CN110403983B - 一种治疗痔疮的天然产物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗痔疮的天然产物组合物及其制备方法，该治疗痔疮的天然产物组合物，包括以下重量份的组分：木犀草素2‑7份、木犀草素‑7‑O‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷1‑5份、葎草挥发油1‑5份。上述治疗痔疮的天然产物组合物能够有效治疗外痔、内痔、混合痔、痔疮引起便血等，疗效显著，药性温和无刺激，且无过敏反应。

Description

一种治疗痔疮的天然产物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及痔疮药物领域，特别涉及一种治疗痔疮的天然产物组合物及其制备方法。

背景技术

痔疮是常见的临床病症，2016年中国人群发病率为59.1％，至2020年预计发病人群将在70％以上。痔疮是一种慢性肛门疾病，其在临床上主要有三种类型，包括内痔、外痔和混合痔，便血是痔疮常见的临床症状，通常会表现为便时滴血、便时带血或者更大程度的出血，而饮酒或进食刺激性食物会引起该症状加重。目前对于痔疮的治疗原则主要是以非手术治疗为主，而常见的非手术治疗策略包括口服和外用药物两种，目前的口服药物主要为黄酮类提取物，但该种药物服用量较大，且到达肛周组织浓度较低，导致疗程较长，而外用制剂则主要为抗生素和中药提取物，抗生素类药物对于病原菌引起的混合感染型痔疮具有较好的疗效，但对于普通型痔疮疗效不佳，且容易引起如过敏、耐药等的后续反应，具有较强的依赖性。而中药提取物因为作用成分不明确，药效较难控制，容易导致痔疮治疗周期不一致和复发，因此目前使用成分较为明确的天然提取药物逐渐受到青睐。

许多患者饱受直肠及肛门疾病的困扰，例如痔疮(内痔、外痔)，及肛裂，和其它肛门疾病，并且许多疾病与炎症剧烈的疼痛和/或瘙痒症状相关联。如今，作为治疗直肠及肛门疾病的药物制剂，通常应用包含局部麻醉剂、类固醇和抗组胺剂等的栓剂和软膏剂，但是施予局部麻醉剂或外用类固醇经常造成伤口愈合的延迟，并有可能发生全身性的副作用。

目前市场上常见的天然产物型外用痔疮药物主要是采用角菜酸酯为主要成分的配方，角菜酸酯在配方中的作用是形成保护层保护受损粘膜，起主要治疗作用的是配方中的氧化锌和二氧化钛，该配方虽然具有一定的止痒抗菌作用，但临床治疗周期较长，特别是针对严重的痔疮患者，治愈可能性较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗痔疮的天然产物组合物及其制备方法。所述药物具有祛湿止痒、消肿止痛、消炎止血的作用。主要用各型痔疮，症见大便出血或伴有瘙痒感，疗效显著，且无过敏反应。

本发明采用以下技术方案实现,一种治疗痔疮的天然产物组合物，包括以下重量份的组分：

木犀草素2-7份；

木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1-5份；

葎草挥发油1-5份。

在其中一实施例治疗痔疮的天然产物组合物中，木犀草素为3-6份，木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为2-4份，葎草挥发油为2-4份。

在其中一实施例治疗痔疮的天然产物组合物中，木犀草素为2份，木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为1份，葎草挥发油为1份。

上述治疗痔疮的天然产物组合物可在制备痔疮药物中的应用。

上述治疗痔疮的天然产物组合物的制备方法，包括以下步骤：将木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷和葎草挥发油直接混合，制得该治疗痔疮的天然产物组合物。

一种痔疮栓，包括上述治疗痔疮的天然产物组合物和药学上可接受辅料。

在其中一实施例中，在痔疮栓中，治疗痔疮的中药组合物的质量百分含量为10％～30％。

在其中一实施例中，辅料为基质，在痔疮栓中，基质的质量百分含量为70％-90％。

在其中一实施例中，基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇400、甘油和聚山梨酯-80。

一种痔疮栓的制备方法，包括以下步骤：

将木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为1-5份和葎草挥发油1-5份混合，加入辅料混合，并制成栓剂即得所述痔疮栓。

