CN110385427A - 一种水溶性纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性纳米粒子及其制备方法和应用，所述水溶性纳米粒子由纳米粒子内核和亲水壳层组成，所述纳米粒子内核是贵金属纳米粒子或者纳米量子点，所述亲水壳层是双‑二硫辛酸‑sn‑甘油‑3‑磷酸胆碱或双‑二硫辛酸‑羟基己酸‑sn‑甘油‑3‑磷酸胆碱构成的亲水层。本发明通过巯基多齿两性离子配体修饰金、银纳米粒子或量子点使得水溶性纳米粒子具有优异的亲水性和稳定性。本发明的水溶性纳米粒子在酸性、碱性、高盐、蛋白、二硫苏糖醇、高温下均具有超高的物理稳定性，不易聚集，且生物相容性较好，在生物分析、光热治疗肿瘤、杀菌和显像等领域有广泛的应用前景；同时制备工艺简单，可以规模生产。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，涉及一种水溶性纳米粒子，具体涉及一种稳定性好的水溶性纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
贵金属纳米粒子(或纳米团簇)、纳米量子点具有尺寸和形貌可调、易于表面修饰、独特的生物学、光学和电学性能，在生物分析、肿瘤治疗、杀菌、显像等许多领域有着广泛的应用前景。但是，这些纳米粒子在溶液中易于聚集和沉淀，稳定性差，限制了其在各个技术领域的应用。
在纳米粒子表面修饰不同的配体，可以提高其稳定性和亲水性。由于金、银、量子点等与硫元素之间可以形成金属-硫(M-S)键等，具有很强的亲和力，巯基类配体被认为是重要的修饰配体之一。但是在某些情况下，如还原剂谷胱甘肽(GSH)、二硫苏糖醇(DTT)等存在下，巯基配体和纳米粒子之间的M-S连接会出现间接性断裂，因而只能维持短时稳定性。含有两个巯基的配体可以进一步提高亲和力，但是在酸性、碱性、高盐度、蛋白条件下，配体修饰的纳米粒子仍然易于聚集，不足以满足稳定性要求。聚氧乙烯长链配体常用于纳米粒子表面亲水性改性，但是改性后纳米粒子流体动力学体积增大，由于位阻影响，不利于纳米粒子表面修饰吸附其它功能基团。
两性离子是一种良好的亲水基团，结合到材料表面可以形成水化层，具有优异的亲水性，使其在酸性、碱性、高盐条件下保持稳定性，并阻止非特异性蛋白吸附。除此之外，可以赋予材料表面较高的生物相容性。
鉴于上述，需要发明一种新的表面结合小分子亲水性配体的纳米粒子及其制备方法，提高纳米粒子的亲水性和稳定性，拓展其应用范围。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高稳定的水溶性纳米粒子，本发明通过巯基多齿两性离子配体修饰金、银纳米粒子或量子点使得水溶性纳米粒子具有优异的亲水性和稳定性。
本发明还提供该水溶性纳米粒子的制备方法和在生物分析、光热治疗肿瘤、杀菌和显像领域的应用。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种水溶性纳米粒子所述水溶性纳米粒子由纳米粒子内核和亲水壳层组成，所述纳米粒子是贵金属纳米粒子或者量子点，所述亲水壳层是双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱构成的亲水层。
其中，所述水溶性纳米粒子直径1～150纳米。
作为优选，所述贵金属纳米粒子是金或银纳米粒子(或纳米团簇)。进一步地，所述贵金属纳米粒子是金纳米粒子、金纳米棒、银纳米粒子。本发明中的金或银纳米粒子(或纳米团簇)可以合成，也可以通过市售购买。
作为优选，所述量子点由II-VI族元素或III-V族元素半导体材料构成的量子点纳米粒子，或者是由两种或两种以上的半导体材料构成核/壳结构量子点。
进一步地，所述量子点，是由II-VI族元素(如CdS、CdSe、CdTe、ZnSe、ZnS、ZnO等)或III-V族元素(如InP、InAs等)等半导体材料构成的量子点，或者是由两种或两种以上的半导体材料构成核/壳结构量子点(如常见的CdSe/ZnS核/壳结构量子点等)。
本发明所述的一种水溶性纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
将双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱和纳米粒子加入有机溶剂中成纳米粒子悬浮液，在室温下震荡，放置，然后洗涤，得到表面结合双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱亲水层的纳米粒子，即水溶性纳米粒子。
