CN110396078A - 蛇床子素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

蛇床子素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及蛇床子素衍生物及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。本发明解决的技术问题是提供新型的蛇床子素衍生物。本发明对蛇床子素8号位上的异戊烯基进行了改造和修饰，得到一系列新的具有抑菌作用的蛇床子素衍生物，其结构如式Ⅰ所示。该蛇床子素衍生物采用7‑羟基香豆素为原料进行化学合成，制备工艺简单，产率高，且得到的产物具有较好的抑菌效果，可以用于植物病害的防治中，尤其是用于防治植物炭疽病、晚疫病、褐斑病或灰霉病。

Description

蛇床子素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及蛇床子素衍生物及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。
背景技术
蛇床子素(Osthole)，又名甲氧基欧芹酚，其化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，核心结构是由苯环和吡喃酮环组成，是从伞形花科植物蛇床子、欧前胡等中草药中提取得到的，是蛇床子的主要活性成分，也属于香豆素类化合物。蛇床子素的结构式为：
蛇床子素具有解痉、降血压、抗心律失常、增强免疫功能等作用。蛇床子素同时也是很好的植物源杀虫剂，其作用方式以触杀作用为主，胃毒作用为辅，药液通过体表吸收进入昆虫体内，作用于害虫神经系统，导致害虫肌肉非功能性收缩，最终衰竭而死。近些年来，对其在农业上的应用也进行了较为深入的研究，主要用于防治水稻纹枯病菌和小麦赤霉病菌及发生在草莓、黄瓜上的白粉病等。
蛇床子素具有明显的杀菌效果，且作用效果广泛，是个广谱的杀菌剂。但是，其抑菌率普遍不高，杀菌效果十分有限；同时，对于植物来说，长期使用单一的药剂，就会导致病原物产生抗药性，使所用的药剂失效。因此，需要多种具有抑菌效的化合物。
此外，蛇床子素很难通过全合成方法获得，合成效率非常低，因此，目前蛇床子素主要通过从天然产物中提取获得，而提取效率有限且不利于资源可持续发展。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的第一个技术问题是提供新型的蛇床子素衍生物。
本发明蛇床子素衍生物，其结构通式如式Ⅰ所示：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，R2为
R3为氢、C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；n为1、2或3。
作为其中一种优选的，所述R1为氢。
更优选的，所述R1为氢，所述R2为 优选所述R2为
作为另一种优选的方案，所述R1为C1-C4烷基；更优选所述R1为甲基。
更优选的，所述R2为 优选所述R2为
优选的，所述R2为R3为C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；优选所述R2为 更优选所述R2为
本发明解决的第二个技术问题是提供本发明所述的蛇床子素衍生物的制备方法。
本发明蛇床子素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
a、以7-羟基香豆素为原料，制备得到中间体，所述中间体为
b、将中间体溶解于甲苯中，室温下加入催化剂、碳酸盐和R2-B(OH)2，于100～120℃反应3～8h，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，洗涤有机层，干燥，层析，得到蛇床子素衍生物；其中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；所述碳酸盐为K2CO3或Cs2CO3。
优选的，b步骤中，按摩尔比，催化剂:碳酸盐:R2-B(OH)2:中间体＝0.01～0.15:1～3:1～7:1。
本发明还提供本发明所述的蛇床子素衍生物在防治植物病害中的应用。
本发明所述的蛇床子素衍生物，具有抑菌效果，可以用在植物病害的防治中。优选的，所述植物病害为炭疽病、晚疫病、褐斑病、轮纹病、斑点落叶病或灰霉病；更优选所述植物病害为草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、苹果斑点落叶病、猕猴桃褐斑病或草莓灰霉病。
本发明还提供本发明所述的蛇床子素衍生物在促进植物生长中的应用。
优选的，所述蛇床子素衍生物为
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明对蛇床子素8号位上的异戊烯基进行了改造和修饰，得到一系列新的具有抑菌作用的蛇床子素衍生物，该衍生物具有较好的抑菌效果，可以用于植物病害的防治中，尤其可用于防治植物炭疽病、晚疫病、轮纹病、斑点落叶病、褐斑病或灰霉病。此外，研究发现，部分衍生物还具有促进植物生长的作用，可以达到甚至超过现有的生长调节剂碧护的水平。