将1-5份葎草挥发油与甘油混合后，与木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1-5份加入辅料基质中，并制成栓剂即得所述痔疮栓。

将木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为1-5份和葎草挥发油1-5份混合；

所述葎草挥发油提取的步骤包括以下步骤：

取葎草全草鲜品置于3000mL的圆底烧瓶中，加入适量石油醚冷浸24h后过滤减压回收石油醚，将提取物置于挥发油提取器中，采用水蒸气蒸馏法提取5h，油水混合物经石油醚萃取3次后回收石油醚，加入无水硫酸钠处理后过滤，收集得葎草挥发油。

木犀草素具有抑菌抗炎和促凝止血的作用。

木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷改善微循环和淋巴引流的作用。

葎草挥发油具有抑菌消炎和祛湿止痒的作用。

上述治疗痔疮的中药组合物以木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷和葎草挥发油为活性组分，各组分相互配伍，使得该天然产物组合物具有较好的疗效。与现有技术相比，本发明选用天然产物成分木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷与葎草挥发油的组合物来治疗痔疮，具有抑菌抗炎、促凝止血、消除水肿、祛湿止痒的作用，效果明显，且无毒副作用。或者制成栓剂，主要用于外痔、内痔及混合痔等；症见大便出血，或疼痛瘙痒。制成的药物疗效显著，无过敏反应，达到了发明目的。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下面列举具体实施方式来对本发明进行说明。

实施例1

原料：木犀草素2份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1份、葎草挥发油1份制备方法：

将葎草挥发油加入甘油中，混合备用。取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇400，置于水浴上加热熔化后，在搅拌状态下再缓缓加入含葎草挥发油的甘油，木犀草素和木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷，再加入助溶剂聚山梨酯-80，充分混匀，迅速倒入已涂过液态石蜡的栓模中，冷却刮平，取出包装，即得实施例1的痔疮栓，每粒约2.0g，含主药成分0.2g左右。

实施例2

原料：木犀草素4份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷2份、葎草挥发油2份制备方法：

将葎草挥发油加入甘油中，混合备用。取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇400，置于水浴上加热熔化后，在搅拌状态下再缓缓加入含葎草挥发油的甘油、木犀草素和木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷，再加入助溶剂聚山梨酯-80，充分混匀，迅速倒入已涂过液态石蜡的栓模中，冷却刮平，取出包装，即得实施例1的痔疮栓，每粒约1.9g，含主药成分0.3g左右。

实施例3

原料：木犀草素5份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷3份、葎草挥发油3份制备方法：

将葎草挥发油加入甘油中，混合备用。取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇400，置于水浴上加热熔化后，在搅拌状态下再缓缓加入含葎草挥发油的甘油、木犀草素和木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷，再加入促溶剂聚山梨酯-80，充分混匀，再加入迅速倒入已涂过液态石蜡的栓模中，冷却刮平，取出包装，即得实施例1的痔疮栓，每粒约1.8g，含主药成分0.4g左右。

实施例4

原料：木犀草素7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷5份、葎草挥发油5份制备方法：

将葎草挥发油加入甘油中，混合备用。取适量聚乙二醇6000和聚乙二醇400，置于水浴上加热熔化后，在搅拌状态下再缓缓加入含葎草挥发油的甘油、木犀草素和木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷，再加入促溶剂聚山梨酯-80，充分混匀，再加入迅速倒入已涂过液态石蜡的栓模中，冷却刮平，取出包装，即得实施例1的痔疮栓，每粒约1.8g，含主药成分0.6g左右。