其中，所述悬浮液为纳米粒子悬浮于含双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱的有机溶剂中。有机溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿或甲醇等。
作为优选，所述双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱和纳米粒子摩尔量比为50:1～2:1。
作为优选，所述在室温下震荡，放置后然后洗涤为在室温下震荡15分钟～6小时，再于4℃下放置12小时，然后用去离子水洗涤，
本发明所述的水溶性纳米粒子在生物分析、光热治疗肿瘤、杀菌和显像领域中的应用。
本发明是利用巯基多齿两性离子配体的多齿巯基与贵金属或量子点之间强烈的协同相互作用，在纳米粒子表面形成一层两性离子亲水层，赋予其优异的亲水性，形成水溶性纳米粒子，并利用两性离子亲水层对酸、碱、盐的耐受作用，赋予其在含水介质(如人的血液、体液)中优异的稳定性，从而有益于纳米粒子实现稳定的生物医学功能，用于生物分析、杀菌、显像和光热治疗肿瘤等领域。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明制备提供的水溶性纳米粒子表面结合小分子多齿巯基两性离子配体，形成化学结构稳定的亲水层，具有优异的亲水性。
2、本发明的水溶性纳米粒子在酸性、碱性、高盐、蛋白、DTT、高温、体液条件下均具有超高的物理稳定性，不易聚集，且生物相容性较好，在生物分析等领域有广泛的应用前景。
3、本发明的水溶性纳米粒子由纳米粒子与小分子多齿巯基两性离子配体混合孵育制备，制备工艺简单，可以广泛的生产，并应用于生物分析、杀菌、显像和光热治疗肿瘤领域。
附图说明
图1为本发明中表面修饰di-LA-GPC亲水配体的金纳米粒子结构示意图。
图2为本发明中表面修饰di-LA-GPC亲水配体的水溶性金纳米粒子透射电镜图；
图3为本发明中表面修饰di-LA-GPC的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-PC表面能谱示意图，显示水溶性金纳米粒子表面有氮元素(N)、硫元素(S)和磷元素(P)存在；
图4为本发明中AuNPs-di-LA-PC纳米粒子在不同pH条件下孵育24h后紫外可见光谱图；
图5为本发明中AuNPs-di-LA-PC纳米粒子在不同盐浓度条件下孵育24h后紫外可见光谱图；
图6为本发明中AuNPs-di-LA-PC纳米粒子在含有或不含FBS的PBS中孵育24h后紫外可见光谱图；
图7为本发明中AuNPs-di-LA-PC纳米粒子在PBS中不同温度(30,60,90℃)处理24h后紫外可见光谱图；
图8为本发明中在0.15M NaCl条件下AuNPs-di-LA-PC纳米粒子经过10mM DTT处理或未经DTT处理的紫外可见光谱图；
图9为本发明中与金纳米粒子一起孵育24小时后L929成纤维细胞的细胞活力示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进一步进行说明。
实施例中使用的部分试剂代号：
GPC甘油磷酸胆碱
di-LA-GPC双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱
di-LA-C6-GPC双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱
LA硫辛酸
实施例1
双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(di-LA-GPC，如下图)的合成
50mL圆底烧瓶中加入甘油磷酰胆碱(GPC)(2.0g，7.8mmol)，四苯基硼钠(TPBNa)(2.7g，7.8mmol)，然后加入20mL甲醇，室温下搅拌反应30min。反应结束后，用旋转蒸发仪除去甲醇，得到甘油磷脂酰胆碱四苯基硼钠复合物(GPC·TPBNa)。
将GPC·TPBNa溶于30mL二氯甲烷中，依次向其中加入硫辛酸(LA)(4.0g，19.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.2g，9.8mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(6.0g，29.3mmol)，通入氮气，避光搅拌反应72h。得到的粗产物浓缩后，通过硅胶柱纯化，洗脱剂依次为二氯甲烷/甲醇和二氯甲烷/甲醇/水，最终得到产物di-LA-GPC，产率为50.2％。
