不含润滑剂，诸如硬脂酸镁或硬脂酸。避免片剂润滑剂是有利的，因为已知这些材料溶出缓慢并且对味道有负面影响，诸如赋予苦的余味。
有损耗的包衣粒子
本发明的特征在于一种包含有损耗的包衣粒子的粉末共混物/片剂，有损耗的包衣粒子包含基底，基底至少部分地包被有有损耗的包衣，有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物。此类粒子允许受控地加热粉末共混物以制造烧结的片剂。
制造此类有损耗的包衣粒子的方法包括但不限于顶部喷涂、顶部喷雾制粒、沃斯特包衣、转子包衣、高剪切制粒、喷雾干燥、喷雾凝结、热熔挤出、微胶囊化、旋转盘包衣和挤出/滚圆。在一个实施方案中，将包衣材料溶解到溶液中并喷涂到基底上。在另一个实施方案中，使用诸如高剪切制粒或喷雾干燥的方法，将包衣与基底共混并将水加入共混物中。在一个实施方案中，包衣溶液为任选包含其它溶剂的水性溶液。
在一个实施方案中，基底(例如，为粒子形式)由选自非活性成分材料诸如但不限于淀粉、糖、糖醇、磷酸二钙和微晶纤维素以及它们的混合物的材料构成。合适的糖包括但不限于蔗糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、果糖、右旋糖和一水右旋糖。合适的糖醇包括但不限于：赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。在一个实施方案中，基底包含药物活性剂。在一个实施方案中，在添加有损耗的包衣之前，用第一包衣包被基底。在另一个实施方案中，基底为药物活性成分和非活性成分材料的组合。在这个实施方案中，有损耗的包衣粒子可包含比率为约10:90至约90:10的药物活性成分与非活性成分材料，例如比率为约20:80至约80:20的药物活性成分与非活性成分材料。
在另一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的平均粒度为约50至约500 微米、诸如约50至约400微米、诸如约50至约300微米。
有损耗的包衣粒子至少部分地包被有包衣。至少部分地包被的含义是包衣覆盖总表面积的至少25％，诸如至少50％、诸如至少75％、诸如 100％。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量按重量计占有损耗的包衣粒子的至少约0.25％，诸如按重量计占至少约0.4％。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子中活化剂的量按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约20％，诸如按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约 10％，诸如按重量计占有损耗的包衣粒子的约0.1％至约2％。
在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子包含水。在该实施方案中，当在105℃下使用干燥失重进行测量时，直到有损耗的包衣粒子的重量稳定为止，有损耗的包衣粒子包含按重量计至少0.1％的水，诸如按重量计至少 0.3％的水，诸如按重量计至少0.5％的水。在一个实施方案中，当烧结前通过干燥失重测量时，有损耗的包衣粒子保留水，诸如按重量计含水量为至少0.1％、诸如约0.1％至约3％、诸如约0.5％至约2％。
在一个实施方案中，除氢化淀粉水解产物之外，包衣还包含一种或多种活化剂。在一个实施方案中，包衣包含附加的活化剂，纤维素聚合物。合适的纤维素聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物。其它合适的活化剂包括多糖和蛋白质诸如淀粉、改性淀粉、胶凝淀粉和水解胶体；包括但不限于瓜尔胶、角叉菜胶、麦芽糖糊精、菊粉和聚乙烯基吡咯烷酮。其它合适的活化剂还包括丙烯酸类聚合物，诸如但不限于：甲基丙烯酸酯类诸如聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙烯类诸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯；以及它们的共聚物诸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物和聚己内酯。在一个实施方案中，活化剂的重均分子量小于360,000道尔顿，诸如小于180,000道尔顿。
在一个实施方案中，包衣包含增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂(如聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠)；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；甘油三乙酸酯；柠檬酸乙酰三丁基酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的三甘油酯和甘油酯。在一个实施方案中，包衣粒子包含约0.1 重量％至约3重量％的增塑剂。
在一个实施方案中，包衣包含离子导体，诸如盐。盐的示例包括但不限于金属盐，诸如钠盐、钙盐、镁盐和钾盐，诸如氯化钠和柠檬酸钠。在一个实施方案中，包衣粒子包含约0.1重量％至约3重量％的离子导体。
Q值
电容率的属性是形成电场的电阻的量度。为了在空气中比较材料，通常方便的是描述材料在空气中的电容率，其中电容率更具体地被称为“相对电容率”或€r。这是由以下公式表示的复数：
€r＝e’-je”
其中e’(复数的实部)为介电常数(储能)，并且e”(复数的虚部)为介电损耗或耗散因数(作为热量耗散的能量)。介电损耗(e”)与介电常数(e’) 的比率称为损耗角正切(tanδ)或功率因数。由于用于食品/药物中的材料的损耗角正切值在27MHz下非常低，方便使用损耗角正切的倒数或“Q值”，因此，