本发明蛇床子素衍生物的制备方法，采用价廉易得的7-羟基香豆素为原料进行化学合成，其工艺简单，产率高，可以得到一系列的蛇床子素衍生物，整条路线收率高，易于工业级生产，在化学合成方面具有明显的优势。
具体实施方式
本发明蛇床子素衍生物，其结构通式如式Ⅰ所示：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，R2为、 R3为氢、C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；n为1、2或3。
其中，中的n为苯环上的取代基的个数，即取代基可以为一个，也可以为两个或三个。当取代基为两个或者三个时，取代基可以是相同的，也可以是不同的，但都分别选择上述R3中的基团。
作为其中的一种具体的实施方式，所述R1为氢，R2为 R3为甲基、氯、氟、硝基、三氟甲基或叔丁基；n为1、2或3。
优选的，所述R1为氢，R2为更优选的，所述R1为氢，R2为
作为另一种实施方式，R1为C1-C4烷基；，R2为 R3为甲基、氯、氟、硝基、三氟甲基或叔丁基；n为1、2或3。
优选的，所述R1为甲基，R2为 R3为甲基、氯、氟、硝基、三氟甲基或叔丁基；n为1、2或3。
优选的，所述R1为甲基，R2为 更优选的，所述R1为甲基，R2为
优选的，所述R1为甲基，所述R2为R3为C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；n为1、2或3；优选的R3为甲基、氯、氟、硝基、三氟甲基或叔丁基。优选R1为甲基，R2为 更优选R1为甲基，R2为
以下为本发明优选的一些衍生物结构式。
本发明蛇床子素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
a、以7-羟基香豆素为原料，制备得到中间体，所述中间体为
b、将中间体溶解于甲苯中，室温下加入催化剂、碳酸盐和R2-B(OH)2，于100～120℃反应3～8h，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，洗涤有机层，干燥，层析，得到蛇床子素衍生物；其中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；所述碳酸盐为K2CO3或Cs2CO3。
其中，a步骤可以采用现有的方法制备得到中间体，比如，通过在8号位点上引入碘，制得中间体然后中间体1通过7号位点上成醚的反应可以制得中间体
具体的，a步骤可以采用如下方法：1)中间体1的制备：将I2用KI的水溶液溶解，得到溶液1；将7-羟基香豆素用K2CO3的水溶液溶解，得到溶液2；然后将溶液1滴加到溶液2中，于20～40℃反应4～8h后，调节pH为中性，过滤取固体，干燥，得到中间体1；2)中间体2的制备：将中间体1溶于丙酮，室温搅拌下加入K2CO3和CH3I，于40～60℃反应3～7h，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，洗涤有机相，干燥，层析，得到中间体2。
优选的，步骤1)中，按摩尔比，I2:KI:K2CO3:7-羟基香豆素＝1～1.5:1～2:2.5～3.5:1；更优选的，按摩尔比，I2:KI:K2CO3:7-羟基香豆素＝1.125:1.688:2.813:1。
优选的，步骤2)中，按摩尔比，K2CO3:CH3I:中间体1＝2～3:1～2:1；更优选的，按摩尔比，K2CO3:CH3I:中间体1＝2.5:1.5:1。
采用中间体1进行b步骤，可以制备得到R1为氢的蛇床子素衍生物，采用中间体2进行b步骤，可以制备得到R1为甲基的蛇床子素衍生物。
优选的，步骤b中，按摩尔比，催化剂:碳酸盐:R2-B(OH)2:中间体＝0.01～0.15:1～3:1～7:1。
优选的，步骤b中，用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，用硅胶柱层析。
本发明还提供本发明所述的蛇床子素衍生物在防治植物病害中的应用。
本发明所述的蛇床子素衍生物，具有抑菌效果，可以用在植物病害的防治中。优选的，所述植物病害为炭疽病、晚疫病、褐斑病、轮纹病、斑点落叶病或灰霉病；更优选所述植物病害为草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、苹果斑点落叶病、猕猴桃褐斑病或草莓灰霉病。
本发明的蛇床子素衍生物，还具有促生长作用，优选的，所述蛇床子素衍生物的结构为：更优选的结构为这些结构的蛇床子素衍生物，其促生长作用可以达到或者优于碧护。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物1的合成