1H NMR(500MHz,CH3OH-d4):δ5.27(m,1H,H-2),4.90(m,1H,H-1b),4.40-4.21(m,4H,H-4a,4b,3a,3b),4.06(t,J＝6.0Hz,1H,H-1a),3.70-3.68(m,2H,H-5a,5b),3.31(s,9H,-N+(CH3)3),3.18(ddd,J＝13.8,11.8,6.8Hz,4H,H-12,12’),2.53(m,4H,H-10,10’),2.42(q,J＝7.2Hz,2H,H-6,6’),1.96(m,2H,H-13a,13a’),1.80-1.68(m,6H,H-9,9’,13b,13b’),1.58-1.45(m,8H,H-8,8’,7,7’).13C NMR(500MHz,CH3OH-d4):δ172.87,172.54,69.56,65.55,62.91,61.76,55.67,52.85,39.43,37.47,33.76,32.88,27.80,23.79.质谱分析TOF-MS m/z:理论值[M+H]+,634.17；[M+NH4]+,650.17；测量值634.18[M+H]+；650.17[M+NH4]+。
实施例2
双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(di-LA-C6-GPC，如下)的合成
向6-羟基己酸(2g，15mmol)和咪唑(1.02g，15mmol)的无水DMF(30mL)溶液中缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(4.12g，15mmol)，25℃下搅拌过夜。用80mL二氯甲烷稀释混合物，随后用去离子水洗涤3次，用无水Na2SO4干燥有机相，然后用乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化，得到叔丁基二苯基氯硅烷-6-羟基己酸。
将N，N’-羰基二咪唑(CDI)(0.87g，5.4mmol)与溶有叔丁基二苯基氯硅烷-6-羟基己酸(2g，5.4mmol)的二氯甲烷混合，在室温下搅拌活化2h。同时，将GPC(0.69g，2.7mmol)与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(0.39g，2.6mmol)加入到10mL DMSO中，35℃下搅拌2h。最后，将两种溶液混合，在室温下搅拌过夜，产物通过柱硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到叔丁基二苯基氯硅烷-6-羟基己酸-磷脂。
将四丁基氟化铵(TBAF)(1M，2mL)加入到含叔丁基二苯基氯硅烷-6-羟基己酸-磷脂(1g,1.0mmol)的四氢呋喃中，室温下搅拌2h。然后将LA(0.57g,2.78mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(0.53g,2.8mmol)，DMAP(0.15g,1.22mmol)和30mL DMSO加入到该混合的产物并在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱，洗脱剂依次是二氯甲烷/甲醇和二氯甲烷/甲醇/水，最终得到di-LA-C6-GPC，产率为46.3％。
1H NMR(500MHz,CH3OH-d4):δ4.90(m,1H),4.40-4.21(m,3H),4.08(t,4H),2.56-2.53(m,8H),3.97-3.77(m,4H),3.43(t,2H),3.31(s,9H),2.28-2.25(m,8H),1.85(m,4H),1.68-1.55(m,16H),1.29-1.32(m,8H).质谱分析TOF-MS m/z:[M+H]+理论值863.30，测量值863.45。
实施例3
水溶性金纳米粒子的制备
将0.5mL 0.01M的HAuCl4溶液加入18mL去离子水中，然后加入0.5mL0.01M的柠檬酸钠水溶液，搅拌均匀后，加入0.5mL 0.1M的NaBH4溶液至变色，停止搅拌，静置2h，去离子水超滤洗涤3次，得到金纳米粒子AuNPs。