Q值＝e’/e”。
对于本发明而言，Q值是针对材料的处理频率(例如，27MHz)计算的。Q值受物理与化学性质，诸如密度(孔隙率/粒度)、水分(传导性)、温度和分子极化的影响。通过该方法获得的测量结果可消除独立地测量和评估这些性质的需要。
随着Q值变小，当施加外部电磁场时，材料将更易于变热。
出于描述本发明组分的目的，具有高Q值(例如，对外部场的响应较小)的材料被称为“减活剂”。减活剂可起到隔绝或阻止能流的作用。相反地，较低的Q值(例如，具有更高的通量)被称为“活化剂”，因为允许能量更容易地流动穿过并且做更多的功。出于描述本发明的目的，减活剂具有大于约100(诸如大于200或大于300)的Q值，而活化剂具有小于 75(诸如小于50)的Q值。
使用电容方法，在27Mhz下使用Agilent阻抗分析仪测量电容率值(Q、 e'、e")，其中夹具具有底部固定板和顶部可调节板与轻微压缩柱形样本容器以除去任何空气的扭矩限制器。在测试期间，用材料将容器过度填充，并且然后小心地整平以避免空隙空间。将封盖放置于顶部以将材料暂时密封在容器内。一旦进行测量，定制的软件就将样本和构造之间的差值计算为空。
表1A：氢化淀粉水解产物(HSH)的介电特性分析
*HSH组分的组成百分比。
表1B
*注—掩味粒子具有包衣，但包衣不具有活化剂(即，测得乙基纤维素的Q值为98)。
在一个实施方案中，当在27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(共混之前)的e'为至少1.4，诸如至少1.6、诸如1.7。在一个实施方案中，当在 27MHz下测量时，有损耗的包衣粒子(共混之前)的e”为至少0.009，诸如至少0.015，诸如至少0.0300。
另一种测量Q值的方法是使用Agilent 4294A阻抗分析仪，使用专门设计的介电样品夹持器。通过轻轻且均匀地倒入粉末中，将粉末填充在空的弹力盘(puck)中。将多余的粉末整平以获得平坦且均匀的顶部表面。第一次测量是在粉末/弹力盘上使用薄盖(1mm)进行的。在后续测量中，除去盖子并用下一个较厚的盖子替换。每次盖子变化，将盖子的厚度增加1mm并且进一步压缩粉末。当粉末被完全压缩并且盖子不会齐平地压在弹力盘上时，测试结束。然后将完全压缩的粉末与弹力盘(没有顶盖)一起称重。然后将粉末从弹力盘中除去并彻底清洁弹力盘，以避免交叉污染，并在每次不同的粉末测试之前和之后重新称重，以获得基重。这允许以不同的粉末密度进行测试，并且测试可以不同的温度、湿度和单独的天数进行。该方法被称为“平行板法”。各种材料的Q值在下表2中列出
表2
1：以商品名购自EMD Millipore公司
2：以商品名购自BASF公司
3：以商品名RL30D购自Evonik公司
4：以商品名K12购自Ashland公司
已发现用包含一种或多种活化剂的包衣包被包含一种或多种减活剂的基底来产生粒子在烧结过程中令人惊讶有效地形成具有快速崩解的非常有弹性的剂型。虽然不希望受该理论的约束，但通过将活化剂预粘结到减活剂(基底)而产生的协同作用，与简单的相加效应相比，允许烧结期间更高的粘结效率。
基底的Q值大于100，诸如大于150、诸如大于200、诸如大于400。活化剂的Q值小于75，诸如小于50、诸如小于30。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的Q值大于50，诸如大于150、诸如大于200。在一个实施方案中，粉末共混物的Q值大于50，诸如大于150、诸如大于200。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包括包含有至少一种药物活性剂的粒子。所谓“药物活性剂”其意指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(例如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：止痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如，抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的示例包括但不限于：抗酸剂，诸如含铝药物活性剂(例如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐药物活性剂、含铋药物活性剂(例如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙药物活性剂(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁药物活性剂(例如水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐药物活性剂(例如磷酸铝和磷酸钙)、含钾药物活性剂(例如碳酸氢钾)、含钠药物活性剂(例如碳酸氢钠)和硅酸盐；泻剂，诸如大便软化剂(例如多库酯)和刺激性泻剂(例如比沙可啶)； H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑、右兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，诸如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，诸如普卢卡必利；针对幽门螺旋杆菌的抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，诸如碱式水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛派丁胺；格隆溴铵；止痛剂，例如美沙胺；止吐药，例如昂丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胀气药诸如聚二甲基硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷和二甲基硅油，包括在美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260中所公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的示例包括但不限于：非甾体抗炎药 (NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、恶丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，诸如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，诸如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，诸如二氟尼柳和氟苯柳；以及昔康类，诸如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺剂和减充血剂的示例包括但不限于：溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、普利啶 (pripolidine)、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙已君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。
镇咳剂和祛痰剂的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺司卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的示例包括但不限于：环苯扎林和美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的示例包括但不限于：咖啡因。
镇静剂的示例包括但不限于：睡眠助剂诸如抗组胺剂(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦以及它们的可药用盐和前药。
食欲抑制剂的示例包括但不限于：苯丙醇胺、苯丁胺和二乙基卡西酮以及它们的可药用盐和前药。
麻醉剂(例如，用于治疗喉咙痛)的示例包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的可药用盐和前药。
合适的斯达汀类药物的示例包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。
在一个实施方案中，包括在片剂内的药物活性剂选自：去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、尼古丁、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇以及它们的可药用盐和前药。
如上所论述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于：铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内可易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工序。除了盐外，本发明还提供该化合物的酯、酰胺以及其它受保护的或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施方案中，一种或多种药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，治疗有效量为口服后能产生所需治疗响应并且可容易由本领域的技术人员确定的量。在确定该量时，如本领域已知的，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。
药物活性剂可以多种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(例如融化)，或可以为粒子形式，粒子继而可进行包被或不进行包被。如果药物活性剂为粒子形式，粒子(不管进行包被或不进行包被)的平均粒度通常为约1至约500微米。在一个实施方案中，这类粒子是平均粒度为约1至约300微米的晶体。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或以颗粒状形式存在。可将制粒技术用于改善药物活性剂的流动特性或粒度以使得它更适用于随后的包衣。用于制粒的合适的粘结剂包括但不限于：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包括药物活性剂的粒子可通过本领域中已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基底粒子共同制粒而成。这种制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒，诸如旋转流化床制粒。
如本领域中已知的，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包被药物活性剂。合适的掩味包衣的示例在美国专利4,851,226、美国专利 5,075,114以及美国专利5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)商购获得。