本发明进行了大量的实验研究，以下为本发明实验研究的结果：

实验例1：药效学研究

实验材料

实验动物：SD大鼠，体重250-300g，ICR小鼠，体重18-22g，健康豚鼠，250-280g，新西兰兔2.4-3.0kg，均为雌雄各半。由温州医科大学动物实验中心提供。

实验药物：

本发明药物1：按照实施例1的制备方法进行制备

本发明药物2：按照实施例3的制备方法进行制备

本发明药物3：按照实施例4的制备方法进行制备

阳性药物：复方角菜酸酯栓(规格：含角菜酸酯0.3g/粒)

本发明药物1、本发明药物2和本发明药物3用0.1％CMC-Na溶液分别制成含主药质量浓度为0.1g/mL、0.2g/mL、0.3g/mL的混悬液；复方角菜酸酯栓同法制成含主药0.3g/mL的混悬液。

方法与结果

对角叉菜胶致大鼠肛周肿胀的治疗作用：取雌雄各半SD大鼠50只，随机分为5组：空白对照组、发明药物1组、发明药物2组、发明药物3组和阳性对照组。发明药物组大鼠按1mL/100g剂量经直肠灌注相应的混悬液，阳性对照组大鼠按1mL/100g剂量经直肠灌注给予复方角菜酸酯栓混悬液，空白对照组大鼠经直肠灌注等体积0.1％CMC-Na溶液，给药后用3M胶布密闭大鼠肛门以防药液溢出，2h后取下，每日1次。于第3次给药后2h，水合氯醛麻醉，在大鼠肛门直肠黏膜下浆肌层注人1％角叉菜胶0.1mL，并分别于6，12，24，48，72h测量整个肛周组织的直径，取其最长和最短测量值的平均值，作为肿胀程度的指标，结果见表1。

表1不同给药组对大鼠实验性痔疮的影响(

n＝10)

注：与对照组相比：*P<0.05，**P<0.01。

由表1可知，与空白对照组比较，发明药物1组、发明药物2组和发明药物3组对角叉菜胶致大鼠肛周肿胀均有显著的抑制作用，发明药物2组和3组的抑制效果最好。

对冰醋酸所致大鼠肛周溃疡的影响：取雌雄各半SD大鼠50只，使用打孔器将滤纸制成直径为6mm的圆片并充分浸泡于99.0％冰醋酸中，将浸泡后的滤纸片用3M胶布固定贴置于大鼠肛门，使滤纸片紧密接触肛周皮肤及黏膜，每次一片滤纸，每只大鼠保持5min，每日2次。第7d将大鼠随机分为5组，分别为空白对照组、发明药物1组、发明药物2组、发明药物3组和阳性对照组。发明药物1组、发明药物2组和发明药物3组按0.5mL/100g剂量经直肠灌注相应的混悬液，阳性对照组经直肠灌注给予复方角菜酸酯栓混悬液0.5mL/100g，空白对照组经直肠灌注等体积0.1％CMC-Na溶液，给药后用3M胶布密闭大鼠肛门以防药液溢出，2h后取下，每日1次。于给药后第3、5、7、10d观察大鼠溃疡愈合情况，评定溃疡程度。评分标准如下：有溃疡渗液1分；少许溃疡渗液2分；溃疡面无渗液3分；溃疡面结痂，基本愈合4分；完全愈合5分。结果见表2。

表2不同给药组对醋酸所致大鼠肛周溃疡的愈合作用(

n＝10)

注：与对照组相比：*P<0.05，**P<0.01。

由表2可知：与对照组比较，发明药物1组、发明药物2组和发明药物3组对醋酸所致的大鼠肛周溃疡有显著治疗作用，本发明药物3组的疗效最佳。

对小鼠断尾出血时间的影响：取雌雄各半ICR小鼠50只，随机分为5组，分别为空白对照组、发明药物1组、发明药物2组、发明药物3组和阳性对照组。每组小鼠用固定器固定，在距尾尖2cm处剪断，于断尾处局部涂抹CMC-Na混悬液，发明药物1组、发明药物2组、发明药物3组和阳性对照组分别局部涂抹相应的药物CMC-Na混悬液0.5mL，空白对照组涂抹0.1％CMC-Na溶液0.5mL。间隔30s用一次性吸管吸除出血，记录出血持续时间，见表3。