将di-LA-GPC和上述金纳米粒子AuNPs按照摩尔量50:1加入到20毫升二氯甲烷中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的终浓度为20nM的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-GPC水溶液。
图1是表面修饰di-LA-GPC亲水配体的金纳米粒子结构示意图。透射电镜测量水溶性金纳米粒子的粒径为6nm，结果见图2。本实施例制备的表面能谱测量结果见图3，显示金纳米粒子表面有氮元素(N)、硫元素(S)和磷元素(P)存在，说明亲水配体di-LA-GPC牢固结合到金纳米粒子表面，形成亲水层。
终浓度为20nM的AuNPs-di-LA-GPC水溶液经超滤浓缩，另制备得到浓度为60nM的AuNPs-di-LA-GPC水溶液，用于溶血等生物学实验。
实施例4
水溶性金纳米粒子的制备
将200mL质量分数为0.0
1％的HAuCl4·3H2O置于250mL圆底烧瓶中，加热至沸腾，迅速加入6mL的1％柠檬酸钠溶液，保持微沸30min，冷却至室温，得到金纳米粒子AuNPs。
将di-LA-C6-GPC与上述金纳米粒子按照摩尔量50:1加入到30毫升二氯甲烷中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次。得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-C6-GPC水溶液。透射电镜测量纳米粒子的粒径为15nm。
实施例5
水溶性金纳米粒子的制备
将200mL质量分数为0.01％的HAuCl4·3H2O置于250mL圆底烧瓶中，加热至沸腾，迅速加入2mL的1％柠檬酸钠溶液，保持微沸30min，冷却至室温，即可得到金纳米粒子AuNPs。
将di-LA-GPC与上述金纳米粒子按照摩尔量50:1加入到20毫升氯仿中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次,得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-GPC水溶液。透射电镜测量纳米粒子的粒径为50nm。
实施例6
水溶性金纳米粒子的制备
圆底烧瓶置于冰浴中，加入3mL的50nm金种，并用超纯水稀释至20mL。加入2mL0.1M的抗坏血酸作为还原剂、0.2mL 0.01M柠檬酸钠溶液，剧烈搅拌。缓慢滴入0.5mL 0.1M的HAuCl4溶液，观察到溶液颜色从红色逐渐变成砖黄色。待HAuCl4·3H2O滴加完毕后，继续搅拌5min，置于70℃水浴中加热保持15min，获得粒径150nm的金纳米粒子。
将di-LA-GPC与上述金纳米粒子按照摩尔量10:1加入到20毫升甲醇中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次。得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-GPC水溶液。透射电镜测量纳米粒子的粒径为150nm。
实施例7
水溶性金纳米棒的制备
生长溶液A由9mL 0.1M溴化十六烷基三甲胺(CTAB)，0.25mL 0.01M HAuCl4·3H2O，50μL 0.1M抗坏血酸，50μL 0.1M NaOH组成。生长溶液B由9mL0.1M溴化十六烷基三甲胺(CTAB)，0.25mL 0.01M HAuCl4·3H2O，50μL 0.1M抗坏血酸，50μL 0.1M NaOH组成。生长溶液C由90mL 0.1MCTAB，2.5mL 0.01M HAuCl4·3H2O，0.5mL 0.1M抗坏血酸，0.5mL 0.1M NaOH组成。
将0.5mL 0.01M的HAuCl4·3H2O溶液加入到18mL去离子水中，然后加入0.5mL0.01M的柠檬酸钠，搅拌均匀后，加入0.5mL 0.1M的NaBH4水溶液，停止搅拌，静置2h，去离子水超滤洗涤3次，得到金晶种纳米粒子的溶液。
将上述金晶种纳米粒子的溶液1mL加入到生长溶液A中，震荡3-5S，取1mL溶液加到生长溶液B中，震荡3-5秒。然后，加入生长溶液C，溶液从无色变为红棕色，静置过夜。溶液经1500rpm离心20min，倒掉上清液，去离子水洗涤沉淀，得到金纳米棒AuNRs。
将di-LA-GPC与上述金纳米棒AuNRs按照摩尔量30:1加入到20毫升二氯甲烷中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的水溶性金纳米棒AuNRs-di-LA-GPC。
