KR20220139825A - 콜린알포세레이트 에스테르 유도체의 제조방법과 그 용도 - Google Patents
콜린알포세레이트 에스테르 유도체의 제조방법과 그 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 콜린알포세레이트를 에스테르화 한 유도체의 합성 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 콜린알포세레이트 에스테르(TGPC) 유도체를 포함하는 제제 및 그 용도에 관한 것이다. 콜린알포세레이트 에스테르 화합물은 물질 독단적으로 항산화 효과를 갖고 프로드럭(prodrug, 전구의약물)으로서 생체내 효소에 의해 GPC와 티옥트산으로 분리되어 경도인지장애, 당뇨병, 근육발작 및 노안에서 선택되는 질병을 치료 또는 예방하는 효과를 갖는다.
Description
본 발명은 콜린알포세레이트를 에스테르화 한 유도체의 합성 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 콜린알포세레이트 에스테르 유도체를 포함하는 제제 및 그 용도에 관한 것이다.
콜린화합물에 알파-리포익산을 에스테르로서 축합시키는 기술은 3중 에스테르 반응이 필요한데, 에스테르 반응 중 상호 에스테르의 변환 분해 재결합 등 요인으로 인해 쉽게 합성되지 못하였고 수차례 세계적 제약회사가 시도하였지만 성공하지 못하고 일부 가능한 콜린 에스테르를 화합 물질을 합성하여 임상 시험을 하고 있는 실정이다.
예를 들면 노바티스가 개발 중인 화합물인 알파-리포익산콜린 에스테르는 미국특허 US Patent No. 8,410,162 B2 (2013. 4. 2.)에 기술되어 있으며, 현재 노안 개선제로 임상 2상 시험 중에 있다. 상기 물질은 콜린과 알파-리포산을 에스테르 축합반응으로 축합제인 디사이클로헥실카보디이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide , DCC)를 사용하고 있으나 수율이 적은 것으로 나타났다 (77.4%). 또한 상기 화합물은 바로 합성되지 않았으며 메틸요오드(Methyliodide)를 추가로 사용하여 메틸화를 거쳐서 합성되었다.
WO 2012/168342에 기재된 바에 의하면, 리포인산염과 콜린할라이드를 반응시켰을 때 oxalic chloride를 사용하여 진행하는 합성방법은 하기 반응식 1과 같이 2개의 단계로 진행되며 수율이 26.4%로 낮은 단점이 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
유럽 특허 EP 2717864 A1에는 하기 반응식과 같이 리포산으로부터 옥살릴 클로라이드를 사용하여 제조된 리포일 클로라이드와 콜린알포세레이트를 다이부틸옥사이드 사용 하에 반응시켜 목적 물질을 제조하는 방법이 소개되어 있다.
[반응식 3]
그러나, 상기 제조 공정은 리포산에 옥살릴 클로라이드를 사용하여 클로라이드를 도입하는 반응의 합성이 어려울 뿐만 아니라 물질의 취급과 상업적으로 용이하지 않다. 더욱 자세하게 설명하자면, 반응 중간체로 사용되는 리포닐클로라이드는 제조시 oxalic chloride를 과량 사용하여 생성 되는 염산가스로 작업자의 안전에 주의가 필요한 반면 T3P를 사용하는 공정은 유해기체를 생성하지 않고 상업적으로 안전하게 사용할 수 있다. 또한 기존 반응은 리포닐클로라이드를 거쳐 진행하므로 공정이 2단계인 단점이 있으며, 반응식 3 <2>의 경우 원료물질에 아이소프로필이 존재하기 때문에, 목적화합물로 반응이 진행시키기 어렵다.
본 발명자들은 기존의 콜린알포세레이트 합성 방식에서 3중 에스테르를 합성하는 방법을 개선하고자 검토하였다. 먼저 콜린알포세레이트의 5 단계 전통적인 합성 방법은 Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No 9 , 2689~ 2691에 기술되어 있다.
[반응식 4]
상기 문헌에 의하면 GPC(glycerylphosphocholine) 합성반응에서 Pd/C 환원 반응을 사용함으로 인하여 벤질기만 환원되는 것이 아니라 환원에 의한 -S-S- Bond가 -SH로 분해되어 합성에 어려움이 있다.