表3发明药物对小鼠断尾出血时间的影响(

n＝10)

<u>组别</u>	<u>剂量(g/只)</u>	<u>出血时间(s)</u>
			<u>对照组</u>	<u>0.05g</u>	<u>273.5±43.2</u>
<u>发明药物1组</u>	<u>0.05g</u>	<u>154.5±48.9<sup>**</sup></u>
			<u>发明药物2组</u>	<u>0.05g</u>	<u>150.7±38.5<sup>**</sup></u>
<u>发明药物3组</u>	<u>0.05g</u>	<u>138.2±39.6<sup>**</sup></u>
			<u>阳性对照组</u>	<u>0.05g</u>	<u>142±26.8<sup>**</sup></u>

注:与对照组比较，*P<0.05；**P<0.01

由表3可知：与对照组比较，本发明药物1组、和本发明药物2组和本发明药物3组均显著缩短小鼠出血时间(P<0.01)，本发明药物3组缩短小鼠出血时间的效果最好。

进行安全性考察：包括急性经皮毒性试验、急性皮肤刺激性试验和皮肤致敏试验。

实验方法

急性经皮毒性试验：雌雄各半新西兰兔20只，随机分为对照组、完整皮肤涂抹药物组(低高两剂量)和破损皮肤涂抹药物组(低高两剂量)5组，每组4只。各组新西兰兔于给药前24h将背部区域脱毛，面积6.0×6.0cm。破损皮肤组脱毛区域经灭菌手术刀片轻划“井”字至表皮渗血获得破损皮肤。完整皮肤组将发明药物1(低剂量)和发明药物3(高剂量)的CMC-Na混悬液2.0mL均匀涂抹在完整皮肤，破损皮肤组将发明药物1和发明药物3的CMC-Na混悬液2.0mL均匀涂抹在破损皮肤，对照组用0.1％CMC-Na溶液2.0mL涂抹，并用2层纱布和1层玻璃纸遮盖，3M胶布固定，24h后用温水去除受试物,观察涂药部位的皮肤,再次涂上相同的受试药物，连续7d。观察新西兰兔呼吸、活动、皮肤、毛发、眼睛等生理活动状态，均无异常，与对照组比较无明显变化。即发明药物1(低剂量)和发明药物3(高剂量)对新西兰兔皮肤急性毒性很小，提示临床使用安全。

急性皮肤刺激性试验：取雌雄各半新西兰兔16只，于给药前24h将脊柱两侧对称区域脱毛，左右脱毛面积约3.0×3.0cm，随机分为完整皮肤组(涂抹发明药物1)、完整皮肤组(涂抹发明药物3)、破损皮肤组(涂抹发明药物1)和破损皮肤组(涂抹发明药物3)4组，破损皮肤组造模以两侧脱毛区域经灭菌手术刀片轻划“井”字至表皮渗血，两侧破损程度基本一致。各实验组新西兰兔涂抹发明药物栓剂的CMC-Na混悬液各0.5mL，每日一次均匀涂抹予左侧脱毛区域，右侧涂抹0.1％CMC-Na溶液0.5mL，两侧均用2层纱布和1层玻璃纸遮盖，3M胶布固定，于给药后24h用温水去除受试液。以右侧皮肤为对照，于去除受试药后1、24、48、72h肉眼观察新西兰兔脱毛区皮肤涂抹部位有无红斑和水肿，按皮肤刺激反应评分标准打分，记录各组在不同时间的评分值及恢复情况。结果发明药物1(低剂量)、发明药物3(高剂量)对新西兰兔完整和破损皮肤均未见刺激性反应。