实施例8
水溶性银纳米粒子的制备
25mL圆底烧瓶中加入1mL(0.0025M)硝酸银溶液，再加入1mL PVP溶液(质量浓度2％)，在冰水浴中搅拌后加入1.5mL(0.0025M)的柠檬酸钠，再逐滴加入1.5ml浓度为0.1mol/L的硼氢化钠，滴加过程中一直搅拌反应。反应结束后将盛有反应液的离心管放入离心机离心，温度为25℃，离心后去除上清液，用三蒸水反复洗涤2-3次，得到银纳米颗粒AgNPs。
将di-LA-GPC与上述银纳米颗粒AgNPs按照摩尔量30:1加入到20毫升二氯甲烷中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的水溶性银纳米粒子AgNPs-di-LA-GPC。透射电镜测量纳米粒子的粒径为5nm，粒径分布均匀。
实施例9
水溶性银纳米粒子的制备
25mL圆底烧瓶中加入3.5mL(0.0025M)硝酸银溶液，再加入1mL PVP溶液(重量浓度2％)，在冰水浴中搅拌后加入1.5mL(0.0025M)的柠檬酸钠，再逐滴加入0.4ml浓度为0.1mol/L的硼氢化钠，滴加过程中一直搅拌反应。反应结束后将盛有反应液的离心管放入离心机离心，温度为25℃，离心后去除上清液，用三蒸水反复洗涤2-3次，得到银纳米颗粒AgNPs。
将di-LA-GPC与上述银纳米颗粒AgNPs按照摩尔量30:1加入到20毫升二氯甲烷中成悬浮液，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的水溶性银纳米粒子AgNPs-di-LA-GPC。透射电镜测量纳米粒子的粒径为30nm。
实施例10
水溶性CdTe量子点纳米粒子的制备
在5mL色谱瓶中加入95.7mg Te粉，75mg硼氢化钠。在氮气保护下小心注入3mL超纯水，45℃反应1h，得到淡粉色NaHTe溶液。
称取229mg CdCl2溶解于1000mL超纯水中，加入3-巯基丙酸(MPA)215μL，滴加质量分数为20％的NaOH溶液约700μL至混合溶液pH值为8.5。在氮气保护下注入1mL新制的NaHTe溶液，100℃下回流反应3小时。反应溶液自然冷却至室温，旋蒸浓缩，加入适量异丙醇，高速离心，将离心沉淀用适量超纯水重新分散，得到CdTe量子点的水溶液。
上述13.3μM CdTe量子点的水溶液1.88mL加入到1mM di-LA-GPC的甲醇溶液1.25ml中混合，搅拌均匀后，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的水溶性CdTe量子点CdTe QDs-di-LA-GPC。透射电镜测量纳米粒子的粒径为3nm。
实施例11
水溶性CdTe/CdS核-壳型量子点纳米粒子的制备
取579mg CdCl2溶解于1000m L超纯水中，加入MPA 482uL，用质量分数为20％的NaOH溶液调节反应液的pH值为11.5～12。随后加入适量CdTe量子点，控制其终浓度为2.6～2.7μM。通氮气30min。加热至80摄氏度，反应12小时，经超滤洗涤，离心纯化，得到CdTe/CdS核-壳型量子点的水溶液，置于4℃冰箱内避光存放。
在10m L的微波管中加入1mM di-LA-GPC的甲醇溶液1.25ml、上述13.3μM CdTe/CdS量子点的水溶液1.88mL，搅拌均匀后，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置24h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体的水溶性CdTe/CdS量子点CdTe/CdS QDs-di-LA-GPC。透射电镜测量纳米粒子的粒径为5nm。
实施例12
水溶性金纳米粒子(纳米团簇)的制备
将di-LA-GPC和从市场上购买的直径为1nm的金纳米粒子(纳米团簇)AuNPs按照摩尔量50:1加入到20毫升甲醇中成悬浮液，在室温下震荡6小时，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到表面修饰亲水配体di-LA-GPC的终浓度为20nM的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-GPC水溶液，透射电镜测量纳米粒子的平均粒径为1nm。
实施例13
