CN110437282B - 一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。其中，所述新晶型为晶型A，其具有较好的性能，如具有较高纯度，在高温和高湿条件下具有更好的稳定性等，可用于制备治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染疾病的药物。其中，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的制备方法简单、操作方便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(Tenofoviralafenamidehemifumarate)，又称为替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，本发明中也简称为TAF，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，在欧美已经获批上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染和成人患者，其结构如下式所示：
CN103732594A描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式，记载了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的一种晶型(后文中提到的TAF晶型I)，熔点为131±1℃，TGA数据显示为无水晶型。WO2017203395A1公开了TAF的一种晶型(后文中提到的TAF晶型STA)，本发明人在研究过程中发现区别于CN103732594A或WO2017203395A1描述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的新晶型。
因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行深入探索探究，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
发明概述
本发明提供了TAF的新晶型及其制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。
本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况说明书下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
术语“晶格水”是指在晶体中与化合物结合的水分子，不同于吸附水。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
术语“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
发明详述
发明人通过研究开发了TAF的新晶型及其制备方法。
第一方面，发明人通过研究开发了TAF的新晶型，所述新晶型为晶型A，晶型A可以是含有晶格水的水合物。
本发明所述的TAF的新晶型，具有良好的性能，纯度高；引湿性低；在稳定性方面良好，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求；并且在治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染的效果突出，因此可用于制备治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染疾病的药物。
在一些实施例中，TAF晶型A含有0.5％-2％的水分。在一些实施方式中，TAF晶型A含有0.65％-1.5％的水分。在一些实施方式中，TAF晶型A中每分子替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐含有0-0.5分子的晶格水。
TAF晶型A，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，11.3，15.0，19.0和21.9度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，11.3，13.0，15.0，17.8，19.0，19.6，21.9，22.5和24.5度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，13.0，14.4，15.0，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.0，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，15.9，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，23.7，24.0，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，15.9，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，23.7，24.0，24.5，25.5，26.6，27.1和28.2度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为19.6的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
所述TAF晶型A，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在106℃-115℃和129℃-135℃处具有吸热峰。在一具体实施方案中，TAF晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在109℃-112℃和131℃-133℃处具有吸热峰。在一具体实施方案中，TAF晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在109.58℃和131.91℃处具有吸热峰。在一些实施方案中，TAF晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
所述TAF晶型A，还具有如下特性：TAF晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25℃-140℃有失重，失重量约为0.5％-2％。在一具体实施方案中，TAF晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25℃-140℃有失重，失重量约为0.5％-1.5％。在一具体实施方案中，TAF晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25℃-140℃有失重，失重量约为1.2％。在一具体实施方案中，TAF晶型A的热重分析曲线图(TGA)如图3所示。
第二方面，本发明提供了所述TAF晶型A的制备方法。
本发明中所述TAF新晶型的制备方法简单、操作方便，条件温和，纯度高，适用于工业化生产。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，TAF在水中搅拌溶清，任选地滤除不溶物，降温、加入晶型A晶种，继续搅拌，降温析晶，过滤，真空干燥，得到晶型A。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐在水中搅拌溶清，任选地滤除不溶物，降温至20-50℃、加入0.5％-2％晶型A晶种，继续搅拌，降温至0℃搅拌过夜，过滤，真空干燥，得到晶型A。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐在水中搅拌溶清，任选地滤除不溶物，加热至50-70℃溶清，降至20-50℃，加入0.5％-2％的晶种，搅拌2-5h后，继续降至0℃搅拌过夜，在50-70℃干燥12h以上，得到晶型A。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，将TAF无定型在水中混悬，过滤，真空干燥，得到晶型A。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在0-50℃条件下，在水中混悬30min以上，过滤，真空干燥，得到晶型A。
一些实施方案中，TAF晶型A的制备方法，包括，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在0-50℃条件下，在水中混悬30min以上，过滤，在50-70℃干燥12h以上，得到晶型A。
附图说明
图1示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的差示扫描量热曲线图；
图3示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的热重分析曲线图；
图4示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型I在吸附和解吸过程的重量变化；
图5示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在吸附和解吸过程的重量变化；
图6示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A在吸附和解吸过程的重量变化；