称取I2(8.82g，34.72mmol)用KI(8.65g，52.08mmol)的水(70ml)溶液进行溶解，化合物7-羟基香豆素(5g，30.86mmol)用K2CO3(11.98g，86.8mmol)的水(70ml)溶液进行溶解。然后用恒压滴液漏斗将I2的KI溶液加入到用K2CO3水溶液溶解的7-羟基香豆素中，加毕，移至30℃反应6h，TLC检测；加入3mol/L的硫酸调节PH至中性，固体全部析出，过滤析出的固体，真空干燥后，得到淡黄色粉末固体6.49g，即中间体1，产率72.8％。
称取中间体1(50mg，0.174mmol)溶解于甲苯(3ml)中，然后室温搅拌下加入Pd(PPh3)4(20.11mg，0.0174mmol)、K2CO3(31.86mg，0.231mmol)和2-噻吩硼酸(37.78mg，0.295mmol)，加毕，110℃反应4h；TLC检测，冷却至室温，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得黄绿色固体5.5mg，产率13.0％。
化合物1的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),7.60(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝9.2Hz,1H)ppm.
实施例2化合物2的合成
用丙酮(40mL)将中间体1(4.44g，15.42mmol)溶解，在常温搅拌下加入K2CO3(5.32g，38.54mmol)以及CH3I(3.28g，23.13mmol)，加毕，移至55℃反应。5h后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→10:1→8:1→6:1→4:1→2:1)，纯化得深黄色针状固体产品3.20g，即中间体2，产率68.6％。
称取中间体2(100mg，0.33mmol)溶解于甲苯(4ml)中，常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(11.58mg，0.0165mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和2-甲基苯硼酸(80.8mg，0.594mmol)，加毕，移至110℃反应3h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1)得到黄棕色黏状固体78.1mg，产率89.0％。
化合物2的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(m,4H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),6.30(d,J＝9.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.00(s,3H)ppm.
实施例3化合物3的合成
称取中间体2(100mg，0.33mmol)溶解于甲苯(4ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(11.58mg，0.0165mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和3-甲基苯硼酸(80.8mg，0.594mmol)，加毕，移至110℃反应3h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1)得到黄棕色黏状固体83.0mg，产率94.5％。
化合物3的1H NMR和13C NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.05(m,5H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.38(s,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.68,159.79,152.14,145.08,137.47,131.98,131.48,129.24,128.62,128.34,128.13,118.20,113.28,112.97,108.87,56.75,21.50ppm.
实施例4化合物4的合成
称取中间体2(100mg，0.33mmol)溶解于甲苯(4ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(11.58mg，0.0165mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和4-甲基苯硼酸(80.8mg，0.594mmol)，移至110℃反应3h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1)得到深黄灰色粉末固体68mg，产率77.5％。
化合物4的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,2H),7.12(d,J＝11.6Hz,2H),δ6.29(d,J＝9.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.36(s,3H)ppm.