皮肤致敏试验：取雌雄各半豚鼠50只，随机分为空白对照组、发明药物1组、发明药物2组、发明药物3组和阳性对照组，各组背部两侧对称脱毛3.0×3.0cm面积。致敏接触：取发明药物的CMC-Na混悬液0.4mL涂于动物左侧去毛区2.0×2.0cm范围,空白对照组用0.1％CMC-Na溶液0.4mL涂抹，阳性对照组用1％的2,4-二硝基氯代苯0.4mL涂抹,并用2层纱布和1层玻璃纸覆盖，再用3M胶布封闭固定6h，然后移去敷贴物，并清除残留混悬液，于第7d和第14d以同样方法各重复致敏一次。激发接触：于末次给药后14d将相应受试药物0.2mL涂于豚鼠背部右侧去毛区，用2层纱布和1层玻璃纸覆盖并用3M胶布封闭固定，6h后去掉药物即可观察，然后于24、48h再次观察皮肤过敏反应情况。结果发明药物组和空白对照组均未出现红斑、焦痂、水肿等局部皮肤过敏反应。阳性对照组出现明显的红斑水肿，致敏率100％。实验结果表明发明药物1、2、3对豚鼠皮肤无致敏作用，无法引起过敏反应。

经皮肤急性毒性、皮肤刺激性试验和皮肤致敏试验，结果表明发明药物对家兔无明显急性毒性反应，对家兔完整皮肤组和破损皮肤组均无刺激性，对豚鼠无皮肤致敏反应。说明本制剂基本无毒性，安全性较好。发明药物1、2、3的实验结果基本一致。

结论：由以上实验结果可知：本发明的药物对大鼠实验性痔疮有显著的治疗作用；能够减少大鼠醋酸所致的炎性渗出，促进溃疡面愈合；显著缩短小鼠断尾出血时间，无过敏和毒性反应，无刺激性。且本发明药物更改处方比列，在所示范围内变动对药物疗效和安全性影响不大。

Claims (10)

1.一种治疗痔疮的天然产物组合物，其特征在于，由以下重量份的组分组成：

木犀草素2-7份；

木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1-5份；

葎草挥发油1-5份。

2.根据权利要求1所述的治疗痔疮的天然产物组合物，其特征在于：所述木犀草素为3-6份，所述木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为2-4份，所述葎草挥发油为2-4份。

3.根据权利要求1所述的治疗痔疮的天然产物组合物，其特征在于：所述木犀草素为2份，所述木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为1份，所述葎草挥发油为1份。

4.权利要求1或2或3所述的治疗痔疮的天然产物组合物，其特征在于：所述治疗痔疮的天然产物组合物在制备痔疮药物中的应用。

5.一种痔疮栓，其特征在于：由权利要求1-3任一项所述的治疗痔疮的天然产物组合物和药学上可接受辅料制成 。

6.根据权利要求5所述的痔疮栓，其特征在于：所述痔疮栓中，所述治疗痔疮的天然产物组合物的质量百分含量为10％～30％。

7.根据权利要求 5所述的痔疮栓，其特征在于：所述辅料为基质，所述基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇400、甘油和聚山梨酯-80适量。

8.一种痔疮栓的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，

将木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1-5份和葎草挥发油1-5份混合，加入辅料基质混合，并制成栓剂即得所述痔疮栓。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将1-5份葎草挥发油与甘油混合后，与木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷1-5份加入辅料基质中，并制成栓剂即得所述痔疮栓。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：将木犀草素2-7份、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷为1-5份和葎草挥发油1-5份混合；

所述葎草挥发油提取的步骤包括以下步骤：

取葎草全草鲜品置于3000mL的圆底烧瓶中,加入适量石油醚冷浸24h后过滤减压回收石油醚，将提取物置于挥发油提取器中，采用水蒸气蒸馏法提取5h，油水混合物经石油醚萃取3次后回收石油醚，加入无水硫酸钠处理后过滤，收集得葎草挥发油。