在一个实施方案中，片剂掺有调释包衣粒子(例如，含有至少一种药物活性剂的粒子，这些粒子传导此类药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于活性剂在溶出介质(诸如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于缓释或迟释。通常，将调释片剂配制成使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比，给药频率减少。调释片剂还允许使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同。在一个实施方案中，片剂包含一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外的活性剂或与第一活性剂相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的示例包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水溶胀性纤维素衍生物的示例包括：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基乙二醇的示例包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的示例包括聚环氧乙烷。丙烯酸类聚合物的示例包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素；天然树脂，诸如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，诸如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙醛二甲基乙酸纤维素；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，诸如聚甲基丙烯酸酯基聚合物、诸如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯) 1:2(以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1(以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施方案中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(诸如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(诸如但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸共聚物(诸如Rohm America以商品名Eudragit E-100 销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包被。在该实施方案中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，以及水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味的包衣粒子的重量计，包衣的重量百分比为约5重量％至约40重量％。
在一个实施方案中，可使一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该药物活性剂。
在一个实施方案中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等等之类的流体时溶出。在一个实施方案中，包含药物活性剂的片剂的溶出符合USP即释规定。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH5.8 磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP设备2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，并且对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP设备2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24，2000版，第19–20页和第856页(1999)。在另一个实施方案中，药物活性剂的溶出特性受到调节：例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在聚合物包被的粒子(例如，掩味的和/或缓释的包衣粒子)内。在一个实施方案中，首先用掩味包衣包被活性成分，并且随后用介电包衣的第二层包被。在一个实施方案中，药物活性剂被包含在有损耗的包衣粒子的基底和/或包衣层内。
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂包含约10重量％至约40重量％的药物活性剂，诸如按片剂/粉末共混物的重量计15％至约35％、诸如按片剂/粉末共混物的重量计20％至约30％。
如上所述，在一个实施方案中，药物活性剂为有损耗的包衣粒子的基底或包含在有损耗的包衣粒子的基底内。在一个实施方案中，包含药物活性剂的此类包衣粒子的量可以在按片剂/粉末共混物的重量计约10％至约95％的含量下存在，诸如按片剂/粉末共混物的重量计15％至约70％、诸如按片剂/粉末共混物的重量计20％至约50％。
在一个实施方案中，药物活性剂包含在有损耗的包衣粒子内。在一个实施方案中，首先用不存在活化剂的掩味包衣包被活性成分，并且随后用包含活化剂的第二层包被。在一个实施方案中，将活性成分添加到包含活化剂的外包衣层中。
形成片剂坯
在一个实施方案中，为了获得口腔崩解片剂的所需属性，片剂的构造可以为高度多孔的并且/或者具有低密度(例如，为了使得片剂能在口腔中塌缩)。在一个优选的实施方案中，期望用最小的或无填压来实现口腔崩解特性。