또한 본 발명자들은 국내공개특허 10-2018-0026653호 (2018. 3. 13)에 기재된 방법을 참고하여 하기와 같이 합성을 시도해보았으나 수율이 10% 미만이고 이온 반응으로 높은 온도의 반응조건이 필요할 뿐더러 -S-S- 결합이 수지상(고분자)로 중합되는 문제가 있었다.
[반응식 5]
반응식 5의 경우 반응 온도가 40도 이상일 때 잘 진행되었으나, SH의 중합체가 형성되었다. 그 이하일 때는 반응이 잘 진행되지 않았다.
본 합성 물질인 티옥틸콜린알포세레이트 (TGPC: thioctylcholinealfoscerate)는 동시에 3개의 에스테르 형태를 가지고 있고 반응 중 상호분자 구조 재배열 이전 현상(Rearrangement Phenomenon)이 일어나기 때문에 합성이 극히 용이하지 않다. 따라서 본 발명은 이를 극복하기 위한 새로운 합성방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No 9 , 2689~ 2691
Choline Alfoscerate (Alpha-GPC) Drug.com
Journal of Neuroscience Research 92 : 86~94 (2014) / S.Grasso et al.
본 발명의 목적은 콜린알포세레이트의 에스테르 유도체의 합성에 있어 특정한 축합제, 아민계 화합물 및 유기 용매를 선택적으로 사용함으로서 기존 합성방법에 있어 난점을 극복한 알파-리포익(alpha lipoic) 콜린에스테르 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 3의 (R)-알파-모노-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 제조하는 방법으로서,
화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 화학식 2의 티옥트산을
프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제,
피피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민 (TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물 및
메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
이때, 티옥트산의 사용량은 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량이며, 가장 바람직하게는 1 당량이다.
또한 본 발명은
하기 화학식 4의 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 제조하는 방법으로서,
화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 1.5 내지 2.5 당량의 화학식 2의 티옥트산을
프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제,
피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민 (TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물 및
메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 4]
이때, 티옥트산의 사용량은 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.2 당량이며, 가장 바람직하게는 2 당량이다.
본원 발명에 의한 합성법은 여러 단계를 거치지 않고 1단계(one step)로 TPGC를 합성하는 방법이며, 프로드럭 형태로 물질의 안정성을 높이고 생체 내에서 콜린알포세레이트 (glycerylphosphocholine, GPC)와 티옥트산의 두 가지 약물 작용을 동시에 얻을 수 있고 단독 약리 작용 항산화 효과도 얻을 수 있다. 프로드럭인 thioctylglycerylphosphoylcholine (TGPC, 티옥틸콜린알포세레이트) 자체만으로도 항산화 효과를 가지고 있고 체내에서 분해시 GPC와 티옥트산으로 분리되어 GPC의 경우는 뇌기능 개선 효과를 가지고, 티옥트산은 항산화 효과, 당뇨병 완화 효과를 가진다.
도 1은 티옥틸콜린알포세레이트 필름코팅정의 용출곡선 (pH=4)을 나타낸다.
도 2는 티옥틸콜린알포세레이트 장용코팅정의 용출곡선(pH=6.8)을 나타낸다.
도 3는 티옥틸콜린알포세레이트의 장용코팅정의 용출곡선(pH=6.8 + 판크레아틴)을 나타낸다.
도 4는 티옥틸콜린알포세레이트의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
도 5는 GPC(glycerylphosphocholine)의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
도 6는 Trolox(대조물질)의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
도 2는 티옥틸콜린알포세레이트 장용코팅정의 용출곡선(pH=6.8)을 나타낸다.
도 3는 티옥틸콜린알포세레이트의 장용코팅정의 용출곡선(pH=6.8 + 판크레아틴)을 나타낸다.
도 4는 티옥틸콜린알포세레이트의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
도 5는 GPC(glycerylphosphocholine)의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
도 6는 Trolox(대조물질)의 항산화 시험 그래프를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면으로서 하기 화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 하기 화학식 2의 티옥트산을 프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제; 피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민(TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물; 및 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는
하기 화학식 3의 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
이때, 티옥트산의 사용량은 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량이며, 가장 바람직하게는 1 당량이다.
본 발명의 또 다른 일 측면으로서
하기 화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 1.5 내지 2.5 당량의 하기 화학식 2의 티옥트산을
프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제; 피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민 (TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물 ; 및 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는,
하기 화학식 4의 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 4]
이때, 티옥트산의 사용량은 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.2 당량이며, 가장 바람직하게는 2 당량이다.