实施例5化合物5的合成
称取中间体2(50mg，0.165mmol)溶解于甲苯(3ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(5.79mg，0.00825mmol)、Cs2CO3(107.5mg，0.33mmol)和2-氯苯硼酸(77.42mg，0.495mmol)，加毕，移至110℃反应3.5h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1)得到深黄色粉末固体23.6mg，产率50.0％。
化合物5的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.56(m,1H),7.51–7.40(m,2H),7.39–7.33(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(s,3H)ppm.
实施例6化合物6的合成
用甲苯(8ml)将中间体2(250mg，0.83mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(28.96mg，0.04mmol)、Cs2CO3(521.31mg，1.65mmol)以及3-氯苯硼酸(258.06mg，1.65mmol)，加毕，移至110℃反应。反应3.5小时后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝40:1→35:1→20:1→10:1→5:1)，纯化得淡黄色固体产品125.60mg。产率56.92％。
化合物6的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.55–7.39(m,3H),7.36–7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.8H z,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(s,3H)ppm.
实施例7化合物7的合成
称取中间体2(70mg，0.231mmol)溶解于甲苯(4ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(8.11mg，0.01155mmol)、Cs2CO3(150.5mg，0.462mmol)和4-氯苯硼酸(72.26mg，0.462mmol)，加毕，移至110℃反应4h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1)得到黄白色粉末固体44mg，产率66.6％。
化合物7的1H NMR和13C NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59–7.46(m,2H),7.45–7.33(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(s,3H)ppm.13C NMR(101MHz,D MSO)δ160.52,159.59,152.04,145.07,133.05,132.84,130.83,129.68,128.51,116.63,113.35,113.12,108.96,56.87,56.51,19.03ppm.
实施例8化合物8的合成
将中间体2(50mg，0.165mmol)溶解于甲苯(3ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(5.79mg，0.0083mmol)、Cs2CO3(107.5mg，0.330mmol)和2-硝基苯基硼酸(55.09mg，0.330mmol)，加毕，移至110℃反应5h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→10:1→8:1→6:1)最后得到淡黄色固体5mg，产率10.2％。
化合物8的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.90–7.76(m,2H),7.75–7.67(m,1H),7.60(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(d,J＝9.6Hz,1H),3.77(s,3H)pp m.
实施例9化合物9的合成
用甲苯(9ml)将中间体2(300mg，0.99mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(34.74mg，0.05mmol)、Cs2CO3(645.12mg，1.98mmol)以及3，4，5-三氟苯硼酸(348.28mg，1.98mmol)，加毕，移至110℃下反应。反应5.5小时后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→12:1→10:1→8:1)，得到白色粉末状固体产物170mg。产率55.9％。
化合物9的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),3.89(s,3H)ppm.
实施例10化合物10的合成
称取中间体2(50mg，0.165mmol)溶解于甲苯(3ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(5.79mg，0.00825mmol)、Cs2CO3(107.5mg，0.33mmol)和2-三氟甲基苯硼酸(62.68mg，0.462mmol)，加毕，移至110℃反应3h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1→15:1→10:1→8:1→6:1)得到黄色粉末固体35.6mg，产率67.4％。
化合物10的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),3.79(s,3H)ppm.
实施例11化合物11的合成
用甲苯(9ml)将中间体2(300mg，0.99mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(34.74mg，0.05mmol)、Cs2CO3(645.12mg，1.98mmol)以及3，5-二甲基硼酸(296.96mg，1.98mmol)，加毕，移至110℃反应。反应3.5小时后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝40:1→30:1→20:1→15:1→12:1→10:1→8:1)得固体产品126.8mg，产率45.56％。
化合物11的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(s,2H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.31(s,6H)ppm.
实施例12化合物12的合成
用甲苯(15ml)将中间体2(500mg，1.65mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(P Ph3)2Cl2(57.91mg，0.08mmol)、Cs2CO3(641.82mg，3.31mmol)以及4-叔丁基硼酸(587.53mg，3.31mmol)，加毕，移至110℃下反应。反应7小时后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝40:1→35:1→30:1→25:1→20:1→15:1)，得250.32mg淡黄色固体产物，产率49.04％。
化合物12的1H NMR和13C NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.35(s,9H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.75,159.83,152.17,150.18,145.18,130.81,129.19,128.90,125.21,117.85,113.36,112.99,108.94,56.76,34.84,31.63ppm.