在一个实施方案中，填压步骤(发生在添加射频能量之前)向固定材料的腔施加力以除去粒子之间的空隙空间内的空气并使材料形成坯。在一个实施方案中，力小于约450磅每平方英寸(例如，小于约300磅每平方英寸，诸如小于200磅每平方英寸，诸如小于50磅每平方英寸)，其停留在框架(或机械“挡块”)上，以防止材料进一步变形，并且没有RF能量时，不形成片剂。在一个实施方案中，在粉末共混物处于这种力的作用下施加能量而不使用机械挡块。
在一个实施方案中，填压步骤以转位(indexed)方式进行，其中一组片剂同时加工，然后旋转至另一转位(indexing)工位。在一个实施方案中，填压步骤在单个转位工位进行，并且能量施加在另一转位工位进行。在另一个实施例中，存在其中进行片剂或多片片剂弹出的第三转位工位，其中下成形工具升起并上至冲模的表面。在另一个实施方案中，填压步骤通过添加气压或液压缸至上成形工具的顶部来进行。在一个实施方案中，通过引离棒(take-off bar)将多片片剂同时弹出并与该转位工位的表面分离并除去。
在另一个实施方案中，通过在美国专利申请公开2004/0156902中描述的方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂坯。然后可借助真空来填充该压制模块的冲模，其中每个冲模中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收系统，以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。
在一个实施方案中，通过公布的美国专利6,767,200中所述的方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂坯。优选借助真空对压制模块的冲模进行填充，其中每个冲模中或附近设置有过滤器。
片剂坯可具有多种不同形状中的一种形状。例如，片剂坯可成形为多面体，诸如立方体、锥体、棱柱等；或具有体现一些非平面的空间图形几何结构，诸如圆锥、截锥、三角、圆柱体、球体、圆环等。在某些实施方案中，片剂坯具有一个或多个主表面。例如，片剂坯表面通常具有通过与上成形工具表面和下成形工具表面(例如，冲模冲头)接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施方案中，片剂坯表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，并且其通过与冲模壁接触而形成。片剂坯/片剂还可以是多层片剂坯/片剂。申请人已发现用于制备片剂的模具中的锐利边缘可引起弧，并且因此可能需要更圆的边缘。
在一个实施方案中，采用振动步骤(例如，在填充粉末共混物之后但是在加热或熔融步骤之前利用该步骤，以从粉末共混物除去空气)。在一个实施方案中，添加频率为约1Hz至约50KHz的振动，峰到峰的振幅为1 微米至5mm，以让可流动的粉末共混物沉积到冲模台板的腔(“成形腔”) 中。
向粉末共混物施加射频能量
该方法包括向粉末共混物施加足够时间段的射频能量以形成此类片剂的步骤。虽然不希望受任何具体理论的束缚，据信活化剂在减活剂(基底) 表面上的预粘结可提供更直接的能量行进路径，这是由于表面处较高的传导性。此类加热可为介电加热(例如，使用包含乙烯基、酯、酰胺和/或氨基甲酸酯官能团的有损耗的聚合物)或离子加热。对于离子加热，当场通过共混物流过有损耗的包衣粒子的表面时，粉末共混物中的被捕获的水分可以为有损耗的包衣提供储存能量的来源(例如，在27MHz，纯水具有高介电常数)。更高损耗聚合物/活化剂可有效地利用从水分中储存的能量来使聚合物链软化和流动，从而通过聚合物链缠结形成物理粘结。由有损耗的包衣粒子的构造提供的协同作用甚至可以提供足够的粘结强度，以允许不提供传导路径(或含有有损耗的材料)的材料混合到有损耗的包衣粒子中，其中本发明用作填料。
射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施方案中，RF能量在频率为约1MHz至约100MHz(例如约 5MHz至50MHz，诸如约10MHz至约30MHz)的范围内。在一个实施方案中，使用RF能量加热第一材料。RF能量发生器是本领域所熟知的。合适的RF发生器的示例包括但不限于自由运行的振荡器，诸如COSMOS型 C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation，Farmingdale，NY)或50 Ohm RF发生器。在一个实施方案中，将RF能量与第二热源组合，第二热源包括但不限于红外线加热、感应加热或对流加热。
在该实施方案中，电极被结合到固定粉末共混物的腔室(例如，圆柱体、带壁板材或其它腔室)中。在一个实施方案中，腔室由导电金属构成。在一个实施方案中，腔室有部分是由非导电、绝缘的材料构成。在一个实施方案中，腔室具有插入件，该插入件是非导电的，其中腔室的主体是导电的。在一个实施方案中，插入件包括小于腔室的表面积的表面积。导电材料可由任何导电的材料构成，包括但不限于铝、铜、铁、锌、镍以及它们的混合物和合金。非导电材料可由非导电的固体材料构成，包括但不限于陶瓷、聚苯乙烯和聚四氟乙烯。在一个实施方案中，腔室具有嵌入圆柱体或带壁板材的壁中的至少一个电极。电极可以被非导电材料包围，其中电极是暴露于粉末共混物的唯一导电壁部分。在一个实施方案中，在添加 RF能量之前填压粉末共混物。
在一个实施方案中，一个腔室含有粉末共混物，并将其放置到单独的腔室(例如烘箱)中来添加能量。在另一个实施方案中，含有粉末共混物的腔室具有结合到腔室中的附加加热元件。
施加能量之后，在将预先确定的量的施加能量的粉末共混物形成片剂之前，可以任选地冷却粉末共混物(例如，主动冷却或使其冷却)。
可用于这种能量施加的设备的示例列出于美国专利申请2011/0068511 和2013/0295211中。
多层片剂