将di-LA-C6-GPC和实施例3的AuNPs纳米粒子按照摩尔量2:1加入到甲醇中成悬浮液，在室温下震荡2小时，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-C6-GPC。透射电镜测量水溶性金纳米粒子的粒径为6nm。表面能谱测量结果显示，金纳米粒子表面有硫元素和磷元素存在，说明亲水配体di-LA-C6-GPC牢固结合到金纳米粒子表面，形成亲水层。
实施例14
采用实施例10的方法，在10mL的微波管中加入50μM di-LA-GPC的甲醇溶液1.25ml、13.3μM CdS量子点的水溶液1.88mL，搅拌均匀后，在室温下震荡6小时，再转移至4℃放置12h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的水溶性CdS量子点CdS QDs-di-LA-GPC水溶液。透射电镜测量纳米粒子的粒径为3nm。
实施例15
采用实施例11的方法，在10m L的微波管中加入1mM di-LA-GPC的甲醇溶液1.25ml、上述13.3μM CdSe/ZnS量子点的水溶液1.88mL，搅拌均匀后，在室温下震荡15分钟，再转移至4℃放置24h，之后用去离子水超滤洗涤3次，得到终浓度为20nM的表面修饰亲水配体的CdSe/ZnS量子点CdSe/ZnS QDs-di-LA-GPC水溶液。透射电镜测量量子点的粒径为4nm。
实施例16
水溶性纳米粒子的稳定性实验
分别取1mL实施例3的浓度为20nM的AuNPs-di-LA-GPC水溶液，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH至3、5、7、9、11，保持AuNPs的终浓度同为10nM，在振荡器上振荡5min。在固定时间点取样，测定AuNPs-di-LA-GPC在不同pH下的紫外吸收。
分别取1mL实施例3的浓度为20nM的AuNPs-di-LA-GPC置于管中，加入氯化钠溶液调节溶液NaCl浓度至0.005、0.01、0.02、0.04、0.08M，保持AuNPs的终浓度同为10nM，在振荡器上振荡5min。在固定时间点取样，测定AuNPs-di-LA-GPC在不同NaCl浓度下的紫外吸收。
紫外光谱见图4、图5。结果表明，24h内，AuNPs-di-LA-GPC在不同pH值或NaCl浓度下均没有发生明显红移或吸收峰强度减小，说明AuNPs-di-LA-GPC在酸、碱、NaCl存在下均能保持很高的稳定性。
实施例17
水溶性纳米粒子的稳定性实验
分别取1mL实施例3的浓度为20nM的AuNPs-di-LA-GPC置于试管中，分别于30、60、90℃烘箱中孵育24小时，测定AuNPs-di-LA-GPC在不同温度下的紫外吸收。
制备10％FBS溶液，与实施例3中的AuNPs-di-LA-GPC等体积混合，在振荡器上振荡5min，然后在37℃放置24h。取出后15000g离心10min，将下层沉淀AuNPs-di-LA-GPC用去离子水洗涤3次，测定AuNPs-di-LA-GPC与蛋白作用前后的紫外吸收。
紫外光谱见图6、图7。结果表明，AuNPs-di-LA-GPC在不同温度及蛋白存在下，均没有发生明显红移或吸收峰强度减小的情况，说明AuNPs-di-LA-GPC在高温及蛋白存在下均能保持很高的稳定性。
实施例18
水溶性纳米粒子的稳定性实验
去离子水中加入二硫苏糖醇(DTT)和NaCl，将此混合液加入实施例3中的浓度为20nM的水溶性金纳米粒子AuNPs-di-LA-GPC水溶液，保持DTT终浓度为10mM，NaCl浓度为0.15M，AuNPs-di-LA-GPC浓度为10nM。在振荡器上振荡5min，37℃放置60min后，测定AuNPs-di-LA-GPC与DTT作用前后的紫外吸收。
紫外光谱见图8。结果表明，AuNPs-di-LA-GPC在DTT存在下，没有发生明显红移或吸收峰强度减小的情况，说明AuNPs-di-LA-GPC在还原性条件DTT存在下能保持很高的稳定性。
实施例19
水溶性纳米粒子的毒性实验
收集生长良好的L929细胞，用含10％胎牛血清的1640培养基配置成104/mL细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μL。置于37℃、5％CO2孵箱中培养24h，加入不同浓度的AuNPs-di-LA-GPC(使孔板中AuNPs-di-LA-GPC的终浓度分别为1、5、10、20nM)，实验设置空白对照，受试样品设4个浓度，每个浓度3个平行孔，置于孵箱中培养24h。弃去培养液，每个孔内加入30μL MTT溶液，37℃孵育4h后，弃去上清液，每个孔内加入150μL DMSO，用酶标仪测定490nm处的OD值。