实施例13化合物13的合成
称取中间体2(50mg，0.165mmol)溶解于甲苯(3ml)中，然后常温搅拌下加入Pd(PPh3)2Cl2(5.79mg，0.00825mmol)、Cs2CO3(107.5mg，0.33mmol)和2-呋喃硼酸(62.68mg，0.56mmol)加毕，移至110℃反应3h；TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝8:1)得到黄色粉末固体15mg，产率37.6％。
化合物13的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝3.2,0.4Hz,1H),6.66(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(s,3H)ppm.
实施例14化合物14的合成
用甲苯(9ml)将中间体2(300mg，0.99mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(34.74mg，0.05mmol)、Cs2CO3(645.12mg，1.98mmol)以及2-萘硼酸(340.36mg，1.98mmol)，加毕，移至110℃下反应。反应4.5h后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→12:1→10:1→8:1)，得黄色粉末固体产品185mg，产率61.72％。
化合物14的1H NMR和13C NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝9.6Hz,1H),8.02–7.80(m,4H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(s,3H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.68,159.91,152.30,145.13,133.25,132.74,129.99,129.63,129.52,129.22,128.38,128.00,127.70,126.75,126.59,117.91,113.38,113.07,108.96,56.82ppm.
实施例15化合物15的合成
用甲苯(10ml)将中间体2(350mg，1.16mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(40.53mg，0.06mmol)、Cs2CO3(725.64mg，2.31mmol)以及9-菲硼酸(512.87mg，2.31mmol)，加毕，移至110℃下反应。反应8h后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝40:1→35:1→30:1→25:1→20:1→15:1)得黄白色固体产品166.22mg，产率40.72％。
化合物15的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J＝11.6,8.4Hz,2H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.79–7.53(m,6H),7.52–7.40(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.26(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H)ppm.
实施例16化合物16的合成
用甲苯(4ml)将中间体2(100mg，0.33mmol)溶解，再在常温搅拌下加入催化剂Pd(PPh3)4(57.20mg，0.05mmol)、Cs2CO3(322.6mg，0.99mmol)以及9-蒽硼酸(512.87mg，2.31mmol)，加毕，移至110℃下反应。反应5h后，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1→15:1→12:1)得到23mg黄色固体，产率19.80％。
化合物16的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,2H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.51–7.43(m,4H),7.38–7.30(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(d,J＝9.6Hz,1H),3.68(s,3H)ppm.
实施例17化合物17的合成
用12mL甲苯溶解将中间体2(0.26g，0.86mmol)，室温搅拌下逐步加入Pd(PPh3)2Cl2(0.03g，0.04mmol)、Cs2CO3(0.56g，1.71mmol)和苯硼酸(0.16g，1.29mmol)，加毕升温至110℃搅拌反应4h，TLC检测，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，硅胶柱层析(PE:EA＝15:1→PE:EA＝6:1→PE:EA＝3:1)，纯化得米黄色固体0.12g，产率55.1％。
化合物17的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.33(m,6H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,3H)ppm.
实施例18化合物18的合成
将中间体2(330mg，1.09mmol)用甲苯(8mL)溶解，室温搅拌下加入Cs2CO3(709mg，2.17mmol)、2-氟苯硼酸(228mg，1.64mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(38mg，0.05mmol)，加毕升温至110℃回流4h,TLC显示反应完全。将加甲苯旋去，加水，用乙酸乙酯提取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥浓缩得粗品。经柱层析(PE:EA＝10:1→PE:EA＝6:1)，纯化得棕色固体94mg，产率32.3％。
化合物18的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.12(m,4H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(s,3H)ppm.