在某些实施方案中，片剂包括至少两个层，例如至少两个具有不同类型和/或浓度的第一材料或第二材料和/或其它成分或不同浓度的药物活性剂的层。在一个实施例中，片剂包括两个层，一个层具有口腔崩解性质，并且另一个层是可咀嚼的或可吞咽的。在一个实施方案中，一个层相对于另一个层以较高压实力填压。在一个实施方案中，两个层具有不同量的药物活性剂和/或其它赋形剂。在一个实施例中，两个层的所有性质均相同但两个层的颜色不同。在一个实施方案中，并非所有的层均包含包衣粒子(例如，仅两个层中的一个层)。在一个实施方案中，剂型的两个层包含包衣粒子，但包衣粒子的组成(例如，材料和/或包含包衣粒子的材料的相对量) 是不同的。
泡腾剂对
在一个实施方案中，粉末共混物/片剂还含有一种或多种泡腾剂对。在一个实施方案中，泡腾剂对含有选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的一个成员，以及选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸和藻酸的一个成员。
在一个实施方案中，泡腾剂对在粉末共混物/片剂中的合并量为粉末共混物/片剂总重量的约2至约20重量％，如约2至约10重量％。
片剂的口腔崩解时间、硬度、脆碎度和密度
申请人已发现，氢化淀粉水解产物可根据本发明用于制备具有令人惊讶的特性组合的片剂。具体地讲，申请人已发现，本发明实现了具有相对高的硬度例如约1千克力(kp)或更大、例如约2.2kp或更大、例如约3.0kp 或更大、例如约4.0kp或更大同时又具有小于60秒的口服崩解时间的片剂。在某些实施方案中，本发明的片剂具有至少1千克力(kp)的硬度和15秒或更短、例如约10秒或更短的口服崩解时间。
在一个实施方案中，片剂被设计成当放置于舌头上时在小于约60秒、例如小于约45秒、例如小于约30秒、例如小于约15秒内在口中崩解。
在一个实施方案中，片剂符合如2007年4月出版的食品与药品监督管理局(Foodand Drug Administration)指导草案所定义的口腔崩解片剂(ODT)的标准。在一个实施方案中，片剂符合包括下述标准的适用于口腔崩解片剂的双重定义：1)该固体片剂为含有药用物质并且在放置于舌头上时快速地，通常在几秒内崩解的片剂；以及2)被视为在口腔中快速崩解的固体口服制备物，其在根据美国药典(USP 24NF 29)用于一种或多种特定药用物质的崩解测试方法测试时，体外崩解时间为大约30秒或更短。
使用Pharmatron ST50使用低力负载传感器和针对硬度的高灵敏度选项来获得硬度、厚度和重量测量结果。
在一个实施方案中，片剂的密度为至少约0.6g/cc。在一个实施方案中，片剂的密度小于约1.5g/cc。在一个实施方案中，有损耗的包衣粒子的体密度为约0.5g/cc至约1g/cc。
在一个实施例中，片剂具有小于10％、诸如小于5％、诸如小于3％的脆碎度。本文中使用的“脆碎度”使用USP 24NF 29片剂脆碎度(第1216 部分)经过下述修改后进行测量：使用3个片剂进行15转或3个片剂进行 100转(除非另外指出)，而不是10个片剂进行100转。
片剂包衣
在一个实施方案中，片剂包含另外的外包衣(例如半透明包衣，诸如透明包衣)以向剂型赋予另外的特性。此类包衣的合适材料包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物以及它们的混合物。本发明的片剂可包含按总片剂的重量计约0.05至约10％或约0.1至约5％的包衣。
片剂的用途
可将片剂用作吞咽型、咀嚼型、或口腔崩解片剂来施用药物活性剂。
在一个实施方案中，本发明的特征在于一种治疗疾病的方法，该方法包括口服上述片剂，其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的示例包括但不限于疼痛(诸如头痛、偏头痛、喉咙痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道病症(诸如咳嗽和充血)、感染(诸如细菌和病毒感染)、抑郁、糖尿病、肥胖症、心血管病症(诸如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠病症(诸如恶心、痢疾、肠易激综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
在一个实施方案中，该方法用于治疗上呼吸道病症，其中药物活性剂选自去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那丁、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在此实施方案中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一个片剂。
实施例
本发明的具体实施方案通过以下实施例来示出。本发明并不受限于在这些实施例中所列出的具体限定。
实施例1：使用氢化淀粉水解产物(HSH)生产具有对乙酰氨基酚的有损耗的包衣粒 子
生产有损耗的包衣粒子制备一批20kg的包衣粒子，这些包衣粒子包含对乙酰氨基酚粒子(减活剂)和麦芽糖醇(减活剂)。对乙酰氨基酚粒子先前包被有乙基纤维素掩味包衣，乙基纤维素掩味包衣可作为对乙酰氨基酚从Aptalis公司商购获得。然后使用这些有损耗的包衣粒子制备实施例3中的口腔崩解片剂(示于表4中)。
有损耗的包衣溶液：
1.将USP级纯化水添加到合适尺寸的不锈钢容器。
2.在温和搅拌的情况下添加305g的氢化淀粉水解产物作为活化剂，以使溶液中的固体浓度为10％。
用氢化淀粉水解产物包衣溶液包被基底粒子：
1.向Glatt GPCG15流化床顶部喷雾造粒机中添加7000g麦芽糖醇和 13000g对乙酰氨基酚(可从Aptalis公司商购获得)，并且进行流化以保持适当的床/枪距离，同时将进口空气温度控制至45℃。
2.将包含活化剂的包衣溶液以100-150g/min的近似平均喷涂速率 (调整至27-29C的产物温度)喷涂到共混物上，以制备1.5％(w/w) 有损耗的包衣粒子。然后干燥颗粒料至34.5℃，水分百分比如表2 中所记录。