结果见图9。显然，在AuNPs-di-LA-GPC浓度为20nM时，未对细胞产生毒副作用。
实施例20
水溶性纳米粒子的溶血性实验
健康人血2mL，用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使其成脱纤血液。加入生理盐约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500rpm离心15min，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水洗涤2～3次，至离心后上清液不显红色为止。将所得的红细胞用生理盐水配成2％(v/v)的混悬液，备用。取24孔板，其中3个孔设为阴性对照(加生理盐水)，3个孔设为阳性对照(加蒸馏水)，向各个孔中分别加入500μL 2％的红细胞混悬液，加入实施例3的不同体积的浓度为60nM的AuNPs-di-LA-GPC水溶液，之后加入生理盐水，使每个孔板液体总体积为1mL，并使AuNPs-di-LA-GPC的浓度分别为1、5、10、20nM，轻轻摇匀后放入37℃烘箱中进行温育，3h后观察溶血反应。肉眼观察后，1500g离心2min，各取每孔上清液100μL至96孔板中，将酶标仪波长调至545nm，测量3次，取平均值进行溶血率的计算。
溶血实验结果见下表1，可以看出，AuNPs-di-LA-GPC浓度为20nM时，不引起红细胞溶血(＜5％)。
表1.金纳米粒子与红细胞一起孵育4小时后的溶血率(37℃)
| 纳米粒子浓度，nM | 1 | 5 | 10 | 20 |
| 溶血率，％ | 0.869 | 1.73 | 1.84 | 3.21 |
Claims (10)
1.一种水溶性纳米粒子，其特征在于，所述水溶性纳米粒子由纳米粒子内核和亲水壳层组成，所述纳米粒子是贵金属纳米粒子或者量子点，所述亲水壳层是双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱构成的亲水层。
2.根据权利要求1所述的水溶性纳米粒子，其特征在于，所述水溶性纳米粒子直径1～150纳米。
3.根据权利要求1所述的水溶性纳米粒子，其特征在于，所述贵金属纳米粒子优选为金或银纳米粒子。
4.根据权利要求1所述的水溶性纳米粒子，其特征在于，所述量子点由II-VI族元素或III-V族元素半导体材料构成的量子点，或者是由两种或两种以上的半导体材料构成核/壳结构量子点。
5.根据权利要求1所述的水溶性纳米粒子，其特征在于，所述由II-VI族元素或III-V族元素半导体材料构成的量子点包括CdS、CdSe、CdTe、ZnSe、ZnS、ZnO、InP或者InAs量子点；所述由两种或两种以上的半导体材料构成核/壳结构量子点包括CdSe/ZnS或者CdTe/CdS核/壳结构量子点。
6.一种水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱和纳米粒子一起加入到有机溶剂中成纳米粒子悬浮液，在室温下震荡，放置，然后洗涤，得到表面结合双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱亲水层的纳米粒子，即水溶性纳米粒子。
7.根据权利要6所述的制备方法，其特征在于，所述悬浮液为纳米粒子悬浮于含双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱的有机溶剂中。
8.根据权利要6所述的制备方法，其特征在于，所述双-二硫辛酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱或双-二硫辛酸-羟基己酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱和纳米粒子摩尔量比为50:1～2:1。
9.根据权利要6所述的制备方法，其特征在于，所述在室温下震荡，放置后然后洗涤为在室温下震荡15分钟～6小时，再于4℃下放置12小时，然后用去离子水洗涤。
10.一种权利要求1所述的水溶性纳米粒子在生物分析、光热治疗肿瘤、杀菌和显像领域中的应用。
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