实施例19化合物19的合成
将中间体2(50mg，0.17mmol)用甲苯(2.5mL)溶解，室温搅拌下加入K2CO3)(20.1mg，0.23mmol)、2-噻吩硼酸(26.6mg，0.21mmol)和Pd(PPh3)4(20.1mg，0.02mmol)，加毕升温至110℃回流4h，TLC显示反应完全。将加甲苯旋去，加水，用乙酸乙酯提取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥浓缩得粗品。经柱层析(PE:EA＝20:1→PE:EA＝6:1)，纯化得淡黄色色固体15mg，产率42.5％。
化合物16的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.63(m,2H),7.50(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.98(s,3H)ppm.
实施例20化合物20的合成
将中间体2(200mg，0.66mmol)用甲苯(8mL)溶解，室温搅拌下加入Cs2CO3(430mg，1.32mmol)、3-噻吩硼酸(169mg，1.32mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(23mg，0.03mmol)，加毕升温至110℃回流4h,TLC显示反应完全。将加甲苯旋去，加水，用乙酸乙酯提取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥浓缩得粗品。经柱层析(PE:EA＝10:1→PE:EA＝6:1)，纯化得淡黄色色固体100mg，产率59.8％。
化合物17的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(t,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(s,3H)ppm.
试验例1
将实施例1～20制备得到的化合物用于草莓炭蛆、马铃薯晚疫、猕猴桃褐斑和草莓灰霉等的抑菌试验，测定其抑菌率，其结果见表1。
采用抑制病原真菌菌丝生长试验平皿法(参见《中华人民共和国农业行业标准NY/T1156.2-2006》)，试验步骤为：
1、将各药剂用乙酸乙酯溶解，用0.1％的吐温80水溶液进行稀释，配制为有效成分1000ppm母液备用；
2、在无菌操作条件下，根据试验处理将预先融化的灭菌培养基27ml加入无菌锥形瓶中，吸取3ml备用母液(1000ppm)加入锥形瓶，充分摇匀。然后等量倒入3个直径为9cm的培养皿中，制成相应100ppm的含药平板。试验设不含药剂的平板处理作空白对照。
3、将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径5mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面朝上，盖上皿盖，置于适宜温度的培养箱中培养
4、根据空白对照培养皿中病菌的生长情况调查病原菌菌丝生长情况。用卡尺测量菌落直径，单位为毫米(mm)。每个菌落用十字交叉法垂直测量直径各一次，取其平均值。
5、根据菌落生长情况，计算各药剂处理的抑菌效果。
表1
其中，“——”表示未研究。
从表1的结果可以看出，本发明的化合物对各种植物病菌均有抑菌作用，其中，化合物1、13对于草莓炭疽有良好的抑制活性，化合物3对于马铃薯晚疫有良好的抑制活性，化合物3、6和9对于猕猴桃褐斑有良好的抑制活性，化合物3、6和15对于草莓灰霉具有良好的抑制活性，化合物19对于苹果轮纹和草莓炭疽均具有良好的抑菌活性。综上所述，化合物3具有相对广泛的较高的抑菌性。
试验例2
本发明化合物的促生长试验，具体操作过程如下：
1仪器用具准备
玻璃棒、烧杯若干个(浸种用)、移液枪及枪头、量筒、大烧杯(配药用)、圆形培养盒、滤纸、人工气候箱等。
2材料准备
选择两个水稻品种，挑选籽粒大小相当的种子，用5％的次氯酸钠溶液表面消毒10min，蒸馏水冲选干净，以40粒种子处理。
试验对象(记录试验作物品种)：宜香99E-4
3施药方法
消毒的种子按设计剂量在室温下进行浸种处理，浸种24小时(30ml药品稀释液)。浸种后用蒸馏水冲洗种子3～5次，用滤纸吸干备用。在方形培养盒中放置两层定性滤纸，用蒸馏水润湿滤纸。将40粒种子均匀地排在湿润的方形培养盒中，种子之间保持一定距离。将摆好的培养器具移入人工气候箱，控制温度25℃，湿度70％左右。发芽期间检查温度和湿度，根据情况滴加蒸馏水，保持滤纸湿润。