상기 축합제는 티옥트산에 대해 1몰 내지 3몰비로 사용되며, 가장 바람직하게는 2몰비로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제조방법은 레진 앰버라이트(resin amberite) 포접 수지를 사용하는 정제과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면으로서 상기 제조방법으로 제조된 (R)-알파-모노-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린 또는 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 포함하는, 치매, 경도인지장애, 탈모, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 근육발작 및 노안의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물이 제공된다.
본원발명의 최종화합물인 티옥틸콜린알포세레이트는 프로드럭의 특징을 갖는다. 일반적으로 에스테르 화합물들은 인체 내 효소(리파아제 및 다양한 효소)에 노출시 지방산과 알코올 구조로 분해되게 되고, 하기 반응식 6와 같이 티옥틸콜린알포세레이트는 리파아제 효소에 의해 티옥트산과 GPC로 분해되어 각각의 성분이 인체 내에서 약리활성을 가지게 된다.
[반응식 6]
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 “약학적으로 허용 가능”하다는 것은, 이를 투여시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면으로서 상기 제조방법으로 제조된 (R)-알파-모노-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린 또는 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 포함하는 정제가 제공된다.
상기 정제는 장용성 정제 또는 이중정일 수 있으나 이에 국한되지는 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride, T3P)을 활용한 합성 실시예
1 리터 반응기에 R-티옥트산 (R-thioctic acid 또는 R-lipoic acid) 8.5 g (41.11 mmol)와 콜린알포세레이트 10.56 g (41.11 mmol)을 넣고 반응용매로 DMF 80 mL를 넣고 교반한 다음 질소 조건 하에서 에스테르화 축합제로 프로필포스포닉산 무수물 용액 (50% DMF 포함용액) 52 g (82.3 mmol)을 0℃에서 천천히 가하여 교반한 뒤, 다시 축합반응 촉매로 아민계 염기인 피리딘 36 g을 0℃에서 천천히 가하여 동일 온도로 교반 반응시켰다.
TLC (RF 0.4)와 HPLC로 반응을 경과를 확인하고 50시간 이상 반응시킨 후 인산 완충액으로 희석시킨 다음 앰버라이트 레진 (Amberite Resin)으로 포접 흡착시킨 후 메탄올로 추출하여 용매를 회수하고 잔사를 취하였다. 고체로 티옥틸콜린알포세레이트 16 g (수율 54%)를 얻는다.
LC-MS(m/z): 446.18[M+H]+
1H-NMR(DMF-d 7 , 500MHz): δ1.42-1.50(2H, m), 1.58-1.67(3H, m), 1.70-1.77(1H, m), 1.89-1.97(1H, m), 2.34-2.40(2H, m), 2.46-2.52(1H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.41-3.44(9H, m), 3.52(1H, s), 3.57-3.61(1H, m), 3.62-3.68(1H, m), 3.79-3.93(4H, m), 4.06(1H, d, J=5.6Hz), 4.08-4.17(1H, m), 4.26-4.31(2H, m), 4.36-4.40(1H, m).
13C-NMR(D 2 O, 126MHz): δ24.12, 28.12, 33.65, 33.92, 38.30, 40.41, 54.10, 56.64, 59.55, 65.14, 66.11, 66.48, 68.24, 74.41, 176.39
[융점(Melting Point) 측정]
상기 실시예 1에서 합성한 티옥틸콜린알포세레이트 2 mg을 취하여 Melting point 측정 결과 성상은 105.7℃를 시점으로 변화했고, 약 107℃로 측정되었다.
[선광도 (Optical rotation) 측정]
상기 실시예 1에서 합성한 티옥틸콜린알포세레이트 20 mg을 취하여 20 mL (MC : MeOH : H2O = 7 : 6 : 1)에 녹여 선광도를 측정한 결과로 표 1과 같이 -0.0226 값이 측정되었다. (0.1% 농도 기준) 이를 10% 농도로 환산하면 -2.26 값이며, 이는 10% 농도 GPC(-2.4~-2.8)와 유사한 값으로 계산된다.
