CN110437257A - 一种头孢唑肟中间体7-anca的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种头孢唑肟中间体7‑ANCA的制备方法，其以7‑ACCA为起始原料，依次经过3位双键的还原、碘代反应和消除反应得7‑ANCA。本发明原料成本低廉，操作步骤简单，反应流程短，所得7‑ANCA为白色固体粉末，纯度为99.0%以上，产品质量好，适合于工业化生产。

Description

一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(简称7-ANCA)，CAS号为：36923-17-8，英文名为：7-Amino-3-nor-3-cephem-4-carboxylic acid，分子式：C7H8N2O3S，分子量：200.22，外观为白色或类白色结晶粉末，结构如下：
传统的7-ANCA的制备工艺路线主要有：
(1)以7-ACA为原料，经过氨基保护、水解、裂解和脱氨基保护基制得7-ANCA。
(2)以3-羟基头孢为原料，经过硼氢化钠还原、甲基磺酰氯酯化、消除、脱羧基保护基和脱氨基保护基得到7-ANCA。
对以上路线进行分析，7-ACA是发酵产品头饱菌素C经水解而来的，其本身即具备头孢菌素的六元环，需要改造的仅仅是C-3位的基团，因此，以7-ACA为原料合成7-ANCA的路线反应步骤较少，但不足之处在于7-ACA价格为700元/kg，起始原料的成本高，同时反应收率较低，不适合工业化生产，已经被各生产厂家所弃用。以3-羟基头孢为起始原料合成7-ANCA的路线，虽然3-羟基头孢的价格相对7-ACA低，但合成步骤较多，操作要求高，致使7-ANCA的价格居高不下。
如何降低头孢唑肟原料药价格，母核7-ANCA的制备显得尤为重要。因此，如何开发一条起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、适合工业化生产的7-ANCA的工艺路线很有意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，包括如下步骤：
(a)以7-ACCA为起始原料，在pH值为7.0～7.5条件下，以氯化镍六水合物为催化剂，利用硼氢化钠还原，得到化合物A；
(b)在超声波震荡条件下，化合物A在碘化钠、甘氨酸和碳酸氢钠的作用下得到化合物B；
(c)化合物B在氢氧化钾作用下发生消除反应，脱除HI，得到7-ANCA；
步骤(a)中，反应溶剂为甲醇-水混合溶液，优选地，甲醇与水的重量比为1∶1；反应溶剂总重量为底物7-ACCA的8～12倍，优选10倍。
采用碳酸氢钠、乙酸钠或5％氨水调节pH值至7.0～7.5。
7-ACCA与NaBH4的摩尔比为1∶1.0～1.5。
催化剂氯化镍六水合物与底物7-ACCA的摩尔比为5～15％∶1。
步骤(a)的反应温度为15～25℃，反应时间为10～15h。
步骤(b)中，反应溶剂为丙酮，优选地，其重量为化合物A的6～10倍。
化合物A与NaI、甘氨酸、碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.2～1.8∶0.1～0.2∶0.6～0.8。
优选地，分批加入NaI，加入时间为3～5h。
步骤(b)的反应温度为25～30℃，完全加入NaI后保温0.5～1.5h。
步骤(c)中，反应溶剂为甲醇-水混合溶液，优选地，甲醇与水的重量比为3∶1；反应溶剂的总重量为化合物B的6～10倍。
所述氢氧化钾可采用质量浓度为10％的KOH水溶液，滴加至反应体系中，控制pH值为8.0～8.5。
步骤(c)的反应温度为25～30℃，将pH值调节至8.0～8.5后保温4～6h。
反应完毕后，采用质量浓度为10％的盐酸水溶液调节pH值至3.0～3.5，使7-ANCA在溶液中结晶析出，析晶温度为15～25℃。
本发明提供了一种新型的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其以成本约为950元/kg的7-ACCA为起始原料，原料成本低廉，操作步骤简单，反应流程短，依次经过3位双键的还原、碘代反应和消除反应即可得到7-ANCA，所得7-ANCA为白色固体粉末，纯度99.0％以上，产品质量好，适合于工业化生产。此外，如可同时生产7-ACCA(头孢克洛中间体)和7-ANCA(头孢唑肟中间体)两种产品，则大幅减少设备投入，利于生产节奏的控制和管理，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1化合物A的合成
配制NaBH4水溶液：16.56g H2O+4.73g NaBH4(0.125mol)，搅拌溶解，并控温5～10℃，备用。