图7示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型、晶型A和晶型I在动态蒸汽吸附过程中的固体XRPD变化；
图8示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A，晶型STA的X-射线粉末衍射图；
图9示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A，晶型STA的差示扫描量热曲线图；
图10示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A，晶型STA的红外光图谱；
图11示替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A，晶型STA的拉曼光图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，h表示小时，g表示克，mg表示毫克，mL表示毫升。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析法(TGA)
在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight,％)。
红外光谱法(IR)检测参数：分辨率4cm-1，样品扫描时间16Scans，背景扫描时间16Scans，扫描范围400-4000cm-1，光阑6mm。待仪器运行稳定后，取样品置于仪器的样品光路上，并扣除用同法制备的空白溴化钾的背景，按照上述检测条件下各扫描1次，记录光谱图。
拉曼光谱(Raman spectra)法
检测参数：波长780nm，光阑25mm，光栅400lines/mm，扫描范围3417-39cm-1。
实施例1
在室温下，将3.05g的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在12mL水中混悬2h，过滤，在50℃真空干燥，得到2.69g白色固体。经测定，所得固体的纯度为97.5％，水分含量为0.57％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例2
在0℃下，将510mg的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在2.5mL水中混悬5h，过滤，在50℃真空干燥，得到243mg白色固体。经测定，所得固体纯度为95.3％，水分含量为0.58％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3
将500mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐加入6mL纯水中，加热至75℃搅拌溶清后，降至室温，加入1％的由实施例1制得的晶型A晶种，在室温下搅拌2h后，降至0℃并继续搅拌15h，过滤，在50℃真空干燥，得到328mg白色固体。经测定，所得固体的纯度为95.6％，水分含量为0.81％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4
将500mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐加入5mL纯水中，加热至75℃搅拌溶清后，降至50℃，加入2％的由实施例1制得的晶型A晶种，在50℃下搅拌2h后，降至0℃并继续搅拌5h，过滤，在50℃真空干燥，得到275mg白色固体。经测定，所得固体的纯度为94.2％，水分含量为1.07％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例5
将500mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐加入8mL纯水中，加热至75℃搅拌溶清后，降至0℃，加入0.5％的由实施例1制得的晶型A晶种，在0℃继续搅拌6h，过滤，在50℃真空干燥，得到272mg白色固体。经测定，所得固体的纯度为96.8％，水分含量为0.73％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例6
在室温下，将200mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型Ⅰ和200mg晶型A在3mL水中混悬24h，过滤，在50℃真空干燥，得到263mg白色固体。经测定，所得固体的纯度为97.3％，水分含量为0.52％，其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
溶解度测试
向纯水中分别加入过量TAF晶型Ⅰ和实施例1制备的TAF晶型A，使上述溶液在25℃下混悬48h达到溶解平衡，静置2h后，用0.45μm针孔过滤器过滤，将滤液在70℃蒸干，用重量法测试溶解度。实验内容及结果见表1。
表1 TAF晶型在水中的溶解度比较
| TAF晶型 | 溶解度(mg/g) |
| TAF晶型I | 26.18 |
| TAF晶型A | 21.74 |
从表1结果可以看出，晶型Ⅰ和晶型A在纯水中的溶解性接近，在20℃下每克水分别能溶解26.18mg晶型Ⅰ和21.74mg晶型A。
稳定性测试
将实施例1制备的TAF晶型A分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)和光照条件下放置5天、10天和15天，取样测试XRPD、DSC和TGA，根据图谱分析，测试结果如表2所示。
表2 TAF晶型A稳定性比较
由表2所示实验结果表明晶型A较稳定，在高温、高湿和光照条件下放置15天，晶型未发生转变，水分含量也未发生明显变化。
吸湿性测试
分别将TAF晶型Ⅰ、无定型和实施例1制备的晶型A置于动态蒸汽吸附仪中，测试样品在吸附和解吸过程产生的重量变化。实验结果如附图4、5、6所示。
从附图4、5、6可以看出，晶型Ⅰ和晶型A在吸附和解吸过程的重量变化都不超过1％，而无定型在100％的湿度条件下重量变化达到9％。
实验结束测试样品的XRPD，结果如附图7所示，晶型Ⅰ和晶型A在吸附和解吸过程晶型未发生变化，而无定型在吸附过程转化为晶型A。
实验结果表明晶型A的吸湿性较低，晶型A在高湿条件下稳定。
晶型STA与晶型A表征测试
分别将晶型STA与晶型A进行XRPD、DSC、红外光谱法及拉曼光谱法测试，由附图8、9、10可以看出，晶型STA和晶型A的XRPD图谱虽然几乎一致，但其DSC图谱(10℃/min)有差别，红外和拉曼图谱上也有明显差别。故晶型STA与晶型A为两种不同晶型。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (12)
1.替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶型，所述晶型为晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ值为5.3，7.5，11.3，13.0，15.0，17.8，19.0，19.6，21.9，22.5和24.5度处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ值为5.3，7.5，10.5，11.3，13.0，14.4，15.0，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.5，26.6和27.1度处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热曲线在106℃-115℃和129℃-135℃处具有吸热峰，或者所述晶型A的差示扫描量热曲线在109℃-112℃和131℃-133℃处具有吸热峰。
5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃-140℃间有失重，失重量为0.5%-2%。
6.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的热重分析曲线显示在25℃-140℃间有失重，失重量为0.5%-1.5%。
7.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A含有0.5%-2%的水分。
8.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A含有0.65%-1.5%的水分。
9.根据权利要求7或8所述的晶型，其特征在于，所述晶型A中每分子替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐含有0-0.5分子的晶格水。
10.一种制备权利要求1-7任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐在水中搅拌溶清，降温、加入晶型A晶种，继续搅拌，降温析晶，过滤，真空干燥，得到晶型A。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐在水中搅拌溶清，任选地滤除不溶物，降温至20℃-50℃、加入0.5%-2%晶型A晶种，继续搅拌，降温至0℃搅拌过夜，过滤，真空干燥，得到晶型A。
12.一种制备权利要求1-7任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐无定型在0℃-50℃条件下，在水中混悬30min以上，过滤，真空干燥，得到晶型A。
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