[표 1]
실시예 2
DCC(Dicyclohexylcarbodiimide)를 사용한 실시예
0.25 리터 반응기에 R-티옥트산 139 mg(0.673 mmol)을 넣고 질소 조건 하에서 에스테르화 축합제로 N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide 0.51 mL(3.25 mmol)을 가하여 0℃에서 교반한 다음 콜린알포세레이트 173 mg(0.673 mmol)을 동일온도에서 교반하고 반응 용매로 DMF 4.5 mL를 넣어 동일 온도로 교반 반응시킨다.
TLC (RF 0.4)와 HPLC로 반응을 경과를 확인하고 50시간 이상 반응시킨 후 인산 완충액으로 희석시킨 다음 Amberite Resin으로 포접 흡착시킨 후 메탄올으로 추출하여 용매를 회수하고 잔사를 취한다. 고체로 티옥틸콜린알포세레이트 20 mg (수율 6.7%)를 얻는다.
실시예 3
DIC(N,N'-Diisopropylcarbodiimide)를 사용한 실시예
0.25 리터 반응기에 R-티옥트산 139 mg(0.673 mmol)을 넣고 질소 조건 하에서 에스테르화 축합제로 N,N'-Diisopropylcarbodiimide 410 mg(3.25 mmol)을 가하여 0℃에서 교반한 다음 콜린 알포세레이트 173 mg(0.673 mmol)을 첨가하고 반응용매로 DMF 4.5 mL를 넣어 동일 온도로 교반 반응시킨다.
TLC (RF 0.4)와 HPLC로 반응을 경과를 확인하고 50시간 이상 반응 시킨 후 인산 완충액으로 희석시킨 다음 Amberite Resin으로 포접 흡착시킨 후 메탄올으로 추출하여 용매를 회수하고 잔사를 취한다. 고체로 티옥틸콜린알포세레이트 13 mg (수율 4.3%)를 얻는다. T3P(n-propanephosphonic acid anhydride) 축합제를 사용한 반응에 비해 수율이 4.3%로 매우 저조하였다.
실시예 4
OXC를 사용한 합성 실시예
0.25 리터 반응기에 R-thioctic acid 139 mg(0.673 mmol)을 넣고 질소 조건 하에서 에스테르화 축합제로 oxalyl chloride 0.28 mL(3.25 mmol)을 가하여 0℃에서 교반한 다음 콜린 알포세레이트 173 mg(0.673 mmol)을 첨가하고 반응용매로 DMF 4.5 mL를 넣어 동일 온도로 교반 overnight 반응시킨다. TLC와 HPLC로 반응을 경과를 확인하는 과정에서 HPLC 상에서 티옥틸콜린알포세레이트가 확인되지 않았다.
실시예 5
R-알파-디리포익산 콜린알포세레이트 에스테르(R-alpha-dilipoic acid choline alfoscerate ester)의 합성 실시예
0.5 리터 반응기에 R-티옥트산 4.25 g(20.6 mmol)와 콜린알포세레이트 10.5g (40.8 mmol)을 넣고 반응용매로 DMF 82 mL를 넣고 교반한 다음 질소 조건 하에서 에스테르화 축합제로 T3P 용액(50% DMF 포함용액) 104 g(163.2 mmol)을 0℃에서 천천히 가하여 교반한 뒤, 다시 축합반응 촉매로 아민계 염기인 피리딘 35.5 g을 0℃에서 천천히 가하여 동일 온도로 교반 반응시킨다. 표 2는 반응액의 HPLC Area %를 나타낸다. HPLC로 반응을 경과를 확인하고 반응액에서 목적 물질의 분자량[634.22[M+H]+]을 확인하였다.
[표 2]
실시예 6 - 약리 실험
리포익산과 콜린알포세레이트를 단독으로 각각 신경아교세포(Astroglial Cell)에 처리할 경우 세포의 증식과 분화에 효과를 보이지만 두 물질을 동시에 함께 처리한 경우에는 이에 대한 효과가 보이지 않았다 (Journal of Neuroscience Research 92 : 86~94 (2014) S. Grasso et al.).
아스피린의 경우 살리실산(salicyclic acid)과 초산 또는 빙초산 (acetic acid)이 단순 혼합되어 있을 때는 항혈전효과가 나타나지 않지만 두 물질을 에스테르화시키면 이에 대한 효과가 나타나는 것으로 알려져있다. 이에 아스피린의 경우를 참고하여 알파-리포익산과 콜린알포세레이트를 에스테르화 시켜 어떻게 약효가 다르게 나타나는지에 대해 시험하여 보았다. 리포익산의 대표적인 효력으로 알려진 항산화 작용에 대한 시험을 한 후 마침내 발명을 완수하게 되었다.
DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) assay
상기의 합성한 TGPC의 항산화 효과는 DPPH radical을 이용하여 측정(DPPH Antioxidant Assay kit, BIOMAX)하였다. TGPC와 GPC를 300 mg/mL, 150 mg/mL, 75 mg/mL, 37.5 mg/mL, 18.8 mg/mL, 9.4 mg/mL, 4.7 mg/mL이 되도록 증류수(Deionized Water)를 이용하여 희석하였고, 양성대조물질로 사용한 Trolox는 80 μg/mL, 60 μg/mL, 40 μg/mL, 20 μg/mL, 10 μg/mL 이 되도록 95% 에탄올을 이용하여 희석하였다. 각각 희석한 TGPC와 GPC, Trolox 시료 20 μL에 Assay buffer 80 uL, DPPH solution 100 μL를 가한 후 실온에서 30분 동안 반응 시켰다. 그 후 Microplate reader(GloMax®, Promega)를 이용하여 517 nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타냈다. 모든 실험은 3회 반복 실험 하였으며, TGPC와 GPC의 DPPH radical inhibition ratio(%)는 수학식 1을 통해 계산되었고, Trolox의 DPPH radical inhibition ratio(%)는 수학식 2를 통해 계산되었다.
수학식 1.
Inhibition ratio of sample (%) : {(Acs - As)/ Acs} * 100
Acs : Blank 1 - Blank 2
As : Abs Sample - Blank 2
수학식 2.
Inhibition ratio of Trolox (%) : {(A0 - AT)/ A0} * 100
A0 : Abs 0 μg/mL Trolox Standard Solution - Blank 3
AT : Abs 40 ~ 100 μg/mL Trolox Standard Solution - Blank 3
실험 결과의 통계 처리는 SigmaPlot 14.0 프로그램을 이용하여 평균±표준편차로 표시하였고, 농도간의 유의차는 분산분석(ANOVA)과 다중범위검정(Duncan’s multiple range test)으로 평균치 간의 유의적 차이를 검증하였다{(***) p<0.001}. TGPC, GPC, Trolox 각각 시료의 농도에 따른 inhibition ratio(%) 결과를 도면 4, 도면 5, 도면 6 에 나타냈다. TGPC는 4.7 ~ 300 mg/mL 농도 범위에서 농도 의존적으로 DPPH radical 소거능이 관찰되었으며(도면 4), IC50값은 262.6 mg/mL이 산출되었다. 반면 GPC는 4.7~300 mg/mL 농도 범위에서 DPPH radical 소거능이 관찰되지 않았다 (도면 5). 양성대조물질로 사용한 Trolox는 10 ~ 80 μg/mL 농도 범위에서 농도 의존적인 DPPH radical 소거능이 관찰되었고, IC50 값은 74.4 μg/mL로 산출되었다. TGPC는 DPPH radical 소거능 IC50 250mg/mLa)을 갖는 lipoic acid 와 유사한 수준으로 DPPH radical 소거 효과(IC50 : 262.6 mg/mL)가 관찰되었고, 농도의존적으로 DPPH Radical 소거 효과가 관찰되었기 때문에 항산화 효과가 있다고 판단되었다.
[표 3]
실시예 7 - 제제 실험: 일반정, 장용정
실시예 7-1
필름코팅정제 제조 및 용출시험 자료 표
예) 주성분 TGPC 225 mg를 가지고 부원료는 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘 등으로 정제를 제조하고 오파드라이등 필름코팅기제로 코팅을 하여서 필름코팅정제를 제조하였다. 용출곡선은 도 1과 같았으며, 정제 중 대부분의 티옥틸콜린알포세레이트가 용출되었고 티옥틸콜린알포세레이트가 PH 4.0에서 안정함을 확인할 수 있었다.
실시예 7-2
고속연합기에 TGPC와 메타규산알루민산마그네슘을 넣고 혼합하여 TGPC를 메타규산알루민산마그네슘에 흡착시켰다. 여기에 미결정셀룰로오스를 넣고 정제수를 투입하여 연합하였다.
위의 연합물을 건조하고 20 메쉬체로 정립하였다. 그 후 콜로이드성이산화규소,크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 후혼합을 진행하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣고 활택을 진행 후 타정하고 필름코팅을 진행하여 TGPC 필름코팅정을 제조하였다. 각 성분의 처방은 하기 표 4와 같았다.