4调查方法
处理后定期调查记录发芽情况、幼苗生长状态。根据药剂的类型在不同处理的效果出现差异后进行调查，每培养皿选取无病虫害的单株测定各处理的根长(或根鲜重)。
5数据统计
活力指数VI＝X1/X0*S*100
式中：
VI——活力指数；
X1——处理萌发种子数；
X0——处理种子总数；
S——萌发苗的平均单株根长单位为厘米(cm)。
6试验结果见表2。
表2
药剂处理 浓度(ppm) 处理种子总数 处理萌发数 根活力指数 芽活力指数
碧护 0.34 40 36 450.5 520.0
6 0.5 40 37 637.8 568.8
11 0.25 40 37 566.5 535.8
12 0.5 40 40 525.8 599.8
12 0.25 40 39 595.3 597.8
14 0.5 40 35 600.3 484.3
15 0.25 40 38 552.5 493.0
从表2的试验结果得出，以种子根长来评价种子活力指数，本发明的化合物对根的促进作用均优于现有的生长调节剂碧护，其中，化合物6在0.5ppm浓度下，种子根活力指数最高，为637.8。以种子芽长来评价种子活力指数，化合物6、化合物11和化合物12在其对应浓度下处理水稻后，均优于碧护，有较好的促进发芽的作用。其中化合物12样品0.5和0.25ppm浓度下，种子活力指数分别为599.8和597.8，两者差距不大，促发芽作用都比较好。化合物6在0.5ppm浓度下，种子活力指数为568.8。
结合芽长、根长的活力指数综合评价，得出本次试验中0.5ppm浓度的化合物6对水稻种子的发芽、生根促进效果最好。

Claims (12)

1.蛇床子素衍生物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，R2为 R3为氢、C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的蛇床子素衍生物，其特征在于：所述R1为氢。
3.根据权利要求2所述的蛇床子素衍生物，其特征在于：所述R2为 优选所述R2为
4.根据权利要求1所述的蛇床子素衍生物，其特征在于：所述R1为C1-C4烷基；优选所述R1为甲基。
5.根据权利要求4所述的蛇床子素衍生物，其特征在于：所述R2为 优选所述R2为
6.根据权利要求4所述的蛇床子素衍生物，其特征在于：所述R2为R3为C1-C4烷基、卤素、硝基或氟代烷基；
优选所述R2为 更优选所述R2为
7.权利要求2～6任一项所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a、以7-羟基香豆素为原料，制备得到中间体，所述中间体为
b、将中间体溶解于甲苯中，室温下加入催化剂、碳酸盐和R2-B(OH)2，于100～120℃反应3～8h，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，洗涤有机层，干燥，层析，得到蛇床子素衍生物；其中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；所述碳酸盐为K2CO3或Cs2CO3。
8.根据权利要求7所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于：b步骤中，按摩尔比，催化剂:碳酸盐:R2-B(OH)2:中间体＝0.01～0.15:1～3:1～7:1。
9.权利要求1～6任一项所述的蛇床子素衍生物在防治植物病害中的应用。
10.根据权利要求9所述的蛇床子素衍生物在防治植物病害中的应用，其特征在于：所述植物病害为炭疽病、晚疫病、褐斑病、轮纹病、斑点落叶病或灰霉病；优选所述植物病害为草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、苹果斑点落叶病、猕猴桃褐斑病或草莓灰霉病。
11.权利要求5或6所述的蛇床子素衍生物在促进植物生长中的应用。
12.根据权利要求11所述的蛇床子素衍生物在促进植物生长中的应用，其特征在于，所述蛇床子素衍生物的结构式为：
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