向500mL四口瓶中投入甲醇(117.35g)、水(117.35g)和7-ACCA(23.47g，0.10mol)，搅拌，控温15～25℃，滴加5％氨水调pH值至7.0～7.5，pH稳定后，搅拌约0.5h至反应液澄清。向反应液中投入氯化镍六水合物(2.38g，0.01mol)，滴加配制的NaBH4水溶液，耗时约2～3h，滴毕，搅拌12h，HPLC检测7-ACCA残留小于1％，反应毕。
向反应结束后的溶液中加入丙酮(117.35g)，在15～25℃下用10％盐酸调pH值至4.0～4.5，抽滤，将所得滤饼于50℃真空干燥6h，得到化合物A(21.58g)，其摩尔收率为91.18％，HPLC纯度为99.35％。
实施例2化合物B的合成
向500mL四口瓶中投入丙酮(189.36g)、化合物A(23.67g，0.10mol)、甘氨酸(1.125g，0.015mol)和碳酸氢钠(5.88g，0.07mol)，控温25～30℃，将超声波震动棒放入至四口瓶中，在超声波震荡下，分批加入碘化钠(22.48g，0.15mol)，耗时4h，加毕，保温1h，HPLC检测化合物A<1％，反应毕。
将反应结束后的溶液抽滤，向所得滤饼中加入水(189.36g)，搅拌，用10％盐酸调节pH值至4.0～4.5，抽滤，将所得滤饼于50℃真空干燥6h，得到化合物B(31.79g)，其摩尔收率为96.88％，HPLC纯度为99.15％。
实施例3化合物7-ANCA的合成
相500mL四口瓶中投入甲醇(196.86g)、水(65.62g)和化合物B(32.81g，0.10mol)，搅拌，控温25～30℃，滴加10％KOH水溶液，控制pH值在8.0～8.5，pH值稳定后，保温5h，HPLC检测化合物B<1％，反应毕。
控温15～25℃，用10％的盐酸水溶液调节反应结束后溶液的pH值至3.0～3.5，pH值到位后，继续搅拌1h，抽滤，将所得滤饼于50℃真空干燥6h，得到7-ANCA(18.19g)，其摩尔收率为90.85％，HPLC纯度为99.68％。
采用实施例1～3步骤所合成的7-ANCA的总摩尔收率为80.25％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以7-ACCA为起始原料，在pH值为7.0～7.5条件下，以氯化镍六水合物为催化剂，利用硼氢化钠还原，得到化合物A；
(b)在超声波震荡条件下，化合物A在碘化钠、甘氨酸和碳酸氢钠的作用下得到化合物B；
(c)化合物B在氢氧化钾作用下发生消除反应，脱除HI，得到7-ANCA；
2.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，反应溶剂为甲醇-水混合溶液；反应温度为15～25℃，反应时间为10～15h。
3.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，采用碳酸氢钠、乙酸钠或5％氨水调节pH值至7.0～7.5。
4.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，催化剂氯化镍六水合物与底物7-ACCA的摩尔比为5～15％∶1；7-ACCA与NaBH4的摩尔比为1∶1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，反应溶剂为丙酮；反应温度为25～30℃，完全加入NaI后保温0.5～1.5h。
6.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，化合物A与NaI、甘氨酸、碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.2～1.8∶0.1～0.2∶0.6～0.8。
7.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，分批加入NaI，加入时间为3～5h。
8.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，反应溶剂为甲醇-水混合溶液；反应温度为25～30℃。
9.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述氢氧化钾为质量浓度为10％的KOH水溶液，将其滴加至反应体系中，控制pH值为8.0～8.5；将pH值调节至8.0～8.5后保温4～6h。
10.根据权利要求1所述的头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，反应结束后，采用盐酸水溶液调节pH值至3.0～3.5，使7-ANCA在溶液中结晶析出，析晶温度为15～25℃。
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