实施例2A、2B(具有对乙酰氨基酚和麦芽糖醇的比较例)：使用羟乙基纤维素(HEC)作为活化剂生产有损耗的包衣粒子
有损耗的包衣溶液：
1.将USP级纯化水添加到合适尺寸的不锈钢容器。
3.2.向作为活化剂的132g羟乙基纤维素或HEC(可作为商购获得)中添加132g柠檬酸钠(增加离子强度)和132g甘油 (湿润剂/增塑剂)，使溶液中的HEC浓度为2.5％。
用羟乙基纤维素包衣溶液包被基底粒子：
1.将7000g麦芽糖醇和13000g掩味的对乙酰氨基酚(先前包被有乙基纤维素，减活剂)添加到流化床顶部喷雾造粒机中。
4.2.将有损耗的包衣溶液以约134g/min的平均喷涂速率喷涂到基底混合物上，得到1.5％(w/w)有损耗的包衣粒子，达到表2中所记录的水分百分比的喷涂目标终点，这是通过干燥失重测量的。
5.3.然后干燥颗粒料至如表2中所记录的水分百分比。
实施例3：使用氢化淀粉水解产物(HSH)生产不具有对乙酰氨基酚的有损耗的包衣 粒子
生产有损耗的包衣粒子制备一批25kg的包衣粒子，这些包衣粒子包含麦芽糖醇(减活剂)。然后使用这些有损耗的包衣粒子制备实施例3中的口腔崩解片剂(示于表2中)。
有损耗的包衣溶液：
3.将USP级纯化水添加到合适尺寸的不锈钢容器。
4.在温和搅拌的情况下添加634g的氢化淀粉水解产物作为活化剂，
以使溶液中的固体浓度为10％。
用氢化淀粉水解产物包衣溶液包被基底粒子：
6.向Glatt GPCG15流化床顶部喷雾造粒机中添加25000g麦芽糖醇，并且进行流化以保持适当的床/枪距离，同时将进口空气温度控制至60℃。
7.将包含活化剂的包衣溶液以160g/min的近似平均喷涂速率喷涂到共混物上，以制备2.5％(w/w)有损耗的包衣粒子。然后干燥颗粒料至34.5℃，水分百分比如表3中所记录。
片剂制剂实施例1、2A、2B、3：对于本文的实施例和比较例中的每一者，将有损耗的包衣粒子填充到12.5mm圆形冲模中并在大约27MHz的射频下烧结1.0秒(“烧结时间”为1.0秒)，以使用如美国专利 2013/0295211中所公开的机器来形成口腔崩解片剂。调整电极距离和可变电容器以除去空隙空间的空气，同时优化对谐振电路的调谐以提供足够的通过材料的功率传输以在不引起电弧放电或闪烁的情况下形成片剂。关于所得片剂的信息列出于表4-7中。
表3
________________
1表1A的HSH、USP(第三个列出的HSH)

Claims (20)

1.一种用于制备片剂的方法，所述方法包括向包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂的粉末共混物施加射频能量以将所述粉末共混物烧结成片剂的步骤，所述有损耗的包衣粒子包含Q值大于100的基底，所述基底至少部分地包被有有损耗的包衣，所述有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底的Q值大于200。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基底的Q值大于200。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子的Q值大于100。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末共混物的Q值大于100。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末共混物包含至少20重量％的所述有损耗的包衣粒子。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子包含约0.1重量％至约2重量％的至少一种活化剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有损耗的包衣粒子包含约0.1重量％至约3重量％的水。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂在放置于舌上时在口中在小于约30秒内崩解。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂在放置于舌上时在口中在小于约15秒内崩解。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述射频能量具有约13MHz至约40MHz的频率。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂在片剂冲模内形成。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底包含淀粉、糖醇或糖。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底包含麦芽糖醇或甘露糖醇。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底包含所述药物活性剂。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂的脆碎度小于约5％。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂的硬度为1kp或更大。
18.一种烧结的片剂，所述烧结的片剂包含有损耗的包衣粒子和至少一种药物活性剂，其中所述有损耗的包衣粒子包含基底，所述基底至少部分地包被有有损耗的包衣，所述有损耗的包衣包含氢化淀粉水解产物，其中所述基底的Q值大于100。
19.根据权利要求18所述的片剂，所述片剂具有1kp或更大的硬度，并且其中所述片剂在放置于舌上时在口中在小于约30秒内崩解。
20.根据权利要求19所述的片剂，其中所述片剂在放置于舌上时在口中在小于约15秒内崩解。
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