[표 4]
실시예 7-3
각 성분의 처방을 하기 표 5와 같이 한 것을 제외하고는. 실시예 7-2와 모두 동일한 방법으로 실시예 7-3을 제조하였다.
[표 5]
실시예 7-4
장용코팅정제제 제조 및 용출시험 자료 표
주성분 티옥틸콜린알포세레이트 225 mg를 가지고 부원료는 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘 등으로 정제를 제조하고 아크릴이즈, 유드라짓 등 장용코팅기제로 코팅을 하여서 장용코팅정제를 제조하였다. 용출곡선은 도 2와 같았으며, 정제의 티옥틸콜린알포세레이트가 대부분이 용출 되었고 티옥틸콜린알포세레이트가 PH 6.8에서 안정함을 확인할 수 있었다.
실시예 7-5
주성분인 티옥틸콜린알포세레이트 225 mg를 가지고 부원료는 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘 등으로 정제를 제조하고 아크릴이즈, 유드라짓등 장용코팅 기제로 코팅을 하여서 장용코팅정제를 제조하였다. 용출곡선은 도 3과 같았으며, pancreatin 과 같은 효소 존재시 티옥틸콜린알포세레이트가 프로드럭으로서 티옥트산 및 GPC로 분해되어 각각 약리활성을 지닌 물질로 전환되는 결과를 확인할 수 있었다.
실시예 8 - 분석실시예
[TGPC 원료시험조건 및 사용기기]
- 사용기기 : Waters ACQUITY UPLC
- Mobile phase : ACN(0.1% Formic acid) , Water(0.1% Formic acid)
- Detector : UV 194 nm, 254 nm QDA
- Column : ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μM , 2.1 x 50mm)
- Temp : 25℃
- Mass range : 50 Da - 1250Da
- Flow : 0.5 mL/min
- Run time : 20 min
[HPLC 용출시험 분석 조건 및 사용기기]
- 사용기기 : Agilent 1260 infinity II
- Mobile phase : ACN : KH2PO4 Solution : MeOH = 8 : 41 : 51
- Method : Isocratic 100% Mobile phase
- Detector : UV 215 nm
- Colunm : Aegispak C18-L (5 μM , 100Å , 4.6 × 250mm)
- Temp : 35℃
- Flow : 1.2 mL/min
- Run time : 10 min
[TGPC MPLC 정제 조건 및 사용기기]
- 사용기기 : Biotage (Selekt UV Spektra system SEL-2SV)
- Detector : UV 200 nm
- Column : Biotage sfar silica 100g
- Flow rate : 120 mL/min
- Solvent : MC : MeOH : H2O = 7 : 6 : 1
- Method : Solvent (MC : MeOH : H2O = 7 : 6 : 1) 100% , 30 CV
[융점(Melting Point) 측정 및 사용기기]
- 사용기기 : MP50 Melting point system (METTLER TOLEDO)
- Start Temp : 90.0℃
- End Temp : 130.0℃
- Rate : 2.0℃/min
[선광도 (Optical rotation) 측정 및 사용기기]
- 사용기기 : Automatic polarimeter(p-2000)
- Blank : MC : MeOH : H20 = 7 : 6 : 1
- Temp : 20℃
- Light source : Na
- Monitor wavelength : 589nm
- Cycle : 3
- Mode : Optical rotation
[TLC 분석]
TLC solvents ; MC : H2O : MeOH : AcOH = 40 : 22 : 5 : 5
발색제 : PMA
약효 분석
도 4와 같이 티옥틸콜린알포세레이트는 4.7 mg/mL 내지 300 mg/mL 농도에서 농도 의존적인 DPPH(2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl) 라디컬 소거능이 관찰되었으며, IC50 값은 262.6 mg/mL로 산출되었다. 도 5와 같이 GPC는 4.7 mg/mL ~ 300 mg/mL 농도에서 DPPH radical 소거능이 관찰되지 않았다. 도 6과 같이 양성대조물질인 Trolox는 10 내지 80 μg/mL 농도에서 DPPH radical 소거능이 관찰되었으며, IC50 값은 74.4 μg/mL로 산출되었다.
티옥틸콜린알포세레이트는 글리세릴포스포릴콜린과 lipoic acid 가 에스테르화 결합으로 연결된 프로드럭으로 lipoic acid (IC50 250 mg/mL)와 유사한 수준의 항산화효과가 관찰되었다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 하기 화학식 2의 티옥트산을
프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제; 피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민 (TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물; 및 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는
하기 화학식 3의 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
- 하기 화학식 1의 L-알파-글리세릴포스포릴콜린 및 1.5 내지 2.5 당량의 하기 화학식 2의 티옥트산을
프로필포스포닉산 무수물(Propylphosphonic anhydride), 디사이클로헥실카보이미드(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide), 디이미다졸카르보네이트(Diimidazole carbonate) 및 옥살릴클로라이드(Oxalylchloride)로 구성되는 군으로부터 선택되는 축합제; 피리딘, 디메틸아미노에탄올(N,N’-dimethylethanolamine), 트리에틸아민 (TEA), N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) 및 메틸아민 디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아민계 화합물; 및 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는,
하기 화학식 4의 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 4]
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 축합제가 티옥트산에 대해 1몰 내지 3몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 축합제가 티옥트산에 대해 2몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 레진 앰버라이트(resin amberite) 포접 수지를 사용하는 정제과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 제1항 또는 제2항의 제조방법으로 제조된 (R)-알파-모노-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린 또는 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 포함하는, 치매, 경도인지장애, 탈모, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 근육발작 및 노안에서 선택되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 제조방법으로 제조된 (R)-알파-모노-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린 또는 (R)-알파-디-티옥틸-L-알파-글리세릴포스포릴콜린을 포함하는 정제.
- 제7항에 있어서, 상기 정제가 장용성 정제인 것을 특징으로 하는, 정제.
- 제7항에 있어서, 상기 정제가 이중정인 것을 특징으로 하는, 정제.
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---|---|---|---|---|
WO2007145476A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Kim, Hyun Joo | A process for preparation of l-alpha-glycerophosphoryl choline |
WO2012168342A1 (de) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Ulrich Dietz | Biopassivierende membranstabilisation mittels nitrocarbonsäuren-enthaltenden phospholipiden in zubereitungen und beschichtungen |
US8410162B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-04-02 | Encore Health Llc | Choline esters |
KR101601685B1 (ko) | 2015-08-24 | 2016-03-09 | 여명바이오켐 주식회사 | 항산화 효과가 우수한 택시폴린 유도체 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
CN106967044A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-21 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 制备r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的方法 |
KR20180026653A (ko) | 2016-09-02 | 2018-03-13 | (주) 파마젠 | 콜린 알포세레이트의 제조방법 |
CN110385427A (zh) * | 2019-07-31 | 2019-10-29 | 东南大学 | 一种水溶性纳米粒子及其制备方法和应用 |
KR20200033751A (ko) * | 2018-09-20 | 2020-03-30 | 주식회사 셀트리온제약 | 콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
JP2546289B2 (ja) * | 1987-09-02 | 1996-10-23 | 日本油脂株式会社 | 合成レシチンの製造法 |
-
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-
2023
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007145476A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Kim, Hyun Joo | A process for preparation of l-alpha-glycerophosphoryl choline |
US8410162B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-04-02 | Encore Health Llc | Choline esters |
WO2012168342A1 (de) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Ulrich Dietz | Biopassivierende membranstabilisation mittels nitrocarbonsäuren-enthaltenden phospholipiden in zubereitungen und beschichtungen |
KR101601685B1 (ko) | 2015-08-24 | 2016-03-09 | 여명바이오켐 주식회사 | 항산화 효과가 우수한 택시폴린 유도체 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
KR20180026653A (ko) | 2016-09-02 | 2018-03-13 | (주) 파마젠 | 콜린 알포세레이트의 제조방법 |
CN106967044A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-21 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 制备r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的方法 |
KR20200033751A (ko) * | 2018-09-20 | 2020-03-30 | 주식회사 셀트리온제약 | 콜린 알포세레이트를 포함하는 약학 조성물 |
CN110385427A (zh) * | 2019-07-31 | 2019-10-29 | 东南大学 | 一种水溶性纳米粒子及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No 9 , 2689~ 2691 |
Choline Alfoscerate (Alpha-GPC) Drug.com |
Journal of Neuroscience Research 92 : 86~94 (2014) / S.Grasso et al. |
Also Published As
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---|---|
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